Estetrol a možnosti jeho klinického využití

Souhrn

Metody kombinované hormonální antikoncepce představují jednu z nejčastěji používaných metod plánovaného rodičovství. Vykazují vysokou antikoncepční efektivitu, dobrou kontrolu cyklu a přináší řadu nekontracepčních benefitů. Limitem širokého použití kombinované hormonální antikoncepce je riziko kardiovaskulárních komplikací u jedinců se specifickými rizikovými faktory. Bylo prokázáno, že riziko kardiovaskulárních komplikací souvisí s použitou estrogenní komponentou. V současné době je nejčastěji používaným estrogenem v kombinované orální antikoncepci ethinylestradiol nebo estradiol-valerát. Perspektivní estrogenní komponentou kombinované orální antikoncepce je estetrol, hormon produkovaný výlučně fetálními játry. Vykazuje tkáňově selektivní receptorovou aktivitu. Na rozdíl od doposud užívaných estrogenů negativně neovlivňuje tvorbu jaterních proteinů a parametry krevní srážlivosti. Estetrol není perspektivní pouze jako estrogenní komponent kombinované orální antikoncepce, ale je vhodný i pro léčbu a prevenci osteoporózy, hormonální terapii klimakterického syndromu a syndromu vulvovaginální atrofie.

Klíčová slova:

estetrol – hormonální antikoncepce – estrogeny – drospirenon – komplikace hormonální antikoncepce

Objev estetrolu

Estetrol (E4) byl izolován Egonem Diczfalusy a spolupracovníky v Karolinska Institutu ve Stockholmu v roce 1965. Byl získán extrakcí z 200 litrů moči žen v pokročilém stadiu gravidity [1]. Základní výzkum byl proveden do roku 1984. V roce 2001 zahájila společnost Pantarhei Bioscience svůj výzkum aktivity E4. Motivací byla skutečnost, že se jedná o hormon produkovaný pouze lidským plodem a nemá negativní bio­logický účinek na mateřský organizmus. Nový výzkum odhalil, že E4 je bezpečným hormonem se selektivní vazbou na oba estrogenové receptory a mírnou preferencí pro receptor ERaa proti ERb.

Struktura a farmakokinetika E4

E4 je unikátní estrogen se čtyřmi hydroxylovými skupinami (obr. 1). Bylo prokázáno, že je syntetizován výhradně fetálními játry v průběhu těhotenství a přechází transplacentárně do mateřského oběhu. Farmakokinetické studie analyzující absorpci, distribuci, metabolizmus a exkreci E4 u žen ve III. trimestru gravidity a žen postmenopauzálních prokázaly jeho minimální metabolizmus [2]. Nedochází k jeho konverzi zpět na estradiol (E2) nebo estriol (E3) a po parenterálním podání je nezměněný vyloučen močí ve formě monoglukuronidu. Prakticky vůbec nevstupuje do enterohepatální cirkulace [3].

E4 je detekován v moči těhotných žen od 9. týdne gravidity. Jeho plazmatická koncentrace se zvyšuje ve druhém trimestru, kdy dosahuje setrvalé hodnoty kolem 43 nmol/l až do konce gravidity [4,5]. Koncentrace konjugovaného E4 je sedmkrát vyšší než jeho forma nekonjugovaná. Ve fetální plazmě je koncentrace nekonjugovaného E4 12–19× vyšší než v mateřské plazmě [6]. Koncentrace E4 v plodové vodě představuje přibližně 30 % koncentrace ve fetální plazmě a je 5–6× vyšší než koncentrace v mateřské plazmě [7]. Mateřská močová exkrece ve třetím trimestru se pohybuje mezi 0,5 a 2,3 mg [8]. Plazmatická koncentrace E4 u těhotných žen vykazuje velké interindividuální rozdíly a předpokládá se, že jeho sledování není vhodné pro dia­gnostiku těhotenských patologií [6]. Při perorálním podání ženám ve čtyřech různých dávkách 0,1, 1, 10 a 100 mg E4 byla prokázána jeho velmi dobrá bio­logická dostupnost s velmi malou variabilitou dosažených plazmatických koncentrací mezi jednotlivými ženami. Biologický poločas E4 byl stanoven na 28 hod, z čehož vyplývá jeho efektivita při jednodenním orálním podání [9]. Po orálním podání E4 postmenopauzálním ženám v denních dávkách 10, 20 a 40 mg po dobu 28 dnů byla prokázána jeho velmi rychlá absorpce z gastrointestinálního traktu s následným prvotním rychlým poklesem plazmatické koncentrace a postupné eliminace. Vyrovnaného stavu bylo dosaženo po 2 týdnech podávání a hodnota koncentrace byla závislá na podávané denní dávce. Plazmatická koncentrace byla mírně zvýšena proti 1. dni aplikace 28. den aplikace. Po rychlé absorpční fázi dochází k úvodnímu rychlému poklesu s pomalou terminální eliminací. Je vhodný pro perorální podání v jedné denní dávce [10].

