Principy léčby SLE dle aktualizace léčebných doručení EULAR 2023 – komentář

Souhrn

Systémový lupus erythematodes (SLE) představuje stále léčebnou výzvu. Porozumění patogenezi choroby přináší nové terapeutické cíle, což vede přes klinická hodnocení k registraci nových léků. Tento vývoj reflektují také aktualizovaná doporučení EULAR pro léčbu publikovaná v roce 2023. Cílem léčby SLE je dosažení remise nebo nízké aktivity onemocnění a prevence vzplanutí při minimalizace nežádoucích účinků nasazované terapie. Hydroxychlorochin se doporučuje u všech pacientů se SLE v dávce nepřesahující 5 mg/kg, pokud není přítomna jeho kontraindikace. Glukokortikoidy jsou dnes vnímány jako určitá přemosťující terapie užívaná optimálně po určitou dobu a jsou doporučeny strategie k jejich snižování včetně včasného nasazení imunosupresiv a/nebo biologických léků (belimumab, anifrolumab). Cílová dávka prednisonu by měla být ≤ 5 mg denně. Pozice biologik v léčbě SLE v současným doporučeních výrazně posiluje a mohou být použity v první linii léčby. V případě život či orgány ohrožujícího onemocnění je na místě použít cyklofosfamid a v refrakterních případech také rituximab. Jsou také aktualizovaná specifická doporučení pro kožní, neuropsychiatrické a hematologické projevy choroby. Výraznějších změny pak zaznamenává doporučení pro léčbu lupusové nefritidy. V léčbě je možné použít nejen intravenózního cyklofosfamid nebo perorální mykofenolát, ale také lze zvážit přidání belimumabu nebo kalcineurinového inhibitoru do indukční fáze léčby. Udržovací léčba lupusové nefritidy má trvat alespoň 3 roky a spočívá v podávání mykofenolátu nebo azathioprinu, které je možné kombinovat s belimumabem či kalcineurinovým inhibitorem.

Klíčová slova:

biologická léčba – remise – systémový lupus erythematodes – nízká aktivita choroby – doporučení pro léčbu – imunosupresivní léčba

ÚVOD

Systémový lupus erythematodes je komplexní autoimunitní systémová choroba charakterizovaná variabilním průběhem a širokým spektrem klinických, laboratorních i imunologických manifestací. Aktivní a kortikodependentní forma choroby s orgánovým postižením představuje stále léčebnou výzvu. Navzdory pokroku v porozumění patogenezi SLE je registrace nových účinných léčiv pro tuto chorobu zpožděna za překotným vývojem posledních desetiletí v případě revmatoidní a psoriatické artritidy či spondyloartritid. Je to podmíněno nižší incidencí choroby a různou orgánovou manifestací a častou heterogenitou klinických projevů SLE, což komplikuje design klinických hodnocení. Pro aplikaci osvědčeného principu strategie treat to target je klíčové nalezení konsenzu ohledně všeobecně uznávaného systému pro hodnocení remise a nízké klinické aktivity nemoci.

HODNOCENÍ REMISE CHOROBY

Remise SLE je definovaná jako déle trvající stav absence klinických i laboratorních příznaků systémového lupusu. V roce 2021 byla publikovaná definice DORIS (Definition Of Remission In SLE) (1), která využívá hodnocení aktivity choroby dle nejrozšířenějšího indexu SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) (2, 3) a Globálního hodnocení aktivity (GPA) lékařem na třístupňové škále (4) a nehodnotí přítomnost, či nepřítomnost sérologického nálezu (C3, C4 složky komplementu, anti-dsDNA protilátky) (tab. 1).

Pro hodnocení nízké aktivity SLE bylo navrženo různými výzkumníky několik definic. Tyto zahrnují MDA (Minimal Disease Activity) (5), LDA (Low Disease Activity) (6) či LLDAS (Low Lupus Disease Acitvity State), původně definovaná v roce 2016 (7). Dle srovnávacích studií právě dosažení LLDAS koreluje nejlépe se snížením rizika orgánového postižení a vzplanutí či zlepšení kvality života (8, 9). LLDAS je používaná v modifikovaných, ne zcela identických variantách (tab. 2) (10, 11, 12) a je také spolu s dosažením remise zvolena jako cíl terapie SLE v aktualizovaných doporučení.

