Antifosfolipidové protilátky a infekce covidem-19 u žen se sníženou plodností

Úvod

Když se objevila v prosinci 2019 v čínském Wu-Chanu infekce covidem-19 (COV-19) a postupně přerostla v pandemii, nikdo z nás si zpočátku nedokázal představit její následky. Pandemie COV-19 představuje bezprecedentní hrozbu pro lidské zdraví, systémy zdravotní péče, veřejný život a hospodářství po celém světě. Dnes existuje mnoho různých vědeckých publikací (k dnešnímu dni na 2 150) týkajících se charakteristiky virové nálože, průběhu nemoci i jejích po-covidových následcích vč. psychických. Články popisují možnosti antivirové léčby, firmy se předhánějí ve výrobě očkovacích látek, statistiky domácí i světové tvrdě zveřejňují počty zasažených touto infekcí, lékaři v osvětě přesvědčují masy o profylaktických praktikách, zveřejňují varující popisy průběhu onemocnění. Zmobilizovaly se výzkumné týmy, které postupovaly a postupují podle znalostí získaných na jiných známých sérotypech koronaviru, přesto ale o příčině vzniku současného virového zatížení navzdory rychle rostoucím znalostem o etiologii, způsobu a době přenosu, nemocnosti a řízení COV-19 zůstává skryta ve fázích hluboké spekulace a úzkostných obav, zvláště z neobvykle se rychle objevujících nových virových mutací.

Pandemie COV-19 tedy hmatatelně ovlivňuje všechny oblasti našeho života vč. lidského rozmnožování. Existuje stále dost pacientek s poruchami reprodukce v preimplantačním období a těhotenství, pacientek zatížených potraty, porody mrtvých nebo hypotrofických plodů či postižených preeklampsií a které jsou současně na imunoterapii pomocí různých imunomodulátorů a imunosupresiv i z důvodu svých základních autoimunitních onemocněních, buněčné nebo protilátkové imunitní dysfunkce, revmatických či jiných získaných imunitních stavů. Zvláště pro tyto pacientky s předchozími především časnými potraty znovu otěhotnění a současně probíhající infekcí COV-19 je tento stav nebezpečný kvůli zvýšenému riziku nové časné těhotenské ztráty.

Infekce COV-19 je velmi často imunologicky srovnávána s infekcí SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus), který způsobil SARS nákazu v roce 2003, infikoval makrofágy a T-buňky a indukoval vznik různých cytokinových bouří, především dal vznik cytotoxickým cytokinům typu INFg, TNFa a IL-1 [1]. Při časné fázi onemocnění COV-19 byla ale také pozorována redukce B-lymfocytů, lymfopenie, což zase ovlivňuje změny ve vytváření protilátek [2].

Angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) v systému renin-angiotenzin je také zapojen do samičích reprodukčních funkcí, především folikulární fáze, jak popisují Barreta et al [3]. ACE2 se účastní vytváření steroidních hormonů, oocytární maturace a ovulace.

Celý genom sekvenováním a fylogenetickou analýzou ukázal, že SARS-CoV2 neboli koronavirus způsobující onemocnění COV-19 je beta-koronavirus podobný viru SARS (severe acute respiratory syndrome) a MERS (middle east respiratory syndrome) [4]. Tým výzkumníků prokázal [4], že virus využívá stejný receptor pro ACE2 a membránový serin, což vede k zánětlivé reakci s aktivací různých cytokinů a chemokinů. Taková reakce pak vede právě v plicní tkáni ke klinicky výrazné dechové tísni a postupně k multiorgánovému selhání [5]. Xu et al popisují úzký vztah mezi ACE2 a virovou pneumonií [6]. Autoři prokázali, že COV-19 je schopen atakovat i folikulární membránu a granulózové buňky vaječníků, působí tedy na folikulogenezi a současně zhoršuje kvalitu oocytů, čímž způsobuje sníženou plodnost u žen a těhotenské ztráty. Může také poškozovat endometriální epitelové buňky a působit na časnou implantační fázi, i když žádná studie přímo nenaznačuje, že by COV-19 měl nějaký specifický účinek na ženský reprodukční trakt. Předcházející studie zabývajícími se pandemií SARS 2003, chřipkou H1N1 v roce 2009 nebo MERS 2013 byly ale také spojovány se zvýšeným výskytem mateřských a perinatálních komplikací (spontánní aborty, předčasné porody, intrauterinní růstová retardace [7]).

V našem krátkém kompilátním sdělení chceme upozornit na zvýšenou indukci antifosfolipidových protilátek (APA) i u infertilních pacientek infikovaných COV-19 (v latentní fázi infekce nebo i po prodělané infekci). Tyto ženy pak mají větší pohotovost trombembolických příhod z důvodu zvýšené produkce prokoagulačních faktorů a sníženou antikoagulační aktivitou proteinu S, což vede až k pětinásobnému zvýšení potratovosti ve srovnání s netěhotnými ženami [5,8,9].

