Bimekizumab – první duální inhibitor IL-17A a IL-17F – novinka v léčbě psoriatické artritidy a axiální spondyloartritidy

Stáhnout PDF English info

Bimekizumab – the first dual inhibitor of IL-17A and IL-17F – a novel treatment for psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis

Bimekizumab – the first dual inhibitor of interleukin-17A (IL-17A) and interleukin-17F (IL-17F) – represents a new generation of biological therapies that brings significant progress in the management of spondyloarthritis (SpA). This monoclonal antibody specifically targets the pro-inflammatory cytokines IL-17A and IL-17F, which play a key role in the pathogenesis of SpA. This dual inhibition mechanism provides bimekizumab with a broader and more comprehensive effect on suppressing inflammatory processes compared to drugs that only target IL-17A.

In clinical studies, bimekizumab has demonstrated excellent efficacy in plaque psoriasis. In psoriatic arthritis (PsA), it led to rapid and effective suppression of joint inflammation in patients with active PsA naive to biological treatment (BE OPTIMAL study), as well as in patients with active PsA who had failed previous anti-TNF therapy (BE COMPLETE study). Bimekizumab has also proven effective in axial spondyloarthritis (axSpA) (BE MOBILE 1 study for non-radiographic axSpA and BE MOBILE 2 study for radiographic axSpA), where most patients with high or very high disease activity experienced a significant reduction in disease activity to low or no activity following treatment with bimekizumab.

The safety profile of bimekizumab is similar to that of other IL-17 inhibitors, with the most common adverse effects being upper respiratory infections, candidiasis, or mild injection site reactions; serious adverse effects are rare. The dual inhibition mechanism of bimekizumab offers a promising treatment alternative for patients who have not responded adequately to existing therapies or who have not tolerated them.

Keywords:

Psoriatic arthritis – IL-17 – axial spondyloarthritis – bimekizumab – IL-17 inhibition – dual IL-17 inhibition – psoriatic arthritis therapy – axial spondyloarthritis therapy

Autoři: M. Olejárová
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Revmatologická klinika 1. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 32, 2024, No. 3, p. 100-106.
Kategorie: Novinky v terapii

Souhrn

Bimekizumab – první duální inhibitor interleukinu-17A (IL-17A) a interleukinu-17F (IL-17F) – představuje novou generaci biologických léčiv a přináší významný pokrok v terapii spondyloartritid (SpA). Jedná se o monoklonální protilátku, která specificky cílí na prozánětlivé cytokiny IL-17A a IL-17F, jež hrají klíčovou roli v patogenezi SpA. Díky tomuto dvojímu inhibičnímu mechanismu blokování aktivity IL-17 má bimekizumab širší a komplexnější efekt na potlačení zánětlivých procesů než léky, které cílí pouze na IL-17A.

V klinických studiích prokázal bimekizumab vynikající účinnost u plakové psoriázy. U psoriatické artritidy (PsA) vedl k rychlému a efektivnímu potlačení kloubního zánětu u nemocných s aktivní PsA, dosud neléčených biologickou léčbou (studie BE OPTIMAL), stejně jako u pacientů s aktivní PsA a selháním terapie inhibitory TNF-α (BE COMPLETE). Bimekizumab dále prokázal účinnost i u axiálních spondyloartritid (axSpA) (studie BE MOBILE 1 u neradiografické SpA, BE MOBILE 2 u radiografické SpA), kdy u většiny pacientů s vysokou či velmi vysokou aktivitou onemocnění došlo po léčbě bimekizumabem k významnému poklesu aktivity do pásma nízké nebo žádné aktivity.

Bezpečnostní profil bimekizumabu je obdobný jako u ostatních inhibitorů IL-17 – nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích, kandidózy a mírné reakce v místě aplikace; závažné nežádoucí účinky jsou vzácné. Duální inhibiční mechanismus bimekizumabu představuje slibnou alternativu léčby pro pacienty, kteří na dosavadní léčbu nereagovali dostatečně nebo ji netolerovali.

