Doporučení EULAR 2023 pro terapii systémové sklerodermie

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Marta Olejárová, CSc.
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 00 Praha 2
e-mail: olejarova@revma.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 15. 12. 2024

 

ÚVOD

 

V letošním roce vznikla nová, již druhá aktualizovaná doporučení pro léčbu systémové sklerodermie (SSc) a v říjnu byla publikována on-line (původní jsou z roku 2009, první aktualizace z r. 2017). Tato doporučení jsou rozšířena na celkem 22 a zahrnují celkem 8 klinických domén postižení u SSc, včetně Raynaudova fenoménu (RAF), digitálních ulcerací (DU), plicní arteriální hypertenze (PAH), sklerodermické renální krize (SRK), kožní fibrózy, intersticiálního plicního postižení (IPP), gastrointestinálních a muskuloskeletálních projevů.

Systémová sklerodermie je vzácné systémové autoimunitní onemocnění pojivové tkáně, pro které jsou charakteristické zánětlivé projevy, cévní manifestace a postupná fibróza tkání a cév, včetně kůže a vnitřních orgánů. Prognóza onemocnění je velmi variabilní, ovlivňuje ji zejména typ a závažnost viscerálního postižení. Díky pokrokům v léčbě se přežívání pacientů se SSc v posledních letech zlepšilo; stále však zůstává SSc revmatickou chorobou s nejvyšší morbiditou a mortalitou. Závažnou výzvou v klinické praxi a při vedení klinických studií je vysoká heterogenita rozsahu a závažnosti postižení kůže a viscerálních orgánů. V současnosti jsou uznávány klinické subtypy podle rozsahu postižení kůže, podporované průkazem specifických protilátek, které odrážejí i relativní riziko postižení vnitřních orgánů. Vzhledem k tomu, že termín sklerodermie se vztahuje výhradně na kožní projevy, doporučuje se používat pro toto onemocnění pojem „systémová sklerodermie“, protože celková prognóza je nejvýrazněji ovlivněna právě viscerálními projevy.

 

 

METODIKA

 

Proces tvorby doporučení probíhal podle standardních postupů EULAR. Pracovní skupina čítala 27 členů ze 17 zemí, převážně revmatologů (22), dalšími členy byli jeden zdravotnický pracovník, dva zástupci pacientů, jeden knihovník a jeden metodolog. Byl proveden systematický přehled literatury z období od ledna 2015 do března 2023. Výsledkem je 22 doporučení (oproti 16 v roce 2017), pokrývajících osm klinických oblastí týkajících se symptomů a postižení orgánů SSc (Raynaudův fenomén, digitální ulcerace, plicní arteriální hypertenze, sklerodermická renální krize, kožní fibróza, intersticiální plicní postižení, gastrointestinální a muskuloskeletální projevy).

 

1. Doporučení pro terapii Raynaudova fenoménu

Léčbou RAF první volby by měly být blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (obvykle perorální nifedipin).

Nová analýza nenašla žádné nové důkazy či argumenty, toto doporučení bylo proto zachováno beze změny.

Dále se pro léčbu RAF asociovaného se SSc doporučují inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5).

Metaanalýza z roku 2013 zahrnující šest rando-mizovaných klinických studií ukázala, že inhibitory PDE-5 vedly k významnému zlepšení symptomů Raynaudova fenoménu. Doporučení pro jejich použití jsou podpořena silnými důkazy.

U těžších případů RAF po neúspěšné perorální léčbě by měl být zvážen intravenózní iloprost (syntetický analog prostacyklinu (PGI₂). Předchozí doporučení pro použití iloprostu bylo zachováno, neexistují zatím žádné nové důkazy, které by vyžadovaly jeho úpravu. V aktuálních doporučeních se již nedoporučuje fluoxetin (selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tj. ve srovnání s doporučeními z roku 2017 zde neexistuje žádné doporučení pro, či proti jeho použití), nebyly zařazeny ani antagonisté receptorů endotelinu (ERA), neboť důkazy o jejich účinnosti u RAF jsou rozporuplné.