Prokázalo se, že výrazné postižení plicní tkáně COV-19 ovlivňuje významně lokání i celkový imunitní systém s následnou produkcí IgA APA [9] a někdy i ruku v ruce s lupus anticoagluans (LA), což vede k hyperkoagulačnímu stavu a závažným trombembolickým příhodám hospitalizovaných pacientů.

I přítomnost APA – IgG, IgM a IgA – může přechodně souviset se zánětem [10] a posléze s mikrotrombotickými změnami nejen v plicích, ale i v různých místech krevního řečiště, např. v placentě. Běžně se ale IgA APA nevyšetřují, ale ně­kte­ré laboratoře vč. naší s ohledem na COV-19 k vyšetření i takového spektra přistupují [5], nejvýznamnější z toho pohledu jsou především protilátky proti fosfatedylserinu a beta-2-glykoproteinu.

Cardoso et al [11] popisují např. výrazné zvýšení nově nemocných se systémovým lupusem (SLE), u kterého byla vystopována jako spouštěcí mechanizmus právě infekce COV-19, významné zvýšení APA a přitom byla dia­gnostikována imunologická dysregulace s vyplavením cytokinů a posléze s trombotickými nálezy v hlubokém žilním řečišti.

Těhotenství jako takové můžeme jemně charakterizovat jako získaný hyperkoagulační stav (zvýšená placentární produkce trombinu, aktivace krevních destiček, inhibice fibrinolýzy inhibitorem plazminogenu 2, snížená antikoagulační aktivita proteinu S, zvýšený titr faktoru II, VII, VIII, X a XII). Systémové změny i ve fyziologické graviditě vedou až k pětinásobnému zvýšení rizika žilní trombózy ve srovnání s negravidními ženami stejného věku. Výskyt APA patří mezi další získané hyperkoagulační stavy především v kombinaci s opakovanými těhotenskými ztrátami [12,13].

Řada publikací [14,15] upozorňuje na to, že po infekci COV-19 dochází k postižení více orgánů – mimo dýchací systém též gastrointestinálního, neurologického, renálního, oběhového a urogenitálního systému vesměs v podobě trombózy nebo mikrotrombotických ložisek. Receptor ACE2 byl identifikován i v placentách s fokálními mikrotromby a tromby i ve větších cévách plodů [16].

Získaný APA syndrom i v souvislosti s infekcí COV-19 se zdá být vzrůstající. Těhotné ženy by měly v současné době dodržovat ještě přísnější sociální distancování, dále známé hygienické podmínky jako pečlivé mytí rukou, dostatečnou ochranu dýchacích orgánů, léčebně pak dodržovat profylaktickou terapii trombóz, nejlépe v podobě nespecifické antiflogistické léčby (kyselina acetylsalicylová) nebo přímo frakcionovanými hepariny [17].

Kwak-Kimová et al upozorňují na to, že těhotné ženy s anamnézou opakovaných těhotenských ztrát a se současnou imunologickou etiologií jsou náchylnější k infekci COV-19 [7,18]. U takových vybraných nebo predisponovaných pacientek bychom měli pokračovat v podávání nízké dávky prednisonu, heparinu a IVIg (takrlolimu, plaquenilu – běžně neužíváme). Upozorňují také na to, že v současné době neexistují žádné důkazy o tom, že anti-TNF léky a intralipidové infuze nelze použít u těhotných žen s předchozí anamnézou reprodukčního selhávání během pandemie COV-19. Pakliže je ale těhotná ve velmi vážném stavu v souvislosti s COV-19, navrhují imunoterapii omezit, pokud ale není indikována pro léčbu z důvodu onemocnění COV-19. Autoři současně rozebírají možnosti imunomodulace u žen s reprodukčním selháváním a infekcí COV-19.

Prednison

Prednison patří mezi nejčastěji užívané syntetické kortikosteroidy zasahující do širokého spektra protizánětlivých a imunosupresivních vazeb. Existuje velké množství publikací, které vyjadřují různé zkušenosti s léčbou prednisonem a sníženou plodností, jmenujme např. Quenbyho et al [19,20], kteří už v roce 2005 kortikoidy redukovali nadpočet endometriální natural killer (NK) leukocytů u žen, které opakovaně potrácely. Rutinní, velmi často naslepo, přidávání prednisonu do stimulačních protokolů k IVF (in vitro fertilizace) bez prokázané imunologické nadstavby snížené plodnosti u žen se opakovaně nedoporučuje. Na druhé straně může polovina žen se selhávající implantací a imunologickou dysregulací dobře odpovídat na kortikoidní terapii [21].