AKTUALIZACE DOPORUČENÍ EULAR PRO LÉČBU SLE Z ROKU 2023

V roce 2023 zveřejnil EULAR (Evropská aliance revmatologických asociací) doporučení pro léčbu SLE (13), která vycházejí z textu publikovaného v roce 2019 (14), významným způsobem je upravují a zapracovávají do nich nové poznatky. Nová doporučení uvádí panel autorů pěti zastřešujícími principy léčby:

A. SLE vyžaduje multidisciplinární, individualizovaný management s edukací pacienta a sdíleným rozhodováním s ohledem na náklady pro pacienta a společnost.

B. Aktivita onemocnění SLE by měla být hodnocena při každé návštěvě kliniky (frekvence závisí na úsudku lékaře) s hodnocením poškození orgánů (alespoň jednou ročně) pomocí validovaných nástrojů.

C. Pro zlepšení dlouhodobých výsledků jsou důležité nefarmakologické intervence, včetně ochrany před sluncem, odvykání kouření, zdravé vyvážené stravy, pravidelného cvičení a opatření na podporu zdraví kostí.

D. Farmakologické intervence se řídí charakteristikami pacienta, typem a závažností postižení orgánů, poškozeními souvisejícími s léčbou, komorbiditami, rizikem progresivního poškození orgánů a preferencemi pacienta.

E. Včasná diagnostika (včetně sérologického vyšetření), pravidelný screening na orgánové postižení (zejména nefritida), rychlé zahájení léčby směřující k remisi (nebo nízké aktivity onemocnění, pokud není možná remise) a striktní dodržování léčby jsou zásadní pro prevenci vzplanutí a poškození orgánů, zlepšení prognózy a zlepšení kvality života.

Tyto zastřešující principy definují základní rámec péče o nemocné s SLE. Je třeba zdůraznit zejména potřebu pravidelného a soustavného hodnocení aktivity onemocnění, k čemuž lze využít validizované instrumenty hodnocení aktivity v jednotlivých orgánových systémech (SLEDAI). Dále je třeba upozornit na významnou roli nefarmakologické terapie SLE, které jsou předmětem doporučení publikovaných v také v roce 2023 (15). Zastřešující principy zdůrazňují roli včasného rozpoznání SLE. Je to právě větší povědomí o chorobě v lékařské veřejnosti přispívající k dřívější diagnostice a zahájení adekvátní terapie, které vedly v minulých letech k výraznému zlepšení prognózy pacientů s SLE (16, 17). Klasifikační kritéria SLE (18) zahrnují klinické i laboratorní domény choroby a jako vstupní kritérium uvádějí současnou či i historickou pozitivitu antinukleárních protilátek (ANA). Je však třeba si uvědomit, že se nejedná o diagnostická kritéria v pravém slova smyslu. Při diagnostice choroby je třeba aplikovat klasifikační kritéria s opatrností při vědomí existence řady inkompletních forem choroby. Ty nemusí klasifikaci SLE splňovat, mohou být však závažné a vyžadovat často i velmi intenzivní farmakoterapii. Pozoruhodným přístupem se jeví stanovení pravděpodobnosti choroby na základě hodnocení indexu SLERPI (SLE Risk Probability Index), který je dostupný online a na základě přiřazení bodové hodnoty odrážející specificitu nálezu pro SLE vypočítává procentuální pravděpodobnost diagnózy (19). Aplikace pro výpočet pravděpodobnosti diagnózy SLE lze nalézt na https://pancretan-ha.gr/SLERPI.

Léčba k cíli a léčba dle závažnosti stavu a orgánového postižení

Aktualizovaná doporučení pro léčbu SLE respektují princip terapie k cíli (treat to target – T2T) osvědčený u řady chorob. V případě SLE je optimální cíl terapie dosažení remise choroby (dle definice DORIS) a alternativní cíl je nízká aktivita choroby (dle LLDAS). Oproti doporučením z roku 2019 (14) je stanovena nižší cílová dávka prednisonu ≤ 5 mg (13).

Léčba SLE se v přední řadě řídí stupni závažnosti choroby, které jsou definovány následovně:

Mírné formy choroby zahrnují konstituční příznaky, mírnou artritidu, vyrážku (≤ 9 % tělesného povrchu), mírnou trombocytopenii (trombocyty 50–100 × 10⁹/l; SLEDAI ≤ 6; projevy BILAG C nebo ≤ 1 BILAG B (British Isles Lupus Assessment Group C, B).