Klíčová slova:

IL-17 – psoriatická artritida – axiální spondyloartritidy – bimekizumab – inhibice IL-17 – du-ální inhibice IL-17 – terapie psoriatické artritidy – terapie axiálních spondyloartritid

ÚVOD

Farmakologická léčba spondyloartritid se v posledních desetiletích značně rozvinula. Po objevu inhibitorů TNF-α a jejich zavedení do rutinní praxe znamenal další milník objev interleukinu 17 (IL-17), jeho funkcí a možnosti jeho inhibice při léčbě spondyloartritid a příbuzných onemocnění (psoriáza). Zacílení na IL-17 vedlo k významnému zlepšení u pacientů s těmito chorobami, zejména u těch, kteří nereagovali na konvenční léčbu nebo na inhibici tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). IL-17 se stal důležitým terapeutickým cílem v léčbě psoriatické artritidy (PsA), axiálních spondyloartritid (axSpA) a psoriázy. Nový duální inhibitor IL-17 – bimekizumab – představuje významnou inovaci v revmatologii a dermatologii.

VÝZNAM IL-17 V PATOGENEZI SPONDYLOARTRITID

IL-17 je pleiotropní, prozánětlivý cytokin, jeho hlavními producenty jsou buňky Th17. Aktivita Th17 buněk je u SpA zvýšená, což vede k nadměrné produkci IL-17 a rozvoji chronického zánětu v různých tkáních (1).

IL-17 se vyskytuje v několika izotypech, označovaných IL-17A–F (obr. 1). Nejlépe prostudovaným je IL-17A, který hraje zásadní roli při vzniku psoriatické artritidy, axiální spondyloartritidy i dalších zánětlivých stavů. IL-17F je strukturálně i funkčně velmi podobný IL-17A a často se vyskytuje spolu s IL-17A; tyto dva cytokiny mohou tvořit heterodimery (IL-17A/IL-17F) s mírně odlišnými biologickými účinky. IL-17F se podílí na regulaci zánětlivých reakcí na sliznicích a má důležitou úlohu při ochraně proti bakteriálním a plísňovým infekcím. Jeho biologická aktivita je v porovnání s IL-17A o něco méně výrazná. Funkce IL-17B zatím není zcela objasněna, může hrát roli v modulaci zánětlivé reakce a podporovat proliferaci některých buněk a jeho vliv na zánětlivá onemocnění je zatím stále předmětem výzkumu. IL-17C se podílí na vrozené imunitní odpovědi, zejména v epitelových buňkách, a je důležitý pro obranu proti patogenům, zejména v dýchacích cestách a gastrointestinálním traktu. IL-17D stimuluje produkci dalších prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-6, IL-8) a mohl by ovlivňovat nádorovou imunitu. Hlavní funkcí IL-17E, známého též jako IL-25, je podpora obrany proti parazitárním infekcím a účast v alergických reakcích (1).

IL-17 má zásadní vliv na aktivaci imunitních buněk, jako jsou např. neutrofily a makrofágy. Stimuluje produkci dalších prozánětlivých cytokinů a chemokinů, které přispívají k rozvoji zánětlivých změn v kloubech i kůži. IL-17 podporuje vznik zánětlivých ložisek v synovii periferních kloubů (periferní artritida) a v oblasti entezí (entezitida), stimuluje i produkci metaloproteináz, které vedou k degradaci kloubní chrupavky a destrukci entezí. Paradoxně však může IL-17 současně podporovat i novotvorbu kosti; stimuluje proliferaci osteoblastů a zároveň aktivuje osteoklasty, čímž je narušena rovnováha mezi osteogenezí a osteoresorpcí, což může v dlouhodobém horizontu vést k osifikacím typickým např. pro pozdní stadia radiografické axiální spondyloartritidy (1). IL-17 dále stimuluje keratinocyty v kůži k produkci prozánětlivých mediátorů, čímž přispívá k rozvoji kožních lézí typických pro psoriázu.