 

2. Léčba digitálních ulcerací u pacientů se systémovou sklerodermií

Pro léčbu DU u pacientů se SSc by měla být zvážena léčba inhibitory PDE-5 nebo intravenózním iloprostem.

Analýza neidentifikovala oproti doporučením z roku 2017 žádné nové studie s vyšší úrovní, spíše naopak; jedna z randomizovaných klinických studií účinnost perorálního treprostinilu v prevenci, léčbě či hojení DU neprokázala. Silnější důkazy nebyly nalezeny ani u inhibitorů PDE-5, doporučení bylo proto zachováno v původním znění. Pracovní skupina diskutovala též výsledky klinické studie SEDUCE se sildenafilem, která prokázala velmi vysokou míru hojení DU, avšak její analýza nemohla metodicky zohlednit, resp. odfiltrovat účinky specializované nefarmakologické léčby DU, běžně prováděné ve specializovaných centrech na vysoké úrovni.

Bosentan by měl být zvážen u pacientů se SSc pro snížení počtu nových digitálních ulcerací.

Doporučení pro použití bosentanu zůstalo nezměněno, nebyly nalezeny žádné nové silné důkazy. Doporučení však bylo oproti verzi z roku 2017 zúženo pouze na bosentan, výsledky dvou randomizovaných studií s macitentanem byly negativní.

Poznámka k bodům 1 a 2: Vzhledem k podmínkám úhrady v ČR lze v indikaci RAF a DU podávat inhibitory PDE-5 a iloprost pouze na paragraf 16. Zvykem některých pracovišť je u těžších případů RAF podávat intravenózně alternativní analog prosta-cyklinu, alprostadil (PGE₁). Podmínkou úhrady bosentanu v indikaci DU u SSc jsou mnohočetné aktivní DU (minimálně tři vředy na počátku léčby) – lze jej předepsat v centrech pro léčbu digitálních ulcerací s oprávněním předpisu bosen-tanu.

3. Terapie plicní arteriální hypertenze (PAH) 

V první linii léčby PAH by měla být indikována kombinace inhibitorů PDE-5 a antagonistů endotelinových receptorů (ERA).

Toto nové doporučení je podpořeno dvěma post hoc analýzami randomizované klinické studie AMBITION, v níž kombinace ambrisentanu a tadalafilu vedla u pacientů s PAH (včetně SSc) k lepším výsledkům v porovnání s monoterapií. V analýze se zjistilo, že kombinovaná léčba snížila riziko klinického selhání o 53,7 % u pacientů se SSc-PAH. Doporučení pro tuto kombinovanou léčbu jako první linii léčby PAH bylo jednomyslně schváleno.

U pokročilé PAH asociované se SSc by měla být zvážena indikace intravenózního epoprostenolu (prostacyklin, PGI₂).

Doporučení pro použití intravenózního epoprostenolu v případě pokročilé PAH (funkční třída III a IV) zůstalo oproti verzi z roku 2017 nezměněno, nebyly dostupné nové, silnější důkazy.

Pro léčbu SSc-PAH lze zvážit i další analoga prostacyklinu.

Studie se selexipagem (agonista receptoru prostacyklinu) ukázala u pacientů se SSc-PAH pozitivní výsledky, což vedlo k doporučení jeho použití s úrovní 1b. Selexipag vedl k v podskupině pacientů se SSc-PAH ke 44% snížení rizika morbidity a mortality.

Pro léčbu SSc-PAH lze dále zvážit riociguat (stimulátor solubilní guanylátcyklázy, sGC).

Analýza účinnosti riociguatu u pacientů se SSc-PAH ukázala zlepšení v testu šestiminutové chůze (6MWT) a v hemodynamických parametrech ve srovnání s placebem. Toto doporučení zůstalo nezměněno.

Použití antikoagulancií (např. warfarin) pro léčbu SSc-PAH se nedoporučuje.

Metaanalýza ukázala, že použití antikoagulancií vedlo u pacientů se SSc-PAH k výraznému zvýšení mortality. Na základě těchto výsledků se používání antikoagulancií, zejména warfarinu, pro léčbu SSc-PAH nedoporučuje. Jedná se o nové doporučení.