Receptorová aktivita E4

Estrogeny působí na úrovni buňky genomickým a negenomickým mechanizmem. Genomický mechanizmus zajišťuje interakce estrogenů s receptory ERa a ERb. Negenomický účinek estrogenů je zprostředkován receptorem GPER (G protein-coupled estrogen receptor 1). E4 vykazuje mírnou afinitu k estrogenovým receptorům ERa a ERb, přičemž k receptoru ERa je afinita 4–5× větší. Jeho afinita k dalším receptorům steroidních hormonů (testosteron, glukokortikoidy, progesteron) je však extrémně nízká. Genomické klinické účinky E4 probíhají pouze na úrovni estrogenních receptorů. Afinita k estrogenovým receptorům E4 je vysoce selektivní, a tedy výhodná, neboť lze předpokládat nízký výskyt vedlejších účinků. Vazebné vlastnosti E4 jsou výhodné pro farmakodynamiku kontraceptiva, neboť nepůsobí jinou nežádoucí receptorovou aktivitu s předpokládaným nízkým výskytem vedlejších účinků [11]. E4 podobně jako E2 se váže na receptor ERa, aktivuje jeho dvě funkce AF-1 (ligand-independent activation function) a AF-2 (ligand-dependent activation function) a současně se podílí na rekrutování koaktivátoru SRC3 (koaktivátor steroidního receptoru 3). Estrogenní efekt je 10–20× slabší, než je účinek ethinylestradiolu (EE). Při podání vysokých dávek stimuluje E4 cestou ERa děložní genovou expresi, epiteliální proliferaci a vykazuje antiaterogenní účinek. E4 neovlivňuje endoteliální produkci oxidu dusnatého (NO) a neurychluje regeneraci endotelu, což jsou dva procesy závislé na membránou iniciované steroidní signalizaci (MISS). E4 antagonizuje účinky závislé na MISS E2 nejen v endotelu, ale i v buněčné linii karcinomu prsu MCF-7 (Michigan cancer foundation-7). Tímto účinkem se E4 chová jako typický selektivní modulátor estrogenových receptorů. Perspektivně je E4 zkoumán v souvislosti s autoimunitními chorobami souvisejícími s thymocyty, jako je roztroušená skleróza, revmatoidní artritida a Sjögrenův syndrom. Vzhledem k tomu, že se tato onemocnění zlepšují v průběhu gravidity, existuje hypotéza, že efektem klinického zlepšení je právě E4. Další oblasti, které jsou perspektivní pro výzkum, jsou vztah E4 a libida, atrofie tkání, migrény a kardiovaskulární morbidity u žen [12].

Jaterní metabolizmus E4 a jeho vazba na plazmatické proteiny

Při experimentu na animálním modelu je E4 velmi pomalu metabolizován jaterními buňkami, glukuronizován, sulfatizován a vylučován z organizmu. E4 je produkt konečné fáze metabolizmu, a nemá tedy žádné bio­logicky aktivní metabolity. Pokud je E4 ve vysoké koncentraci (10 mmol/l), neinhibuje jaterní enzymy cytochrom P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP 3A4. EE má silný inhibiční účinek na CYP3A4, E2 jej naopak stimuluje [11]. Lze tedy předpokládat, že E4 nebude na rozdíl od EE a E2 vykazovat významné interakce s jinými léky. E4 nestimuluje produkci globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG – sex hormone-binding globulin), a neovlivňuje tak jeho plazmatickou koncentraci. SHBG nejvíce zvyšuje E2, EE a E3 vykazují srovnatelnou stimulaci syntézy SHBG. E4 se navíc neváže na SHBG na vazebném místě pro estrogeny ani na vazebném místě pro androgeny. Testosteron a E2 mají vysokou vazebnou afinitu k SHBG, EE a E3 nižší. SHBG tedy nemá žádný vliv na distribuci E4 v plazmě, a není tudíž negativně ovlivněna jeho bio­logická dostupnost ve tkáních [13].