IL-17 působí v synergii s dalšími prozánětlivými cytokiny, jako je TNF-α nebo IL-23. Proto mohou být inhibitory IL-17 použity i jako alternativa nebo doplněk k léčbě jinými biologiky, která se zaměřují na jiné části zánětlivé kaskády. Inhibitory TNF-α (např. adalimumab) nebo inhibitory IL-23 (ustekinumab) lze v indikovaných případech, např. u pacientů s těžkou psoriázou nebo spondyloartritidou, u nichž není monoterapie dostatečně efektivní, kombinovat s inhibitory IL-17 pro dosažení komplexnějšího protizánětlivého účinku.

**Obr. 1. Úloha IL-12, IL-23 a IL-17 při rozvoji zánětu a možnosti její inhibice**

INHIBICE IL-17 U ZÁNĚTLIVÝCH REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Inhibice IL-17 je účinnou terapií zánětlivých revmatických onemocnění ze skupiny spondyloartritid, jako je PsA a ax-SpA. Léčba vede nejen k redukci zánětu a zlepšení klinických příznaků, ale i ke zlepšení kvality života pacientů. Terapie inhibitory IL-17 se osvědčila nejen v klinických studiích, ale i v běžné klinické praxi. Tento cílený mechanismus minimalizuje systémové vedlejší účinky, známé např. z léčby inhibitory TNF-α, a bezpečnostní profil inhibitorů IL-17 je tak ve srovnání s jinými biologickými léčivy příznivější.

Inhibitory IL-17 registrované k léčbě PsA a axSpA, jako je secukinumab a ixekizumab, inhibují pouze izotyp IL-17A. Experimentální práce však ukazují, že se při rozvoji zánětlivých změn v kožních a kloubních tkáních uplatňuje i IL-17F, který vyvolává obdobnou zánětlivou odpověď jako IL-17A. Duální inhibice, resp. neutralizace IL-17A a IL-17F současně, pomocí bimekizumabu potlačuje zánětlivou cytokinovou odpověď a chemotaxi neutrofilů intenzivněji než inhibice samotného IL-17A nebo IL-17F.

BIMEKIZUMAB, DUÁLNÍ INHIBITOR IL-17A A IL-17F

Bimekizumab je humánní monoklonální protilátka, která cílí specificky na dva izotypy interleukinu 17, a to na IL-17A a IL-17F (viz obr. 1). Její protizánětlivý účinek je tak širší a mohutnější než při léčbě ostatními inhibitory, které blokují pouze IL-17A (3).

Bimekizumab se podává subkutánně a velmi dobře se vstřebává. Po aplikaci jednotlivé subkutánní dávky je maximální koncentrace v plazmě dosaženo během 3–4 dnů. Bimekizumab má relativně nízký distribuční objem, díky čemuž perzistuje po aplikaci převážně v oběhu a cílových tkáních. Podléhá, podobně jako jiné monoklonální protilátky, proteolytickému štěpení a jeho biodegradace je nezávislá na hepatálních enzymatických systémech (např. cytochrom P450). Poločas eliminace bimekizumabu je přibližně 23 dní, což umožňuje delší interval podávání, tedy jednou za 4 týdny.

Účinnost bimekizumabu byla potvrzena v klinických studiích u psoriázy, psoriatické artritidy a axiálních spondyloartritid.

BIMEKIZUMAB V LÉČBĚ PLAKOVÉ PSORIÁZY

Bimekizumab byl nejprve intenzivně zkoumán v léčbě psoriázy u pacientů s mírnou až těžkou formou psoriázy a porovnáván s placebem, adalimumabem, secukinumabem a ustekinumabem (klinické studie
BE VIVID, BE READY, BE SURE, BE RADIANT) (4–7). Výsledky všech těchto studií byly vynikající; klinická účinnost bimekizumabu významně převyšovala efekt placeba a byla signifikantně lepší než účinnost komparátorů, zejména adalimumabu a ustekinumabu. Bimekizumab se ukázal v klinických studiích jako vysoce účinný a rychle působící lék na psoriázu, s trvalými účinky a pozitivním vlivem na kvalitu života nemocných s psoriázou.

