Multioborové stanovisko k léčbě voklosporinem u lupusové nefritidy

Souhrn

Voklosporin je nový kalcineurinový inhibitor, který se aktuálně dostává do léčby lupusové nefritidy v České republice. Jde o první a jediný preparát z této skupiny léků, který je oficiálně schválený pro léčbu této diagnózy. Voklosporin byl u lupusové nefritidy testován v klinické studii fáze 2 (AURA-LV), klinické studii fáze 3 (AURORA 1) a v pokračující dvouleté studii AURORA 2. Všechny tři studie ukázaly, že kombinace voklosporinu s mykofenolát mofetilem a kortikosteroidy je účinnější v porovnání s mykofenolát moferilem, kortikody a placebem v dosažení renální odpovědi (kompletní i primární efektivní léčebná odpověď). Léčba navíc byla dobře tolerována. Na základě těchto studií se proto kombinační léčba voklosporin, mykofenolát mofetil a kortikosteroidy stala dle aktuálních nefrologických i revmatologických doporučení jednou ze čtyř možných variant léčby lupusové nefritidy, a to jak v indukční, tak udržovací fázi léčby. Předkládané stanovisko skupiny expertů má za cíl seznámit širší veřejnost s lékem Lupkynis (účinná látka voklosporin) v léčbě pacientů s lupusovou nefritidou. 

 

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.
Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 2
128 00 Praha 2
e-mail: romana.rysava@vfn.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 23. 12. 2024

Klíčová slova:

Glomerulární filtrace – proteinurie – lupusová nefritida – kalcineurinové inhibitory – voklosporin

ÚVOD 

Voklosporin je nový kalcineurinový inhibitor (CNI), který se aktuálně dostává do léčby lupusové nefritidy (LN) v ČR. Jde o první a jediný CNI oficiálně schválený pro léčbu této diagnózy. Předchozí dva léky, cyklosporin A a takrolimus, se v léčbě nemocných s LN používají již dlouho, ale v obou případech jde o léčbu off-label. U žádného z těchto léků nebyly provedeny dostatečně velké randomizované kontrolované studie na evropské populaci. Toto multioborové stanovisko pracovní skupiny expertů má za cíl seznámit širší veřejnost s novým lékem a vymezit místo preparátu Lupkynis (s účinnou látkou voklosporin) v léčbě pacientů s LN. 

 

LUPUSOVÁ NEFRITIDA A DEFINICE LÉČEBNÉ ODPOVĚDI A REMISE U NEMOCNÝCH S LN 

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní onemocnění, které může postihovat téměř jakýkoliv orgán. LN je závažnou orgánovou komplikací SLE a postihuje přibližně 40–50 % pacientů s tímto onemocněním, přičemž 10–30 % z nich může do 10–15 let progredovat do terminálního renálního selhání (1–3). Poškození ledvin se nejčastěji projevuje patologickým močovým nálezem (erytrocyturie, sterilní leukocyturie a různě velká proteinurie) a někdy i relativně rychlým poklesem eGFR (odhadovaná glomerulární filtrace). Velikost močových nálezů a rychlost poklesu eGFR závisí zejména na histologické třídě LN, ale také na včasnosti její detekce, věku a komorbiditách pacienta.  

Dosáhnout léčebné odpovědi či dokonce kompletní remise u LN je velmi obtížné a u mnoha pacientů to trvá měsíce až roky. Dlouho navíc nebyla kritéria pro různé úrovně léčebné odpovědi jasně definována, což omezovalo možnost srovnání výsledků starších studií. Až nedávno se dosáhlo konsenzu, a podle KDIGO z roku 2024
jsou jednotlivé léčebné odpovědi definovány následovně (4): 

 Kompletní odpověď (remise) 

• proteinurie < 50 mg/mmol měřená jako uPCR z 24hodinového sběru moči 
• stabilizace nebo zlepšení renálních funkcí (± 10–15 % oproti výchozí hodnotě) 
• dosažení odpovědi do 6–12 měsíců od zahájení léčby (někdy to může trvat i déle) 

 

Primární efektivní léčebná odpověď

• proteinurie ≤ 70 mg/mmol měřená jako uPCR z 24hodinového sběru moči 
• eGFR nezhoršená o více než 20 % oproti hodnotě před relapsem nebo ≥ 1,0 ml/s/1,73 m² 
• bez použití záchranné terapie pro selhání léčby  

 

