Aktuální etické aspekty léčby absolutního uterinního faktoru neplodnosti pomocí transplantace dělohy

Souhrn

Cíl studie: Analýza etických studií souvisejících s vývojem experimentální metody transplantace dělohy v léčbě absolutního děložního faktoru neplodnosti.

Metodika: Literární rešerše s využitím databází Web of Science, Google Scholar a PubMed podle klíčových slov: absolute uterine factor infertility, ethics, deceased donor, living donor, uterus transplantation. Analýza článků publikovaných v impaktovaných a recenzovaných časopisech v letech 2000–2021.

Výsledky: Transplantace dělohy představuje nadějnou léčebnou metodu pro ženy s absolutním uterinním faktorem infertility. V experimentálních studiích bylo opakovaně dosaženo konečného cíle celé léčby: porodu zdravého dítěte císařským řezem. Významným mezníkem souvisejícím s humánním využitím transplantace dělohy byla Montrealská kritéria etických předpokladů proveditelnosti této složité léčby publikovaná v letech 2012–2013. V roce 2012 začala první studie transplantace dělohy od žijící dárkyně ve Švédsku a po roce 2016 byly ve světě započaty další studie. První porod dítěte z transplantované dělohy v roce 2014 zvýšil zájem etiků o různé aspekty této experimentální léčby a tento trend nadále pokračuje. Současné etické analýzy se zabývají zejména komparací výhod a nevýhod v souvislosti s využitím žijících a zemřelých dárkyň dělohy, srovnáním etických aspektů náhradního těhotenství a transplantace dělohy, transplantací dělohy jako velmi radikální formy asistované reprodukce, jejím vlivem na adopce, možností transplantace dělohy transgender ženám, významem vzniku mezinárodního registru transplantací dělohy a dalšími důležitými etickými otázkami této složité formy asistované reprodukce.

Závěr: Transplantace dělohy se stále nachází ve stadiu experimentu. Etická analýza jednotlivých kroků této komplexní metody léčby ženské sterility by měla probíhat kontinuálně, a to v návaznosti na publikované výsledky probíhajících vědeckovýzkumných studií.

Klíčová slova:

absolutní uterinní faktor infertility – etika – transplantace dělohy – zemřelá dárkyně – žijící dárkyně

Úvod

Ženská neplodnost způsobená chybějící či nefunkční dělohou (AUFI – absolutní uterinní faktor infertility) zůstává v rámci stávajících standardů léčby sterility stále de facto kauzálně neřešitelná. Neplodnost představuje pro polovinu žen fertilního věku bez dělohy významnou příčinu psychického stresu, přičemž dokonce i ženy léčené pro malignitu považují ztrátu fertility následkem onkologické léčby za neméně závažný stresový moment jako samotnou léčbu zhoubného nádorového onemocnění [1,2]. Transplantace dělohy (UTx) poskytuje ženám s AUFI určitou naději na naplnění jejich reprodukčních tužeb, ale stále se nachází ve stadiu experimentu, přestože již bylo opakovaně dosaženo cíle této složité terapie: porodu zdravého dítěte císařským řezem [3–7].

Ve srovnání s život zachraňujícími transplantacemi solidních orgánů je UTx „pouze“ léčebnou metodou zvyšující kvalitu života. Dárcovství „zbytné“ dělohy v rámci konceptu tzv. žijící dárkyně (jejíž děloha již splnila reprodukční funkci a dárkyně neplánuje další těhotenství) představuje nižší etické dilema než např. dárcovství ledviny nebo části jater, které může mít pro žijícího dárce těchto životně důležitých orgánů závažné zdravotní následky [8]. Významné etické pozitivum UTx představuje akceptování rizik spojených s otěhotněním, těhotenstvím i porodem samotnou příjemkyní transplantované dělohy, což je v úplném protikladu k surogátní (náhradní) gestaci, která zůstává spojena s eticky diskutabilním přenosem rizik z objednavatelů těhotenství na náhradní těhotnou, navíc v případě komerční surogace za předem dohodnutou úplatu [9].