BIMEKIZUMAB V LÉČBĚ PSORIATICKÉ ARTRITIDY

Dalším směrem klinického výzkumu bimekizumabu je psoriatická artritida. Studie BE OPTIMAL byla rando-mizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, která srovnávala účinnost bimekizumabu s placebem a referenčním lékem (adalimumab ve standardním dávkování) u pacientů s PsA, kteří dosud nebyli léčeni žádným z biologických ani cílených léků (8). Primárním cílem studie byl podíl pacientů s klinickou odpovědí podle American College of Rheumatology (ACR 20, ACR 50, ACR 70). Hodnoceno bylo také funkční postižení, redukce kožních projevů psoriázy a kvalita života. Do studie bylo zařazeno celkem 852 pacientů léčených randomizovaně bimekizumabem (n = 431), placebem (n = 281) nebo adalimumabem (n = 140). Proporce pacientů, která dosáhla terapeutické odpovědi ACR 50, byla v týdnu 16 vysoce signifikantně vyšší u bimekizumabu než u placeba (44 % vs. 10 %, p < 0,000) a srovnatelná s adalimumabem (46 %) (obr. 2). Byly splněny i všechny sekundární cíle, včetně zlepšení kožního postižení.

Studie BE COMPLETE byla klinická studie fáze 3, která se zaměřila na hodnocení účinnosti a bezpečnosti bimekizumabu u pacientů s aktivní PsA (n = 400), kteří neodpovídali adekvátně na léčbu inhibitory TNF-α (9). Pacienti byli randomizovaně léčení bimekizumabem 160 každé 4 týdny (n = 267) nebo placebem (n = 133).

Primárním cílem byla opět klinická odpověď podle ACR v týdnu 16, dalšími sledovanými parametry bylo zlepšení fyzických funkcí, snížení bolesti, zlepšení kvality života, zlepšení kožních projevů a hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a tolerance bimekizumabu. Terapeutické odpovědi ACR 50 dosáhlo v týdnu 16 ve skupině bimekizumabu 43 %, ve skupině placeba to bylo pouze 7 % (p < 0,0001) (obr. 3). Primární cíl byl splněn, stejně tak i všechny další sekundární cíle, včetně projevů psoriázy. I u této populace pacientů s PsA a selháním terapie inhibitory TNF-α potvrdil bimekizumab svůj mohutný efekt na zlepšení kožních projevů nemoci; odpovědi PASI 90 dosáhlo přes 90 % pacientů na bimekizumabu a jen 7 % na placebu (p < 0,0001).

Účinnost bimekizumabu u PsA byla tedy prokázána v klinických studiích u různých populací pacientů, klinický efekt nastupoval velmi rychle, odpověď na léčbu byla setrvalá a přetrvávala i v extenzích obou studií. Bimekizumab byl stejně vysoce účinný i u pacientů s PsA, kteří neodpovídali na inhibitory TNF-α. Nabízí tak této skupině nemocných další novou alternativu léčby.

**Obr. 2. Terapeutická odpověď (ACR 20, 50, 70) u pacientů s PsA na terapii bimekizumabem, placebem a adalimumabem (studie BE OPTIMAL) (upraveno dle 8)**

**Obr. 3. Terapeutická odpověď (ACR 20, 50, 70) u pacientů s PsA na terapii bimekizumabem (studie BE COMPLETE) (upraveno dle 9)**