 

4. Terapie renální krize

Při diagnóze sklerodermické renální krize (SRK) by měly být nasazeny urgentně inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).

Ačkoliv neexistují specifické randomizované klinické studie týkající se účinnosti ACE inhibitorů na SRK, odborníci se shodli na významném zlepšení mortality od zavedení ACE inhibitorů do terapie SRK. I přesto, že metaanalýza ukázala spíše horší prognózu SRK pacientů s předchozím užíváním ACE inhibitorů, nebyla provedena analýza dalších faktorů, které mohly tuto prognózu ovlivnit. Doporučení ACE inhibitorů tedy zůstává nezměněné oproti verzi z roku 2017, a to s vysokým konsensem, nebylo však rozšířeno na prevenci SRK. Pracovní skupina se vyhnula i negativnímu stanovisku, aby se předešlo zbytečnému omezení používání ACE inhibitorů. Vzhledem k nedostatku evidence se pracovní skupina rovněž vyhnula stanovisku k sartanům.

U pacientů se SSc léčených glukokortikoidy je třeba pravidelně monitorovat krevní tlak.

Doporučení pro pravidelné monitorování krevního tlaku u pacientů se SSc, kteří jsou léčeni glukokortikoidy, zůstává nezměněné od roku 2017. Odborníci se shodli na nutnosti pravidelného monitorování krevního tlaku, pokud je užívání glukokortikoidů považováno za nezbytné.

 

5. Terapie gastrointestinálních projevů

Inhibitory protonové pumpy (PPI) by měly být indikovány pro léčbu gastroezofageálního refluxu (GER) a prevenci ezofageálních vředů a striktur.

I když nebyly nalezeny konkrétní studie, které by prokázaly přínos PPI u ezofageálních projevů SSc přímo, dvě nezávislé kohortové studie naznačují, že mohou být PPI částečně účinné při kontrole ezofagitidy a abnormální kyselé expozici jícnu. Doporučení pro použití PPI k léčbě GER a prevenci komplikací jícnu bylo potvrzeno, ačkoliv stále existují otázky týkající se bezpečnosti dlouhodobého užívání těchto léků.

Prokinetika jsou vhodná pro léčbu symptomatických poruch motility spojených se SSc.

Ve srovnání s verzí z roku 2017 došlo na základě dostupné evidence k doporučení odlišných účinných látek ve skupině prokinetik. Účinné mohou být domperidon (antagonista dopaminu) nebo alginát sodný (zlepšení příznaků GER), buspiron (parciální agonista serotoninového receptoru 5-HT_1A; tonizace dolního jícnového svěrače) a prukaloprid (agonista serotoninového receptoru 5-HT₄; zlepšení zácpy a frekvence vyprazdňování).

Poznámka k bodu 5: V ČR se běžně ke zmírnění příznaků GER používají i jiná prokinetika (např. itoprid, metoklopramid, cinitaprid) a antacida (např. uhličitan vápenatý/hořečnatý a hydro-
xid hořečnatý/hlinitý). Buspiron nebývá v ČR obvykle používán k tonizaci dolního jícnového svěrače. Mimo svou indikaci lze u funkčních poruch jícnu bez obstrukce využít i sulpirid.

Rotující podávání antibiotik pro potlačení bakteriálního přerůstání v tenkém střevě (SIBO)

Ačkoliv silnější důkazy od aktualizace z roku 2017 nalezeny nebyly, pracovní skupina včetně zástupců pacientů zachovala doporučení pro použití rotujícího podávání antibiotik na léčbu bakteriálního přerůstání v tenkém střevě, což je potvrzeno intervenčními studiemi používajícími dechové testy pro diagnostiku bakteriálního přerůstání v tenkém střevě.

 

6. Imunosupresivní léčba u kožní a plicní fibrózy 

Pro terapii kožní fibrózy u SSc by měla být zvážena indikace léčby methotrexátem (MTX), mykofenolátem mofetilem (MMF) a/nebo rituximabem.