Působení E4 na kostní tkáň

Srovnání účinků E4 a EE na kostní metabolizmus bylo studováno na animálním modelu. E4 významně inhibuje odbourávání kostní tkáně. Denní dávka 2,5 mg/kg byla ekvivalentní tímto účinkem dávce 0,1 mg/kg EE. Z experimentu je možné vyvodit, že E4 působí prevenci osteoporózy a je perspektivní i pro léčbu osteoporózy a osteoporotických zlomenin [14].

Působení E4 na pochvu a dělohu

Vliv E4 na tkáně dělohy a pochvy byl testován na animálním modelu. Konkrétně byl hodnocen vliv na poševní epitel a hmotnost dělohy. E4 vede k proliferaci vaginální sliznice, endometria a zvyšuje hmotnost dělohy u experimentálních zvířat. Efekt je závislý na použité denní dávce. V porovnání s EE je tento proliferační účinek přibližně 20× slabší. Lze vyvodit závěr, že E4 je perspektivní v léčbě vulvovaginální atrofie. Proliferační efekt na endometrium je slabý, ale je třeba jej při léčbě E4 monitorovat [15].

Působení E4 na mléčnou žlázu

Pokus na zvířecím modelu srovnávající účinek E4 s tamoxifenem a EE na prsní žlázu prokázal, že experimentálně vyvolaný nádor mléčné žlázy u krysy reaguje po podání E4 podobně jako po podání tamoxifenu, tedy snížením počtu nádorů i zmenšením jejich velikosti. Tento účinek nebyl prokázán u EE. Efekt snížení počtu nádorů je závislý na dávce E4. E4 tedy působí jako selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) a antagonista estrogenů a jeví se perspektivním v léčbě karcinomu prsu [16].

Působení E4 na kardiovaskulární ústrojí

Preklinický i klinický výzkum dokládá, že estrogeny modulují funkce kardiovaskulárního systému. 17b-estradiol brání ukládání lipidů do cévní stěny při experimentu na animálním modelu. Zatímco ERb hraje klíčovou roli u buněk myokardu, ERa se uplatňuje zejména svou protektivní funkcí vůči endotelu. Selektivní aktivace jaderného ERa pomocí E4 zabraňuje hypertenzi vyvolané angiotensinem II, podporuje regeneraci endotelu, a podílí se tak na prevenci aterogeneze [17]. E4 v kombinaci s progestinem nezvyšuje plazmatickou koncentraci koagulačních faktorů na rozdíl od perorálního E2 a EE. Při dlouhodobém podávání E4 laboratorním myším se prodlouží krvácivost a je omezena tvorba žilní i intraarteriální trombózy. E4 aktivuje epiteliální proliferaci cestou receptoru ERa. Na buněčném modelu s absencí ERa byla prokázána absence an­ti­trom­botického ochranného účinku E4, prodloužený čas krvácivosti však zůstal zachován [18]. E4 v kombinaci s drospirenonem (DRSP) má schopnost navodit anovulaci s minimálním vlivem na hemostatické parametry, jaterní, kostní metabolizmus a sekreci inzulinu podobných růstových faktorů ve srovnání s kombinací EE a DRSP. Ženám ve fertilním věku byla podávána kombinace E4 s DRSP nebo levonorgestrelem (LNG) v různých dávkách a poté byly hodnoceny definované metabolické parametry (plazmatické koncentrace globulin vázajícího pohlavního hormonu SHBG, lipoproteinů a triglyceridů). Kombinace E4 a DRSP i kombinace E4 a LNG ve srovnání s kombinací EE/DRSP vykazovaly jen minimální změny sledovaných parametrů. U kombinace E4 s DRSP a LNG nebyly prokázány žádné změny v plazmatické koncentraci inzulinu podobných růstových faktorů (ILGH) [19].