BIMEKIZUMAB V LÉČBĚ AXIÁLNÍ SPONDYLOARTRITIDY

Studie BE MOBILE hodnotila účinnost a bezpečnost bimekizumabu u pacientů s axiální spondyloartritidou (10). Studie BE MOBILE byla rozdělena do dvou částí: BE MOBILE 1 u neradiografické axiální spondyloartritidy (nr-axSpA) a BE MOBILE 2 u radiografické axiální spondyloartritidy (r-axSpA) neboli ankylozující spondylitidy. Studie byla randomizovaná, placebem kontrolovaná a bylo do ní zařazeno celkem 254 pacientů s nr-axSpA a 332 s r-axSpA. Účinnost byla hodnocena pomocí indexu ASAS 40 (Assessment of SpondyloArthritis International Society) a primárním cílem studie byla odpověď ASDAS ≥ 40 % v týdnu 16. Všechny parametry účinnosti a bezpečnosti byly hodnoceny až do týdne 24. Sekundárními cíli bylo zlepšení bolesti, ztuhlosti, fyzických funkcí a kvality života.

V týdnu 16 byly podíly pacientů, kteří dosáhli ASDAS ≥ 40% u bimekizumabu, prakticky dvojnásobné oproti placebu (u nr-axSpA 47,7 % vs. 21,4, p < 0,001; u r-axSpA 44,8 % vs. 22,5 %, p < 0,001) (obr. 4). Rozdíly byly vysoce signifikantní a byly prakticky stejné u nemocných dosud biologicky neléčených a u nemocných se selháním terapie inhibitory TNF-α. Byly splněny i všechny sekundární parametry, včetně snížení sérového C-reaktivního proteinu (CRP) i zlepšení obrazu sakroiliakálních kloubů a páteře na magnetické rezonanci (MR).

Bimekizumab byl účinný v těchto studiích v léčbě jak radiografické, tak neradiografické axiální spondyloartritidy. Zlepšení symptomů, funkčních schopností a kvality života bylo u pacientů léčených bimekizumabem výrazně vyšší ve srovnání s placebem. Odpověď na terapii nesnižovalo ani selhání léčby inhibitory TNF-α, terapeutické výsledky byly obdobné, jako u nemocných bez předchozí expozice biologické léčbě.

**Obr. 4. Vývoj aktivity spondyloartritidy v klinických studiích BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 (dle van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2023; 82: 515–526)**

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A BEZPEČNOST LÉČBY

Bimekizumab byl v klinických studiích u psoriázy, PsA a axiální SpA obecně dobře snášen. Nežádoucí účinky (NÚ) byly mírně vyšší oproti placebu, např. ve studii BE OPTIMAL byly hlášeny NÚ u 60 % pacientů léčených bimekizumabem a 49 % u placeba, při srovnání s adalimumabem byl výskyt NÚ obdobný (59 %) (8).

Nejčastější nežádoucí účinky vyplývají z inhibice IL-17, která snižuje slizniční a antimykotickou obranyschopnost. Jedná se zejména o infekce horních cest dýchacích, průjmová onemocnění, bolesti hlavy a kandidózy. Dále se mohou vyskytnout reakce v místě aplikace (bolestivost, zarudnutí nebo otok v místě podání injekce), zpravidla mírného charakteru. Vzácně se mohou vyskytnout i závažné infekce, proto je nezbytné pacienty během léčby pečlivě sledovat a po interkurentních infekcích aktivně pátrat.

INDIKACE

Bimekizumab je schválen k léčbě různých zánětlivých revmatických onemocnění ze skupiny spondyloartritid. Bimekizumab je indikován k léčbě PsA dospělých, kteří nereagovali dostatečně nebo netolerovali jeden nebo více chorobu modifikujících antirevmatických léků (DMARD), v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (MTX). Další indikací je léčba r-axSpA (ankylozující spondylitidy) dospělých, kteří nereagovali dostatečně nebo netolerovali konvenční léčbu. Nově je též indikován k terapii dospělých s aktivní nr-axSpA a objektivními známkami zánětu (zvýšená hladina CRP nebo zánětlivé změny na MR), kteří reagovali nedostatečně nebo netolerovali nesteroidní antirevmatika.