Neexistují nové důkazy o účinnosti MTX vyšší úrovně, doporučení pro použití MTX tedy zůstává nezměněné, avšak není podporováno tolik jako jiné typy léčby, např. mykofenolát mofetil.

Několik studií, včetně Scleroderma Lung Study (SLS) II a jejich post-hoc analýzy, prokázalo významné zlepšení modifikovaného Rodnanova kožního skóre (mRSS) po léčbě MMF a perorálním cyklofosfamidem. MMF byl lépe tolerován než cyklofosfamid a s nižším výskytem nežádoucích účinků, jako je leukopenie.

Silné důkazy pro účinnost rituximabu pocházejí z japonské randomizované klinické studie, která ukázala významné zlepšení mRSS po léčbě rituximabem oproti placebu. Léčbu rituximabem tedy lze zvážit i pro léčbu kožní fibrózy u SSc.

K ovlivnění kožní fibrózy u pacientů s časnou, zánětlivou kožně difúzní systémovou sklerodermií (dcSSc) lze zvážit léčbu tocilizumabem.

Tocilizumab, antagonista receptoru IL-6, byl testován v klinických studiích u pacientů s časnou zánětlivou kožně difuzní systémovou sklerodermií. Ačkoliv výsledky z fáze 2 a fáze 3 prokázaly trend ke zlepšování kožní fibrózy, účinnost tocilizumabu v první linii léčby jednoznačně potvrzena nebyla. Proto pracovní skupina doporučuje zvážit použití tocilizumabu v této indikaci.

Efekt intravenózních imunoglobulinů (IVIg) v léčbě kožní fibrózy u SSc hodnotila jediná randomizovaná kontrolovaná studie s nejednoznačnými výsledky (nebyl prokázán rozdíl v mRSS oproti placebu v týdnu 24, ale bylo prokázáno významně nižší mRSS v týdnu 60 po dvou aplikacích IVIg oproti jedné aplikaci). Další studie se očekávají.

Terapie intersticiálního plicního postižení při SSc by měla být zahájena mykofenolátem mofetilem, cyklofosfamidem nebo rituximabem.

Studie SLS-II porovnávala MMF (2 roky) a perorální cyklofosfamid (1 rok následovaný rokem na placebu) u pacientů s SSc s intersticiálním plicním postižením a ukázala srovnatelné zlepšení forsírované vitální kapacity (FVC), resp. predikovaného objemu plic u obou léků, ale s menším výskytem nežádoucích účinků u MMF, zejména leukopenie, trombocytopenie, či ukončení léčby. Pracovní skupina proto doporučuje pro léčbu intersticiálního plicního postižení u SSc jak MMF, tak cyklofosfamid (není však dostatek dat pro srovnání účinnosti a rizik perorální oproti intravenózní formě). Studie RECITAL neprokázala zásadní rozdíl mezi rituximabem a intravenózním cyklofosfamidem u intersticiálního plicního postižení asociovaného s SSc, MCTD a myozitidami, rituximab však měl méně nežádoucích účinků. V další randomizované placebem kontrolované studii DESIRE u pacientů s SSc-IPP prokázal rituximab signifikantní stabilizaci FVC v týdnu 24 oproti zhoršení o 3 % u placeba. Účinnost rituximabu byla podpořena i metaanalýzou dalších 20 studií v této indikaci. Rituximab je tedy vhodnou alternativou léčby intersticiálního plicního postižení u systémových onemocnění pojiva včetně SSc.

K léčbě intersticiálního plicního postižení při SSc by měla být zvážena indikace nintedanibu, a to  v monoterapii či kombinaci s MMF.

Nintedanib, tyrosinkinázový inhibitor, ve studii SENSCIS významně zpomalil pokles FVC ve srovnání s placebem. Pro léčbu intersticiálního plicního postižení při SSc se doporučuje samostatně, nebo v kombinaci s MMF (pro prokázaný aditivní efekt na zpomalení poklesu FVC, bez výrazného rozdílu v nežádoucích účincích při kombinaci oproti nintedanibu samostatně). K podobným závěrům dospěla
i klinická studie INBUILD u širší skupiny pacientů (včetně SSc) s progredujícím intersticiálním plicním procesem (PF-ILD) bez povolené souběžné imunosupresivní terapie včetně SSc.