Perspektiva léčby deficitu estrogenů a E4

E4 byl testován v léčbě vazomotorického klimakterického syndromu. Na animálním modelu významně snižuje kožní teplotu. Účinek je závislý na použité dávce [20]. Podávání E4 v dávce 2 mg bylo komparováno s podáváním estradiol-valerátu ve stejné dávce po dobu 28 dnů. Následovala aplikace E4 v dávce 10 mg u žen s více než 35 návaly týdně a 20 a 40 mg E4 postmenopauzálním ženám po hysterektomii. Byly sledovány parametry vaginální cytologie, výskyt návalů horka a pocení a proliferace endometria. E4 ve všech aplikovaných denních dávkách vykazoval prokazatelný proliferační vliv na vaginální cytologii s nálezem zvýšení počtu superficiálních buněk. Výška endometria hodnocená ultrazvukem se zvyšovala při denní dávce 10 mg a vyšší. Snížení počtu a závažnosti návalů horka bylo pozorováno při dávkách 2 mg i 10 mg E4 a při dávce 2 mg estradiol-valerátu. E4 v dávkování 2–40 mg denně zlepšuje vaginální cytologii a redukuje výskyt vazomotorických symptomů u postmenopauzálních žen. Proliferace endometria nastává při denních dávkách 10 mg a vyšších. E4 je perspektivní v léčbě vazomotorických symptomů klimakterického syndromu a syndromu vulvovaginální atrofie [21].

Estetrolem navozená inhibice ovulace

E4 silně inhibuje sekreci LH (luteinizační hormon) a FSH (folikulostimulační hormon). Na zvířecím modelu účinně inhibuje ovulaci, a to v dávce 0,3 mg 2× denně a vyšší. V experimentu je v inhibici ovulace 18× méně účinný ve srovnání s EE. U člověka byl též prokázán ovulaci inhibující účinek E4, závislý na dávce. Anovulace je dosaženo mechanizmem centrální inhibice sekrece gonadotropinů. Hluboká a trvalá inhibice hladiny FSH trvající déle než 7 dní byla pozorována při denní dávce 100 mg E4 [22].

Kombinovaná hormonální antikoncepce a E4

Kombinovaná orální antikoncepce obsahující 15 mg E4/3 mg DRSP byla srovnávána s kombinovanou orální antikoncepcí s obsahem EE/LNG a EE/DRSP. Kombinace obsahující E4 má v šestém cyklu aplikace menší vliv na plazmatickou koncentraci gonadotropinů, plazmatická koncentrace FSH byla vyšší o 30,5 %, LH nižší o 7,5 %, u kombinace EE/LNG byly zaznamenány koncentrace FSH nižší o 84 % a LH o 90 %. U kombinace EE/DRSP se koncentrace FSH snížila o 64 % a LH o 90,0 %. Zvýšení plazmatické koncentrace kortisolu bylo u kombinace E4/DRSP o 26,0 % a u globulinu vázajícího kortisol (CGB – cortisol-binding globulin) o 40 %. Kombinace obsahující EE vykazují významně větší elevaci plazmatické koncentrace kortisolu i CBG, kombinace EE/LNG vykazuje zvýšení koncentrace kortisolu o 109 %, CBG o 152 % a kombinace EE/DRSP zvýšení kortisolu o 107 %, CBG o 140 %. Zvýšení sekrece angiotensinogenu byl u kombinace EE/DRSP o 75 %, u kombinace EE/LNG o 170 % a kombinace EE/DRSP o 206,5 %. SHBG se zvýšil u kombinace E4/DRSP o 55 %, u kombinace EE/LNG o 74 % a u kombinace EE/DRSP o 251 %. Triglyceridy se zvyšují u kombinace EE/DRSP o 24 %, EE/LNG o 28 % a EE/DRSP o 65,5 %. Kombinovaná orální antikoncepce s obsahem 15 mg E4/3 mg DRSP má příznivý metabolický profil a ovlivňuje syntézu jaterních proteinů méně než kombinovaná antikoncepce obsahující EE/LNG nebo EE/DRSP [23].