Parciální odpověď (parciální remise)

• pokles proteinurie o ≥ 50 % proti výchozí hodnotě a současně < 300 mg/mmol měřená jako uPCR z 24hodinového sběru moči 
• stabilizace nebo zlepšení renálních funkcí (± 10–15 % oproti výchozí hodnotě) 
• dosažení odpovědi do 6–12 měsíců od zahájení léčby 

 

Bez odpovědi na léčbu (selhání léčby)  

• nedosažení kompletní či parciální remise do 6–12 měsíců od zahájení léčby 

Cílem terapie LN by mělo být dosažení alespoň primární efektivní léčebné odpovědi, jelikož dosažení této úrovně odpovědi je spojeno s výrazně lepší dlouhodobou renální prognózou (5). Ideálem je dosažení kompletní renální odpovědi během 6–12 měsíců léčby.  

 

O VOKLOSPORINU 

Voklosporin je imunosupresivum inhibující kalcineurin. Při aktivaci lymfocytů dochází ke zvýšení intracelulárních koncentrací vápníku. Kalcineurin je vápník/kalmodulin-dependentní fosfatáza, jejíž aktivita je nezbytná pro vyvolání produkce lymfokinů a proliferaci T-buněk. Imunosupresivní aktivita voklosporinu vede k inhibici této proliferace, snížení produkce cytokinů těmito buňkami a omezení exprese povrchových antigenů aktivujících T-buňky. 

Bezpečnost a účinnost voklosporinu byla ověřována ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích AURA-LV (fáze 2) a AURORA 1 (fáze 3) u pacientů s LN třídy III nebo IV (s třídou V nebo bez ní) nebo u pacientů s izolovanou LN třídy V (6, 7). Všichni pacienti užívali souběžně mykofenolát mofetil (2 g/den) a perorální glukokortikoidy. Ve studii AURORA 1 dosáhlo v 52. týdnu léčby 40,8 % pacientů s voklosporinem renální odpovědi oproti 22,5 % v placebové skupině (OR 2,65). V rameni s voklosporinem dosáhlo hodnoty uPCR ≤ 0,5 mg/mg (zhruba odpovídá 50 mg/mmol) více pacientů (64,8 % vs. 43,8 % u placeba), a to za významně kratší dobu (medián doby do odpovědi činil 169 oproti 372 dny u placeba, HR 2,02; 95% CI: 1,51–2,70; p < 0,001). Více než 80 % pacientů v této studii dosáhlo ve 24. týdnu snížení dávky prednisolonu na ≤ 2,5 mg/den a více než 75 % pacientů na této dávce zůstalo i v 52. týdnu. Pacienti, kteří dokončili studii AURORA 1, mohli pokračovat ve dvouleté pokračovací studii (AURORA 2) (8). Tato studie kromě potvrzení výrazného efektu na setrvalé snížení proteinurie také prokázala pozitivní vliv na zpomalení poklesu eGFR, který během dvouleté léčby činil –0,2 ml/min/1,73 m² (95 % CI –3,0 až 2,7) ve větvi s voklosporinem a –5,4 ml/min/1,73 m²  (95 % CI –8,4 až –2,3) v placebové větvi. 

 

Voklosporin v aktuálních doporučeních pro léčbu LN 

Podle aktuálních doporučení EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) (9) a KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (4) by indukční léčba LN měla (kromě glukokortikoidů a antimalarika) obsahovat jednu ze čtyř následujících modalit:  

• analoga kyseliny mykofenolové  
• cyklofosfamid (intravenózní či perorální) 
• belimumab + analoga kyseliny mykofenolové  
• CNI + analoga kyseliny mykofenolové  

Mezi CNI je voklosporin preferován pro jeho efektivitu a příznivý bezpečnostní profil. Jediným omezením pro jeho použití je eGFR, která by měla být > 45 ml/min/1,73 m² (tedy > 0,75 ml/s/1,73 m²). Pokud je léčba kombinací voklosporinu a analogy kyseliny mykofenolové účinná a dobře tolerována, lze v ní pokračovat i v udržovacím režimu, který je hrazen do maximální doby léčby 36 měsíců.  