Další alternativou léčby intersticiálního plicního postižení při SSc je tocilizumab. 

V obou studiích zkoumajících tocilizumab (s primárním cílem mRSS u časný zánětlivé dcSS bez povolené konkomitantní imunosupresivní terapie) došlo k menšímu poklesu FVC u pacientů léčených tocilizumabem ve srovnání s placebem. Tocilizumab je již schválen FDA pro použití u intersticiálního plicního postižení v rámci SSc, doporučuje jej v této indikaci i pracovní skupina EULAR.

Poznámka k bodu 6: V ČR může revmatolog předepsat MMF k léčbě kožního postižení pouze na paragraf 16, zatímco k léčbě intersticiálního plicního postižení stačí domluva multidisciplinárního týmu (tj. písemný souhlas pneumologa a revmatologa s touto indikací). Předpis rituximabu a tocilizumabu k léčbě kožního a/nebo intersticiálního plicního procesu u SSc lze pouze na paragraf 16. Nintedanib může být předepsán SSc po splnění podmínek úhrady pro progredující fibrotizující intersticiální plicní postižení (PF-ILD) – obvykle v centrech specializovaných na léčbu intersticiálních plicních procesů (plicní fibrózy).

 

7. Intenzifikovaná imunosupresivní terapie u pacientů se špatnou prognózou

Intenzifikovaná imunosupresivní léčba zahrnující obvykle cyklofosfamid, následovaný autologní transplantací kmenových buněk kostní dřeně (HSCT), může být zvážena u vybraných pacientů s časnou závažnou formou kožně difuzní systémové sklerodermie a špatnou prognózou, pokud není přítomno pokročilé kardiopulmonální postižení. Toto doporučení, podpořené novými důkazy (studie SCOT), se v podstatě nezměnilo. Pracovní skupina konstatovala, že autologní transplantace kmenových buněk kostní dřeně nebyla doposud srovnávána s jinými typy imunosuprese než s intravenózním cyklofosfamidem. Vždy je třeba zvážit její indikaci, zejména u pacientů se suboptimální funkcí srdce, nicméně evidentní účinnost této intervence toto doporučení podpořila.

 

8. Muskuloskeletální postižení u SSc

Pro léčbu muskuloskeletálního postižení u SSc by měla být zvážena indikace léčby methotrexátem (MTX).

Toto doporučení zůstalo nezměněno. Muskuloskeletální postižení u SSc je časté a pacienti je vnímají jako významnou součást onemocnění. Chybí však dostatek kvalitních důkazů o účinnosti glukokortikoidů, tocilizumabu nebo rituximabu.

Některé kazuistiky naznačily určitou účinnost abata-ceptu na postižení kloubů, avšak výsledky klinických studií byly s výjimkou funkce (HAQ) negativní. V jedné studii s velmi malým vzorkem pacientů vykazovaly intravenózní imunoglobuliny (IVIg) mírné zlepšení kloubních obtíží, pro potvrzení této účinnosti jsou však zapotřebí další data. Není dostatek důkazů ani ve prospěch inhibitorů JAK v léčbě muskuloskeletálního postižení. Jediná randomizovaná studie, která zkoumala tofacitinib, přínos pro kloubní postižení neprokázala.

Poznámka k bodu 8: V ČR lze předepsat tocilizumab nebo rituximab, případně anti-TNF preparáty, abatacept či inhibitory JAK k léčbě muskuloskeltálního postižení u SSc pouze na paragraf 16.

 

Výzkumná agenda a diskuze:

Během diskuzí byly zdůrazněny specifické aspekty léčby SSc, které by měly být prioritou pro budoucí výzkum; potřebné jsou též studie zaměřené na synergické kombinace a včasnou implementaci cílené imunoterapie. První zkušenosti s CAR-T buněčnou terapií by mohly v budoucnu léčbu a prognózu tohoto onemocnění výrazně změnit.