Kombinovaná orální antikoncepce s obsahem 15 mg E4/3 mg DRSP vykazuje silný inhibiční účinek na ovulaci. Během šesti cyklů nenastala ovulace ani u jednoho ze subjektů výzkumu, zatímco u kombinace EE/DRSP byla v jednom případě pozorována jedna a v dalším dvě ovulace. U většiny žen bylo Hogladnovo skóre 1, tedy žádná ovariální aktivita. Kombinace E4/DRSP ve srovnání s kombinací EE/DRSP vykazuje nižší míru suprese LH a srovnatelnou mírů suprese LH prokázanou u E2 a progesteronu [24]. Vliv kombinované orální antikoncepce s obsahem 15 mg E4/3 mg DRSP na hemokoagulační parametry byl testován stanovením endogenního trombinového potenciálu (ETP) a rezistence vůči aktivovanému proteinu C (APCR) během šesti cyklů ve srovnání s kombinovanou orální antikoncepcí s obsahem EE/LNG a EE/DRSP. Zatímco u kombinace E4/DRSP došlo k navýšení ETP o 30 %, u kombinace EE/LNG to bylo o 165 % a u kombinace EE/DRSP o 219 %. Protrombinový fragment 1+2 se zvýšil u kombinace E4/DRSP o 23 %, EE/LNG o 71 % a EE/DRSP o 64 %. SHBG se zvýšil u EE/DRSP o 55 %, u EE/LNG o 74 % a u EE/DRSP o 251 %. Studie prokazuje, že vliv kombinované orální antikoncepce na hemostázu je ovlivněn výhradně estrogenní komponentou [25]. Vliv kombinace různých dávek E4 ve výši 5 nebo 10 mg s DRSP v dávce 3 mg na plazmatickou koncentraci SHBG, angiotensinogenu a 12 dalších hemostatických markerů byl komparován s kombinací 20 μg EE s 3 mg DRSP. Vyšetření bylo provedeno 24. den podávání ve třetím cyklu. Kombinace s obsahem E4 vykazovala nižší estrogenní vliv v porovnání s kombinací s obsahem EE. Vliv na koncentraci SHBG a angiotensinogen byl u kombinace s E4 nižší o 15–20 % proti kombinaci s EE. Kombinace s E4 v dávce 5 a 10 mg redukují hladinu D-dimerů a kombinace s dávkou 5 mg E4 snižuje též protrombinový fragment 1+2 [26]. Kombinovaná orální antikoncepce s E4 je hodnocena uživatelkami vysokou mírou spokojenosti a velmi dobrou kontrolou tělesné hmotnosti. Dále byly srovnávány kombinace E4 v denní dávce 15 nebo 20 mg se 3 mg DRSP, nebo 150 μg LNG proti referenční kombinaci estradiol-valerátu s dienogestem. Nejvyšší podíl žen, které dokončily studii, byl ve skupině s kombinací 15 mg E4 se 3 mg DRSP (91,1 %) nejnižší u kombinace 20 mg E4 s LNG. Podobného výsledku bylo dosaženo v hodnocení míry spokojenosti, kdy s kombinací 15 mg E4 se 3 mg DRSP bylo spokojeno 73,1 % uživatelek a u kombinace 20 mg E4 s LNG to bylo pouze 50,6 % uživatelek. Ve skupině s kombinací 15 mg E4 se 3 mg DRSP byl i nejvyšší podíl žen ochotných pokračovat s metodou (82,1 %), ve skupině s kombinací 20 mg E4 s LNG chtělo pokračovat v metodě 58,3 % uživatelek [27].

Závěr

E4 je bezpečným hormonem se selektivní vazbou na oba estrogenové receptory a s mírnou preferencí pro receptor ERa proti ERb. Nebyla prokázána toxicita pro lidský organizmus ani při použití vysokých denních dávek 10 mg/kg po dobu 4 týdnů. Má vysokou bio­logickou dostupnost, a je tedy vhodný pro perorální podání. Neváže se na SHBG a má dlouhý eliminační poločas (28 hod). V dobře ověřených a prediktivních modelech potkanů se E4 chová jako agonista estrogenu ve všech vyšetřovaných tkáních (kost, vagina, myometrium, endometrium, mozek, inhibice ovulace). Ve tkáních nádoru mléčné žlázy se chová jako estrogenní antagonista. V játrech vykazuje pomalý metabolizmus, neinhibuje cytochrom P45036, a lze tedy předpokládat, že nebude interagovat s léky. Současně nestimuluje syntézu SHBG, z čehož vyplývá vysoká pravděpodobnost nízkého rizika ovlivnění hemokoagulace, a tedy i rizika hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

petr.krepelka@upmd.eu