První analýza etických aspektů UTx byla v českém písemnictví publikována v roce 2017 na základě relativně malé zkušenosti s pouze 20 humánními UTx a 5 porody z transplantovaných děloh [10]. Výzkum této metody léčby AUFI však od té doby významně pokročil. Dosud bylo provedeno cca 70 UTx a narodilo se 20 dětí [11], přičemž většina z nich byla donošena v dělohách od žijících dárkyň. Jedním z hlavních etických dilemat souvisejících s UTx zůstává otázka preference žijícího, či zemřelého dárcovství, resp. ekvivalence obou. Zastánci žijícího dárcovství dělohy z řad kliniků nezřídka poukazují na nedostatek vhodných dárkyň se smrtí mozku, obdobně jako v případě dárcovství ledvin či části jater. Otázka vhodných dárkyň získala na aktuálnosti po několika recentních porodech zdravých novorozenců z děloh od zemřelých dárkyň [5,6,12].

Etické analýzy se za 20 let od první saúdskoarabské transplantace dělohy vyvíjely zpočátku velmi pozvolna. Většina laické i odborné veřejnosti tuto transplantaci v době jejího provedení vůbec nezaregistrovala. Na stránkách České gynekologie však na ni již v roce 2002 reagoval její tehdejší vedoucí redaktor docent Zdeněk Holub [13]. Po prvním porodu dítěte z transplantované dělohy v roce 2014 ve Švédsku se zájem zejména amerických a britských vědců o různé etické aspekty této složité léčby významně zvýšil, ovšem maxima dosáhl až porodem prvního dítěte po transplantaci dělohy v USA v roce 2017. Jistou paralelu k vývoji zájmu o UTx by mohl představovat např. odborný, laický i etický zájem o transplantaci obličeje, která byla sice provedena poprvé ve Francii [14], ale celosvětové medializaci této metody pomohlo až její provedení českým specialistou na území USA o několik let později [15].

Malý zájem o etické aspekty v období po první humánní transplantaci dělohy

První UTx byla provedena v roce 2000 v Saúdské Arábii pod vedením gynekoložky Dr. Fageeh. Děloha od žijící dárkyně byla technicky správně transplantována do ortotopické pozice a na zavedené kombinaci imunosupresiv se také neodhojila. Cévní zásobení dělohy bylo adjustováno štěpy z vena saphena magna, které prodloužily krátké uterinní arterie vypreparované spolu s dělohou 46leté dárkyně [16]. Přívodné a odvodné cévy transplantátu byly v organizmu příjemkyně našity na ilické cévy. Po více než 3 měsících od transplantace však byla dia­gnostikována nekróza děložního štěpu a následně byla provedena hysterektomie. Samotní autoři spatřovali příčinu nekrózy v prolapsu dělohy do pochvy po nečekané pozdní dehiscenci uterovaginální anastomózy s devitalizací transplantátu, který vznikl následkem neprůchodnosti děložních cév po dislokaci dělohy distálně do pochvy. Tento případ vzbudil reakci zejména ze strany kritiků a na stránkách Lancetu byl hned v roce 2000 publikován nelichotivý, ale odborně nepodložený komentář [17]. Analýza případu ze strany saúdskoarabských úřadů však neprokázala pochybení, a proto byla časopisem v roce 2001 otištěna reakce  Dr. Fageeh s omluvou [18].

Pomineme-li etické aspekty této UTx, která poněkud předběhla dobu, je ze současného pohledu poučná zejména příčina, která vedla k devitalizaci dělohy, tedy k jejímu prolapsu do pochvy v delším časovém odstupu od samotné transplantace. Obdobný případ se od té doby neopakoval, a to nejen díky zvýšené pozornosti, která se fixaci dělohy v pánvi při transplantaci na základě saúdskoarabského poučení věnuje, ale velmi pravděpodobně i z důvodu, že absolutní většina z dosavadních celkem 70 UTx byla provedena u žen s vrozenou agenezí dělohy a pochvy, se syndromem Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH). Tyto příjemkyně dělohy měly neovaginu vytvořenou dilatačními nebo chirurgickými technikami [19]. Takto vytvořená neovagina je obvykle o něco kratší než u příjemkyň dělohy s vlastní pochvou, přičemž její proximální část je zpravidla také užší a samotná poševní stěna je ve fundu jizevnatá a tužší [20]. Saúdskoarabská příjemkyně dělohy byla naproti tomu po hysterektomii kvůli peripartálnímu život ohrožujícímu krvácení, a měla tedy normální, slepě zakončenou vlastní pochvu s prostornou proximální částí a elastickou poševní klenbou.