Mezi středně závažné formy onemocnění se řadí středně těžká artritida („RA like“), vyrážka s postižením 9–18 % tělesného povrchu, trombocytopenie 20–50 × 10⁹/l či serozitida, hodnoty SLEDAI se pohybují mezi 7 až 12 a pacient může mít až dva projevy BILAG B.

Těžké onemocnění ohrožuje hlavní orgány (cerebritida, myelitida, pneumonitida, mezenterická vaskulitida, nefritida), trombocytopenie dosahuje hodnot < 20 × 10⁹/l, vyrážka pak může postihnout > 18 % tělesného povrchu, hodnoty SLEDAI přesahují 12 bodů a nemocný mívá ≥ 1 projevů BILAG A.

Vlastní doporučení (tab. 3)

Doporučení zdůrazňují roli hydroxychlorochinu (HCH) v léčbě všech forem choroby a stanovují doporučenou dávku na 5 mg/kg hmotnosti a den, a to s ohledem jednak na větší riziko retinální toxicity při vyšším dávkování léčiva (20) a na vyšší riziko vzplanutí choroby při nižším dávkování (21). Rozhodnutí o finální dávce HCH pak záleží na posouzení rizika vzplanutí choroby oproti riziku retinální toxicity či dalších nežádoucích účincích HCH.

Současná aktualizace snižuje doporučenou cílovou dávku ekvivalentu prednisonu na ≤ 5 mg denně a v optimálním případě doporučuji jejich postupné vysazení, umožňuje-li to stav pacienta. Panel autorů doporučení se shoduje na rizicích chronického podávání glukokortikoidů.  Dlouhodobé podávání glukokortikoidů je dle současných poznatků jedním z hlavních faktorů multimorbidity pacientů se SLE. Při závažných formách nemoci je však třeba použít GC ve vysokých či také pulzních dávkách.

Je zdůrazněna role konvenčních a biologických imunomodulačních/imunosupresivních léků na kontrolu aktivity choroby a podpoření snižování dávky glukokortikoidu. Biologické léky belimumab a anifrolumab disponují v současnosti velmi kvalitními daty z randomizovaných kontrolovaných studií (22–25), které v případě konvenčních imunosupresiv v této kvalitě chybí. Na základě těchto skutečností panel expertů nepovažuje podání konvenčních imunosupresiv před biologickými léky za mandatorní a staví tyto medikamenty na stejnou úroveň. Zvážení nasazení belimumabu či anifrolumabu v první linii léčby se týká případů nerenálního SLE s nezávažným postižením orgánů, ale s rozsáhlým onemocnění kůže a/či kloubů. Použití anifrolumabu jako doplňku terapie u těžkých onemocnění se týká především závažných kožních onemocnění. Pro pacienty s těžkými neuropsychiatrickými formami choroby nejsou anifrolumab a belimumab doporučeny. Volba vhodného léku je sdíleným rozhodnutím lékaře a pacienta, které je však samozřejmě ovlivněno úhradovými předpisy jednotlivých zdravotních systémů. V případě ČR jsou úhradové podmínky obou biologických léků stejné. Jsou hrazeny jako přídatná léčba u dospělých pacientů s aktivním SLE s pozitivními autoprotilátkami proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA) a/nebo antinukleárními protilátkami a nízkou hladinou komplementu, kteří navzdory obvyklé léčbě SLE, sestávající se z kortikoidů, antimalarik a dalších imunosupresiv, setrvávají v klinicky aktivním onemocnění (SLEDAI ≥ 10) (26). Pro orgány či život ohrožující formy choroby je indikované použití cyklosfamidu či vysokých i.v. dávek glukokortikoidů. Alternativou pak může být i off label užití rituximabu. Pevné místo má pak rituximab mezi léčebnými možnostmi hematologických manifestací SLE, jako jsou refrakterní trombocytopenie či hemolytická anemie.