 

Dávkování voklosporinu 

Doporučená dávka je 23,7 mg (tři 7,9mg měkké tobolky) 2krát denně, přičemž interval mezi dávkami by měl být 12 hodin. Minimální interval mezi dávkami by neměl být menší než 8 hodin. Při vynechání dávky je třeba další podat co nejdříve, ideálně do 4 hodin; pokud toto není možné, je třeba pokračovat další dávkou podle plánu. Výhodou voklosporinu je, že není třeba monitorovat jeho plazmatické hladiny jako u ostatních CNI, což představuje velkou výhodu tohoto léku. Léčba by měla být vyhodnocena nejpozději po 24 týdnech od zahájení. Cílem je dosáhnout výše definovaných kritérií – primární efektivní léčebné odpovědi či ideálně kompletní remise LN.  

Voklosporin je metabolizován CYP3A4. Podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno, při současném podávání středně silných inhibitorů CYP3A4 (např. verapamil, flukonazol, erythromycin, diltiazem, grapefruit a jeho šťáva) je nutné snížit dávku voklosporinu. Současné podávání se silnými a středně silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, rifampicin, třezalka tečkovaná, efavirenz) se nedoporučuje z důvodu snížení expozice voklosporinu. Voklosporin je inhibitor P-gp; při současném podávání se substráty P-gp, zejména pokud mají úzký terapeutický index (např. digoxin, dabigatran-etexilát), je nutná opatrnost a monitoring pacienta. Voklosporin je také inhibitor OATP1B1/OATP1B3 a in vitro inhibitor BCRP; při současném podávání se substráty těchto transportérů (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin) je nutná opatrnost.  

Mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené s léčbou voklosporinem (podobně jako u jiných CNI) patří: arteriální hypertenze, hyperkalemie a infekce. Pravidelně je také třeba kontrolovat EKG (kvůli riziku prodloužení
QT-intervalu) a známky neurotoxicity.  

 

Aktuální úhradové podmínky pro Lupkynis v ČR 

Voklosporin (Lupkynis) je hrazen ze zdravotního pojištění v kombinaci s mykofenolát mofetilem v terapii dospělých pacientů s aktivní LN třídy III, IV nebo V (včetně kombinací III/V a IV/V) a eGFR > 45 ml/min/1,73 m² (0,75 ml/s/1,73 m²). Terapie je hrazena po dobu maximálně 36 měsíců a může být podávána pouze ve specializovaných centrech. 

Voklosporin tak může jako zvlášť účtovaný přípravek vykazovat zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy se zdravotní pojišťovnou. Z tohoto důvodu není možné poskytovat léčbu na jakémkoliv pracovišti pečujícím o pacienty s LN, ale pouze ve specializovaných centrech, která mají možnost provádět renální biopsii a dále mají zkušenost s léčbou těchto pacientů. Jde zejména o centra ve fakultních nemocnicích, IKEM a Revmatologickém ústavu v Praze.  

 

Pacienti vhodní pro léčbu voklosporinem  

Voklosporin je vhodný zejména pro nově diagnostikované pacienty s biopticky verifikovanou LN třídy III, IV nebo V (včetně kombinací III/V a IV/V) a eGFR > 45 ml/min/1,73 m² (0,75 ml/s/1,73 m²). Vstupní úroveň proteinurie není rozhodující pro zahájení léčby, ale voklosporin se jeví jako zvláště účinný u pacientů s vyšší proteinurií (≥ 3 g/24 hod.) (10), kde jiné léčebné režimy často selhávají. Proto je vhodné zvážit léčbu i u pacientů s dříve diagnostikovanou LN, u nichž předchozí indukční léčba (např. mykofenolát mofetilem či i.v. cyklofosfamidem) nevedla k remisi LN a dostatečnému snížení proteinurie (uPCR < 70 mg/mmol) po 3–6 měsících terapie. Léčba voklosporinem je také vhodná při nefrotickém relapsu LN u pacientů, kteří před relapsem nebyli na aktivní léčbě nebo byli na stabilní či snižující se dávce udržovací terapie. Díky relativně rychlému nástupu účinku (v porovnání s jinými režimy) je voklosporin preferovanou volbou pro pacienty, u nichž je nutné rychle snižovat glukokortikoidy, zejména kvůli jejich nežádoucím účinkům (11).  

U všech výše uvedených skupin pacientů je vhodné zvážit jejich referování do specializovaných center.  

Naopak se léčba voklosporinem jeví jako nevhodná u pacientů s významnou sklerotizací a jizvením v renální biopsii a u těch, kteří mají eGFR < 0,75 ml/s/1,73 m². U těchto pacientů by léčba voklosporinem neměla být zahajována.