Ve srovnání s tímto případem a na základě dosavadních zkušeností s UTx nehrozí u příjemkyň s MRKH syndromem a neovaginou prolaps dělohy, ale naopak stenóza uterovaginální anastomózy, protože poševní klenba je po předchozí dilataci neovaginy či vaginoplastice dle  Vecchiettiho obvykle úzká a tuhá. Provedení anastomózy i normálně širokého děložního hrdla darované dělohy na poševní fundus příjemkyně s neovaginou může být chirurgicky obtížné a může představovat jednu ze sui generis příčin nadměrného zúžení v místě uterovaginální anastomózy [21,22]. Jedním z hlavních preventivních opatření před vznikem této stenózy by měl být výběr přiměřeně velké dělohy, jejíž děložní hrdlo by rozměrově odpovídalo šíři poševního fundu příjemkyně s neovaginou. Stenóza anastomózy vyššího stupně představuje závažnou překážku jak atraumatickému zavedení katétru do děložního hrdla při embryotransferu, tak i odtoku krve z dělohy při menstruaci a v neposlední řadě i odchodu lochií po porodu u žen, kterým je transplantovaná děloha ponechána k dalšímu otěhotnění [7].

První UTx u člověka sice vyvolala přechodný zájem médií i odborných kruhů, ale v následujících několika letech neiniciovala de facto žádné kritiky či etické analýzy. První se k této otázce na mezinárodním poli odborně vyjádřil Albert Altchek, který již v roce 2003 publikoval vyvážený komentář, v němž deklaroval, že na zvířecích modelech a jedné transplantaci dělohy u člověka bylo prokázáno, že techniky odběru dělohy i její transplantace příjemkyni lze považovat za chirurgicky proveditelné, přičemž vybraná udržovací imunosupresivní terapie používaná u těhotných žen po transplantacích solidních orgánů byla již dříve ověřena jako bezpečná [23]. Altchek byl dětský gynekolog a jeho pozitivní přístup mohl být částečně předpojatý, protože léčil pacientky s MRKH syndromem a měl pro tuto perspektivní léčbu větší pochopení. Dosud ovšem stále platí, že schopnost technicky provést jakýkoli experimentální léčebný postup, v tomto případě odběr dělohy od žijící dárkyně a její transplantaci příjemkyni, neznamená automatické ospravedlnění jeho provádění bez komplexního výzkumu v rámci vědecky založených studií, a to včetně provedení podrobné etické analýzy jednotlivých aspektů takové terapie.

Krátké období zvýšeného etického zájmu mezi první studií a prvním porodem dítěte z transplantované dělohy

Až na výjimky se do roku 2012 k etickým otázkám UTx vyjadřovali pouze gynekologové, a to zejména švédský tým, který po 12 letech animálního výzkumu inicioval v roce 2012 první vědecky založenou humánní studii transplantace dělohy [24,25]. Této studii však ještě v roce 2011 předcházela první UTx od zemřelé dárkyně, na které participovali gynekologové a plastičtí chirurgové v turecké Antalyi [26]. Příjemkyni s MRKH syndromem byla transplantována děloha od mladé dárkyně se smrtí mozku. Samotná operace byla sice úspěšná, ale následné embryotransfery nebyly završeny reprodukčním úspěchem. Pacientka prodělala několik zamlklých těhotenství v prvním trimestru a lze jen spekulovat, zda jednou z příčin mohla být její neovagina vytvořená ze stěny tlustého střeva, jež je spojena s vyšším rizikem vzniku poševní infekce [27].