Doporučení pro léčbu neuropsychiatrického lupusu zůstávají od roku 2019 nezměněna. Za zásadní lze považovat odlišení neuropsychiatrických projevů SLE od ostatních příčin, což usnadňují zobrazovací metody, vyšetření mozkomíšního moku a stanovení rizikových faktorů (typ a načasování projevu ve vztahu k nástupu lupusu, věk pacienta, aktivita choroby, přítomnost antifosfolipidových protilátek (aPL)) a vyloučení dalších faktorů (27, 28). Léčba neuropsychiatrického SLE pak spočívá v podání glukokortikoidů a imunosupresiv včetně cyklofosfamidu a rituximabu u závažných forem choroby s převažující autoimunitní povahou postižení či podání protidestičkové a/nebo antikoagulační léčby u aterotrombotických forem nemoci či forem spojených s antifosfolipidovým syndromem. Rovněž tak léčba lupusové trombocytopenie či hemolytické anemie nezaznamenaly v posledních letech zásadní změny. V léčbě těchto manifestací se používají glukokortikoidy, intravenózní imunoglobuliny, cyklofosfamid, rituximab, azathioprin, mykofenolát či cyklosporin A. Schematicky shrnuje léčbu ne-renálních forem SLE obrázek 1.

Nové poznatky mění pohled na indukční a udržovací léčbu proliferativních forem lupusové nefritidy (obr. 2). V indukčních režimech lze využít jak nízkodávkovaný cyklofosfamid i.v. (EUROLUPUS) či mykofenolát jako standardní léčbu v kombinaci s glukokortikoidy, které je výhodné iniciálně podat v jednom a třech vysokodávkovaných pulzech. Výsledky studií fáze 3 s belimumabem přidaného k cyklofosfamidu či mykofenolotátu (29) a voclosporinem s mykofenolátem (30) ukazují, že oba preparáty přidané ke standardní indukční léčbě významně zvyšují podíl renální odpovědi, snižují riziko vzplanutí a pomáhají zachovat glomerulární filtraci. Jejich přidání je třeba zvážit individuálně, údaje o jejich účinku jsou silné, paušální podání však zatím doporučeno není vzhledem k riziku „přeléčení“ (overtreatment) části nemocných dobře reagujících na standardní léčbu a k nákladnosti této terapie. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo histologickými známkami proliferativní glomerulonefritidy s tvorbou srpků či se závažným intersticiálním zánětem lze použít v indukci také vysokou dávkou cyklofosfamidu (0,5–0,75 g/m² měsíčně po dobu 6 měsíců), u refrakterních a recidivujících forem pak také při selhání cyklofosfamidu rituximab. Nová doporučení nerozlišují přístup k léčbu LN III./IV. typu a V. typu, a to zejména vzhledem k tomu, že LN V. typu jsou v klinických hodnoceních jen málo zastoupeny. Konstatují však, že přidání kalcineurinových inhibitorů může být vhodným přístupem u membranózní proteinurie nebo proteinurie nefrotického rozsahu. Pro upřesnění terapeutických doporučení v případě membranózní glomerulonefritidy u SLE je potřeba další klinický výzkum.

Udržovací terapie LN má trvat dostatečnou dobu (nejméně 3 roky) a lze využít mykofenolát či azathioprin v monoterapii či kombinaci s belimumabem nebo mykofenolát s voclosporinem (31). Alternativou voclosporinu může být i jiný kalcineurinový inhibitor, svůj efekt prokázal v této indikace v asijské populace rovněž tacrolimus (32). Je třeba poznamenat, že velmi podobně se k současné indukční i udržovací terapii lupusové nefritidy staví doporučení KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) z letošního roku (33).

Poslední tři doporučení se pak věnují léčbě antifosfolipidového syndromu, deeskalaci terapie a zdůraznění významu imunizace, prevence osteoporózy, kardiovaskulárních chorob a malignit a nefroprotekci.

ZÁVĚR

Aktualizovaná doporučení EULAR pro léčbu SLE přinášejí několik podstatných změn. Je to především akcent na potřebu snížení expozice glukokortikoidů a snížení cílové denní dávky z ≤ 7,5 mg na dávku ≤ 5 mg prednisonu denně. Pro dosažení tohoto cíle je možné použití jako konvenčních, tak biologických chorobu modifikujících léků, přičemž doporučení nestanovují jejich pořadí. To umožňuje na jedné straně adaptaci doporučení na konkrétní podmínky úhrady v systémech jednotlivých zemí, na stranu druhu zdůrazňuje kvalitu důkazů klinických hodnocení v případě anifrolumabu a belimumabu. Doporučení rovněž věnují pozornost léčbě lupusové nefritidy, kdy pohled na indukčních i udržovací terapii rovněž ovlivňují nově získaná klinická data.