Nízkomolekulární hepariny

Léčba nízkomolekulárními (frakcionovanými) hepariny (LMWH ­– low mole­cular weight heparin) je velmi často používána především u žen s opakovaným potrácením především v souvislosti s APA syndromem nebo s opakovaným implantačním neúspěchem. LMWH ovlivňuje angiogenezi jako takovou, má vliv na srážení krve přes vazbu s antitrombinem na faktor Xa, dále aktivuje makrofágy, inhibuje komplement, celkově tedy působí imunomodulačně na imunitní systém.

U žen, které opakovaně potrácejí, se nejednou setkáváme i s trombofilními stavy, jako je antifosfolipidový syndrom a vrozená trombofilie současně. Antikoagulační léky jsou velmi často podávány u trombotických událostí opakovaných potratů, během gravidity nebo při IVF. Současná infekce COV-19 léčená i hepariny zachránila mnoho životů z komplikací koagulopatií [7]. Vyskytne-li se u časně těhotných žen současně nakažených COV-19 koagulopatie, je zapotřebí v antikoagulační léčbě od začátku gravidity pokračovat. Jinak společnosti jako je ESHRE (European Society fof Human Reproduction and Embryology), HFEA (Human Fertlization and Embryology Authority) nebo ASRM (American Society for Reproductive Medicine) doporučují posunout asistovanou reprodukci, její léčbu a graviditu během pandemie COV-19 na neurčito.

Léčba imunoglobulinem G a COV-19

Polyspecifická imunoglobulinová léčba bývala dříve indikována především jen pacientům s vážnou imunodeficiencí. Autorky [18,20] upozornily na významný účinek imunoglobulinů v reprodukční imunologii především u žen s výraznou cytotoxickou NK aktivitou celkovou, později i lokální, endometriální. Imunoglobuliny léčebně obecně ovlivňují imunoregulační síť (neutralizují především tvoření embryocytotoxických cytokinů a autoprotilátek právě přes NK buňky, potlačují B-lymfocytární aktivitu, komplement, a naopak ovlivňují správnou aktivitu T-regulačních lymfocytů, a tím podporují toleranci matka–plod). Spekuluje se nad účinnou masivní léčbou imunoglobulinem G (IVIg; 300–500 mg/kg/den po dobu 5 dnů) zabraňující cytokinové bouři u závažných nemocných s COV-19 [2,22], a zabraňující potažmo poškození plic blokováním FcR také u gravidních žen.

Léčba lymfocyty během pandemie COV-19

Lymfocytární koncentrát pro potrácející pacientku se připravuje z čerstvé periferní krve partnera. Existují různé terapeutické postupy [23], např. intradermální aplikace takto připravených lymfocytů před početím a během prvního trimestru gravidity. Tato léčba má ale mnoho úskalí (např. přenos infekčních onemocnění jako HIV), ale i přesto je zmiňována i v přehledu prof. Kwak-Kimové et al [7].

Léčba intralipidy

Tukové emulze – intralipidy – obsahující sójový olej, glycerin a vaječné fosfolipidy se používají u ně­kte­rých potrácejících pacientek především s vysokými hladinami celkových nebo uterinních NK buněk [24], a to především z důvodu antiinflamatorního účinku i např. z důvodu ovlivnění hyperaktivních uterinních NK buněk a snížené aktivity endometriálních cytokinů IL-18 a IL-15. Infuzemi pomocí intralipidů se doporučuje pokračovat jen u těch pacientek, které nemají riziko virové infekce nebo infekci samotnou. Na druhou stranu lze však intralipidové infuze u těžkých negravidních případů použít jen z důvodu parenterální nutriční suplementace [25].

Ostatní léčba jako např. hydroxychlorochiny nebo anti-TNF léky (Humira) apod. nejsou v našich podmínkách u žen se selhávající reprodukcí a onemocněním COV-19 doporučovány.

Závěr

Je velmi těžké vybrat v obrovském množství publikací o COV-19 a jeho vlivu na plodnost články nejpodstatnější. K vytvoření tohoto krátkého kompilátního sdělení nás vedla především dnešní zkušenost četnějších nálezů vysokých titrů APA u našich pacientek se sníženou plodností. Zaměřujeme se tedy současně i na anamnestický údaj v souvislosti s infekcí COV-19. Informace by byla pro nás cennější, pokud bychom znali výsledky testování na COV-19. Bohaté nálezy APA-pozitivních pacientek někdy souvisí s informací, že naše pacientky už infekci tímto retrovirem prodělaly, ale u těch ostatních – bezpříznakových – můžeme jen spekulovat o jejich latentním, třeba právě probíhajícím onemocněním COV-19. Nespecifické APA se tak pro nás stávají i „specifickými“ v současné celosvětové problematice.

ulcova-gallova@email.cz

Publikační etika: Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio medicínských časopisů.

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie/ práce nemají žádný konflikt zájmů.