V prosinci 2011 se v americkém městě Indianapolis sešli zástupci výzkumných týmů (zejména z USA, Velké Británie a Švédska), kteří měli zkušenosti s výzkumem na zvířecích modelech a v různé míře se v té době přibližovali použití UTx v humánním experimentu. Prezentací konsenzuálních závěrů v renomovaném časopise Human Reproduction [28] si aktéři tohoto setkání vytvořili podmínky k provedení transplantace dělohy u člověka, k němuž došlo na přelomu let 2012 a 2013 ve švédském Göteborgu. Jednalo se o studii celkem devíti žijících dárkyních a příjemkyň dělohy, přičemž u sedmi příjemkyň bylo dosaženo chirurgické i funkční úspěšnosti [29].

Zásadním zlomem v přístupu k humánní aplikaci UTx byla publikace tzv. Montrealských kritérií etické proveditelnosti UTx u lidského jedince v letech 2012 a 2013 pod patronací FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) [30,31]. V těchto publikacích byla vymezena kritéria pro provedení humánní studie UTx, přičemž bylo deklarováno zejména to, kdo může studie UTx v léčbě AUFI provádět (specializovaná vědeckovýzkumná a zdravotnická centra), kdo může být dárkyní dělohy (žijící i zemřelá dárkyně) a komu lze dělohu transplantovat (pouze osobám ženského pohlaví s genetickou výbavou 46, XX). Etické analýzy týkající se příjemkyň dělohy se v posledních letech posunuly a diskutuje se již i o chirurgických možnostech provedení UTx transsexuálním ženám s neovaginou a karyotypem 46, XY [32]. Někteří jdou ještě dále a tvrdí, že pokud existuje lidské právo na reprodukci a existuje-li léčebná metoda, která by umožnila odnosit dítě i transgender ženám s 46, XY, nemělo by být toto právo menší než u cisgender žen [33,34]. V kontextu s UTx se objevují i názory týkající se možností darování dělohy odebrané při operaci pro změnu pohlaví (female to male), ale na hlubší etickou analýzu tohoto problému dosud ještě nedozrál čas [35]. UTx byla již v době před porodem prvního dítěte z transplantované dělohy navržena i jako metoda znovuobjevení vlastní ženskosti cestou obnovení reprodukční schopnosti u žen bez dělohy toužících po vlastním dítěti [2].

Období zvýšeného zájmu o etické aspekty transplantace dělohy po prvním porodu z transplantované dělohy

První porod dítěte po UTx ve švédském Göteborgu proběhl na podzim roku 2014 ve 32. týdnu gravidity pro známky preeklampsie a patologický kardiotokografický záznam. Předčasně narozený eutrofický novorozenec mužského pohlaví o porodní hmotnosti necelých 1 800 g byl propuštěn z nemocnice domů již 16. den po porodu [4]. Další švédské porody proběhly v krátkém odstupu [36], což probudilo zájem o etické analýzy této složité formy asistované reprodukce. Začaly se diskutovat zejména otázky týkající se žijící dárkyně dělohy, dárcovství cestou multiorgánového  zemřelého dárce, komparace různých kontroverzí náhradního těhotenství a UTx, ale i rizik spojených s imunosupresivní terapií po transplantaci a v následném těhotenství [34,37–40].

Výhody konceptu žijícího dárcovství dělohy spočívají zejména v možnosti podrobného vyšetření dárkyně v době před odběrem dělohy, v dokonalém naplánování odběru a transplantace, v koordinaci všech zainteresovaných specialistů na dobu odběru i transplantace dělohy, v uvolnění operačních sálů, v krátké době studené ischemie dělohy mezi odběrem a navazující transplantací, ale i ve vyšším stupni histokompatibility v případě příbuzenského dárcovství dělohy. Ani koncept zemřelé dárkyně dělohy však nepostrádá určité výhody: dárkyně mohou být mladší, s lepší kvalitou uterinních cév, odběr štěpu je technicky jednodušší a rychlejší, přičemž je možné odebrat delší přívodné a odvodné cévy spolu s celými parametrii. To je však vyváženo ně­kte­rými negativy, zejména permanentní dostupností vzájemně zastupitelného týmu specialistů a nezřídka i dlouhým čekáním na dárkyni s vhodnou dělohou. Reprodukční efektivita konceptů žijícího a zemřelého dárcovství dělohy je předmětem probíhajících studií. Pokud se efektivita obou konceptů ukáže v budoucnu srovnatelná, opodstatnění žijícího dárcovství dělohy by se mělo přehodnotit. Pokud by byl v budoucnu k dispozici dostatečný počet zemřelých dárkyň korespondující s počtem potenciálních příjemkyň, pak by žijící dárcovství nemuselo být kvůli riziku poškození dárkyně dále eticky akceptovatelné [41]. Až u 11 % ze souboru 45 žijících dárkyň dělohy z několika center byly zaznamenány komplikace stupně IIIb podle Clavien-Dindo klasifikace [42].