Podmínky úhrady bimekizumabu ze zdravotního pojištění v České republice jsou však užší; bimekizumab je hrazen zdravotními pojišťovnami v první linii dospělým pacientům s aktivní a progredující PsA a současnou středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (PASI > 0), u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi po léčbě konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (csDMARD). Dále je hrazen dospělým pacientům s aktivní a progredující PsA, u nichž nebylo předchozí biologickou léčbou dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi, tedy ve druhé linii, a nově též u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiál-ními symptomy, zvýšenými sérologickými markery zánětu a nedostatečnou účinností konvenční léčby. Indikace nr-SpA ze zdravotního pojištění zatím hrazena není.

Mimo revmatologii je bimekizumab schválen pro léčbu středně těžké až těžké psoriázy a hidradenitis suppurativa.

Kontraindikacemi léčby bimekizumabem jsou aktivní infekce, přecitlivělost na účinnou látku, těhotenství a kojení.

ZÁVĚR

Bimekizumab je inovativní biologický lék s dvojitým mechanismem účinku zaměřeným na IL-17A a IL-17F, který přináší významné zlepšení léčby zánětlivých revmatických a kožních onemocnění. Jeho účinnost je prokázána zejména u pacientů s PsA, ax-SpA a psoriázou a nabízí novou možnost pro pacienty, kteří nereagovali na jinou léčbu. Významnou výhodou bimekizumabu je obdobná terapeutická odpověď při indikaci v první i ve druhé linii biologické léčby (po selhání terapie inhibitory TNF-α), a to u psoriatické artritidy i axiálních spondyloartritid.

Bezpečnost bimekizumabu je velmi uspokojivá; nejčastějšími nežádoucími účinky léčby jsou infekce horních cest dýchacích a kandidózy, obdobně jako u ostatních inhibitorů IL-17.

Zdroje

1. Taams LS, Steel, KJA, Srenathan U, et al. IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018; 14: 453–466.

2. Glatt S, Baeten D, Baker T, et al. Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis. 2018; 77(4): 523–532.

3. Adams R, Maroof A, Baker T, et al. Bimekizumab, a novel humanized IgG1 antibody that neutralizes both IL-17A and IL-17F. Front Immunol. 2020; 11: 1894.

4. Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52-week, multicentre, double-blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet 2021; 397(10273): 487–498.

5. Gordon KB, Foley P, Krueger JG, et al. Bimekizumab efficacy and safety in moderate to severe plaque psoriasis (BE READY): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised withdrawal phase 3 trial. Lancet 2021; 397(10273): 475–486.

6. Thaçi D, Vender R, de Rie MA, et al. Safety and efficacy of bimekizumab through 2 years in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: longer-term results from the BE SURE randomized controlled trial and the open-label extension from the BE BRIGHT trial. Br J Dermatol. 2023; 188(1): 22–31.

7. Strober B, Paul C, Blauvelt A, Thaçi D, et al. Bimekizumab efficacy and safety in patients with moderate to severe plaque psoriasis: Two-year interim results from the open-label extension of the randomized BE RADIANT phase 3b trial. J Am Acad Dermatol. 2023; 89(3): 486–495.

8. McInnes IB, Asahina A, Coates LC, et al. Bimekizumab in patients with psoriatic arthritis, naive to biologic treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (BE OPTIMAL). Lancet 2023; 401(10370): 25–37.

9. Merola JF, Landewé R, McInnes IB, et al. Bimekizumab in patients with active psoriatic arthritis and previous inadequate response or intolerance to tumour necrosis factor-α inhibitors: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (BE COMPLETE). Lancet 2023; 401(10370): 38–48.

10. Baraliakos X, Deodhar A, van der Heijde D, et al. Bimekizumab treatment in patients with active axial spondyloarthritis: 52-week efficacy and safety from the randomised parallel phase 3 BE MOBILE 1 and BE MOBILE 2 studies. Ann Rheum Dis. 2024; 83(2): 199–213.