Český transplantační zákon zvolil v souladu s většinou evropských legislativ opt-out systém posmrtného dárcovství orgánů, který předpokládá souhlas všech občanů s výjimkou těch, kteří v průběhu života vyjádřili svůj nesouhlas. V USA probíhají nyní studie UTx od žijících [43] i zemřelých dárkyň [6,44], přičemž zde je naopak nastolen systém opt-in, v rámci něhož mohou občané během života vyjádřit svůj souhlas s posmrtným darováním jednotlivě vyjmenovaných orgánů svého těla, přičemž důležitou roli hrají i příbuzní zemřelého, kteří se mohou také rozhodnout darovat orgány svého blízkého po stanovení jeho klinické smrti [38]. Vzhledem k dosavadnímu experimentálnímu charakteru UTx však děloha nebývá mezi těmi orgány, které by americká žena explicitně vyjmenovala pro účely posmrtného darování [40].

Dárci se smrtí mozku nemohou v současnosti zajistit dostatečný počet orgánů pro příjemce podstupující život zachraňující transplantace solidních orgánů (např. ledviny a játra), ale dnes není budoucí reálná poptávka po dělohách k transplantaci vůbec odhadnutelná. UTx bude pravděpodobně i v budoucnu transplantací „maloobjemovou“, za posledních 8 let jich totiž bylo v celém světě provedeno do 10 ročně. Právě v kontextu s malým počtem provedených odběrů a transplantací dělohy, přičemž pouze čtvrtina děloh pocházela od zemřelých dárkyň, se opakovaně diskutují etické aspekty odběru dělohy od žijící dárkyně, která se darováním orgánu dostává do role pacienta se všemi důsledky souvisejícími s předoperačním vyšetřovacím procesem a samotnou operací. Zejména anesteziologické, urologické, neurologické či sexuologické komplikace mohou neúměrně zvyšovat morbiditu dárkyň, jejichž motivací je zvýšení kvality života příjemkyně dělohy [21,29,43]. Fyzické trauma však nepředstavuje pro dárkyně dělohy jediné potenciální negativum. V případě příbuzenského dárcovství existuje i riziko vynuceného, ale i nepřímého nátlaku ze strany potenciální příjemkyně. Riziko nátlaku naopak odpadá v případě tzv. altruistického nepříbuzenského dárcovství dělohy, které bylo dosud využito jen v USA [8]. Známá, tedy blízká nebo příbuzná potenciální dárkyně se zpravidla nachází ve vulnerabilní situaci, protože její odmítnutí dárcovství může být vnímáno potenciální příjemkyní bez dělohy negativně a může narušit dosavadní harmonické interpersonální vztahy [45]. V souvislosti s darováním dělohy však dárkyni hrozí i riziko nadměrného očekávání. Dárkyně má být proto k odběru dělohy vždy připravována nezávislými členy multidisciplinárního týmu, kteří se nepodílí na přípravě příjemkyně [41].

Transplantace dělohy patří do skupiny vaskulárně-kompozitních alotransplantací (VCA), které jsou prováděny v zájmu zvýšení kvality života a sociální integrace jedinců do společnosti. Do této skupiny patří zejména transplantace obličeje a ruky závislé pouze na zemřelých dárcích. Mezi UTx a ostatními VCA však existují ně­kte­ré rozdíly. UTx je jediná primárně plánovaná dočasná transplantace a spočívá na jedné velké břišní operaci bez nutnosti celoživotního užívání imunosupresiv. Ostatní VCA jsou sice spojeny s nižším chirurgickým rizikem, ale i se všemi nežádoucími účinky trvale užívané imunosuprese (např. diabetogenní efekt tacrolimu a vyšší incidence ně­kte­rých kožních a hematologických malignit v případě dlouholetého užívání imunosupresiv) [37]. Někteří považují UTx za velmi radikální formu asistované reprodukce, která je spojena s kontroverzemi a riziky pro dárkyně, příjemkyně i budoucí děti, a v kontextu s tím poukazují na nezbytnost radikální reformy a transformace systému adopce dětí, které by chtěly žít v bezpečí rodiny [46].

Riziko zneužití této metody asistované reprodukce hrozí zejména v zemích s nízkým ekonomickým standardem a majoritou obyvatel žijících v rurálním prostředí bez dostatečné možnosti ověření poskytnutých informací. Pokud nejsou naplněna Montrealská kritéria etické proveditelnosti UTx [30,31] a Moorova etická kritéria pro uvádění inovativních léčebných metod do praxe [47], mezi jinými i kritérium stability výzkumné instituce, což se týká právě málo ekonomicky rozvinutých zemí, měli by být preferovanou skupinou dárců orgánů pro transplantace v těchto zemích dárci se smrtí mozku. V regionech, jejichž obyvatelstvo žije pod hranicí chudoby, by občané měli být zákonně chráněni před rizikem manipulativního jednání a neúměrným nátlakem k darování orgánů. Týká se to např. Indie, země s velmi liberalizovaným průmyslem asistované reprodukce, která patří mezi lídry v poskytování služeb náhradního těhotenství [48].

Na základě dosavadního výzkumu lze předpokládat, že se UTx může stát v ně­kte­rých zemích světa v krátké době standardem léčby AUFI. Výzkum této metody dnes probíhá zejména v USA, a proto právě tamější výzkumné týmy vyzývají k dialogu mezi gynekology a porodníky, transplantačními chirurgy, bio­etiky a ostatními zainteresovanými stranami nad dalším směřováním této nadějné léčby [49]. Recentní etické analýzy schvalují vytvoření mezinárodního registru UTx obsahujícího data o odběrech, transplantacích, těhotenstvích, porodech a všech souvisejících komplikacích [50]. Ně­kte­rá data týkající se studií UTx nejsou dosud publikována v kompletní podobě. Jejich sdílení jednotlivými vědeckovýzkumnými týmy by mohlo přispět ke snížení počtu omylů a slepých cest, což by mělo vývoj této složité metody asistované reprodukce významně urychlit [51].

Závěr

Dosavadní studie transplantace dělohy v léčbě absolutního děložního faktoru neplodnosti zatím neposkytují ucelené informace pro objektivní posouzení poměru rizik a výhod této léčebné metody na dostatečně reprezentativním souboru. Aktuální studie sice ukazují, že jednotlivé kroky této složité metody jsou proveditelné, avšak metoda sama je stále obestřena řadou kontroverzí, které se týkají zejména etických, zdravotních, právních, finančních a v ně­kte­rých zemích i náboženských otázek. Experimentální studie by měly pokračovat, aby dosáhly většího kumulativního počtu dárkyň, příjemkyň i narozených dětí. Na základě většího počtu dat budou moci být vědecky posouzeny plusy a minusy této metody v dlouhodobém follow-up. UTx by pak mohla být zařazena do portfolia standardních léčebných postupů u žen s AUFI. Etické analýzy jednotlivých kroků této složité léčebné metody by měly probíhat kontinuálně, a to v návaznosti na publikované výsledky probíhajících studií.

Obdrženo/Submitted: 8. 1. 2021

Přijato/Accepted: 10. 1. 2021

doc. MUDr. Roman Chmel, Ph.D

Gynekologicko-porodnická klinika

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

roman.chmel@fnmotol.cz