Prevence preeklampsie – přehledový článek

Souhrn

Preeklampsie je závažné onemocnění postihující až 5 % těhotných žen. Samotné onemocnění nebo jeho komplikace jsou zodpovědné za vysoké procento mateřské i perinatální morbidity, a to i v rozvinutých zemích. Znalosti o etiologii preeklampsie zůstávají stále omezené, ale možnost detekce některých angiogenních faktorů a stanovení jejich hladin koncem prvního trimestru těhotenství dávají podnět k zamyšlení nad možnostmi prevence onemocnění. V sekundární prevenci se snažíme farmakologickou cestou především ovlivnit transformaci spirálních arterií a abnormální vývoj placentární mikrocirkulace, a tím zabránit rozvoji klinických příznaků nemoci. Možnosti preventivní léčby jsou omezené. V rizikové populaci těhotných byl největší efekt zaznamenán při podávání kyseliny acetylsalicylové. Za optimální dávku je považováno 75–150 mg/den. S léčbou je vhodné započít do 16. gestačního týdne, pozdější zahájení terapie je spojeno s výrazně menším účinkem. Výskyt časné preeklampsie (před 34. gestačním týdnem) může být zredukován až o 50 %, pozdní preeklampsie je ovlivnitelná léčbou jen minimálně. Podávání kalcia je efektivní pouze u primárně hypokalcemické populace. Otázkou do budoucnosti a předmětem několika studií je význam nízkomolekulárního heparinu a sildenafilu.

Klíčová slova:
preeklampsie, prevence, aspirin, kyselina acetylsalicylová, heparin, antioxidanty, sildenafil

ÚVOD

Závažnost preeklampsie vyplývá především z omezených možností léčby a velké variability klinických symptomů. Příčiny vzniku onemocnění nejsou stále dobře objasněny, a proto není možná efektivní primární prevence. Na základě anamnestických údajů a prediktivních testů s využitím biochemických markerů a ultrazvukového měření toků v uterinních arteriích můžeme určit pacientky se zvýšeným rizikem vzniku preeklampsie. U nich se snažíme především farmakologickou cestou zabránit rozvoji klinických příznaků nemoci. Mluvíme o sekundární prevenci [13]. Největší diskuse a také největší efekt léčby byl zaznamenán při využití kyseliny acetylsalicylové.

ŽIVOTNÍ STYL A POHYBOVÝ REŽIM

Pravidelný pohyb a aerobní cvičení jsou známy svým příznivým vlivem na snížení rizika rozvoje hypertenze u netěhotné populace. Pravidelná tělesná aktivita má také u těhotných jasně pozitivní vlivy, například na snížení bederních bolestí nebo snížení rizika tromboembolických příhod [58]. Není však jasné, zda dlouhodobé fyzické aktivity ženy ovlivňují riziko rozvoje preeklampsie. Žádná z prováděných studií tento fakt nepotvrdila.

Naopak i relativní snížení pohybových aktivit by mohlo mít příznivý vliv na rozvoj preeklampsie. Je známo, že klidový režim zvyšuje uteroplacentární průtok. Dvě malé studie nejasné kvality prokázaly na skupině normotenzních těhotných se zvýšeným rizikem preeklampsie, že čtyři hodiny každodenního odpočinku redukují výskyt onemocnění [39]. Multicentrickou studii, která by potvrdila tuto hypotézu, zatím ale nemáme.

Zvýšený přívod energie a proteinů nemá vliv na prevenci gestační hypertenze a preeklampsie. Ani snížení potravinového příjmu a redukce tělesné hmotnosti obézních žen nevede ke snížení krevního tlaku v těhotenství, a není proto doporučována. Restrikce kalorií u těhotných může podpořit rozvoj intrauterinní růstové retardace plodu a následně jeho nízkou porodní hmotnost.

SNÍŽENÝ PŘÍJEM SOLI

Dlouho diskutovaným tématem bylo omezení množství solí v potravě těhotných s vysokým rizikem vzniku preeklampsie. Žádná studie neprokázala význam restrikce soli v průběhu těhotenství. Cochranova databáze shrnující pouze dvě práce s celkovým počtem 603 žen nepopsala signifikantní změny ve výskytu onemocnění (RR 1,11) [16, 19].

ANTIOXIDANTY

Volné kyslíkové radikály můžeme považovat za promotory vaskulární endoteliální dysfunkce, a proto jsou antioxidanty významným objektem výzkumu v souvislosti s léčbou a prevencí preeklampsie. Některé studie z konce minulého století uvádějí, že podávání vitaminů C a E nebo zvýšený příjem selenu a zinku mohou u žen s identifikovaným vysokým rizikem rozvoje hypertenze vést ke zlepšení funkce endotelu a ke snížení oxidativního stresu [25].

Velkou randomizovanou placebem kontrolovanou studii na souboru 2395 žen uveřejnil roku 2006 Poston (studie VIP). Léčená skupina žen dostávala denní dávku 1000 mg vitaminu C a 400 UI vitaminu E od počátku druhého trimestru až do porodu. Incidence preeklampsie byla statisticky stejná v obou skupinách (RR 0,97) [45]. Cochranova databáze zahrnující 10 studií a celkem 6533 žen neshledala pozitivní efekt podávání antioxidantů na snížení výskytu hypertenzních chorob v těhotenství [48]. Preventivní léčbou nebylo ovlivněno ani procento předčasných porodů, intrauterinní růstové retardace plodů a intrauterinní smrti.

Studie z posledních let potvrdily neúčinnost antioxidantů u pacientek s anamnézou preeklampsie v minulé graviditě, s chronickou hypertenzí, diabetem nebo abnormálními toky v uterinních arteriích [11, 37, 53].

Soudobé závěry nás tedy neopravňují k podávání těchto vitaminů v prevenci preeklampsie. Podávání uměle vyrobených vitaminů pravděpodobně nesnižuje oxidativní stres.

RYBÍ OLEJ

Dlouhou dobu se vědecký zájem o léčebné využití rybího tuku soustředil na ovlivnění patogeneze ischemické choroby srdeční. Teprve koncem 80. let se začalo uvažovat o možném pozitivním vlivu na výskyt předčasných porodů a preeklampsie. Studie prováděné na netěhotných ženách prokázaly příznivý efekt na snížení krevního tlaku u neléčených pacientek s hypertenzí. Aktivními složkami rybího tuku jsou n-3 mastné kyseliny, které díky kompetitivní vazbě na fosfolipidové membráně snižují koncentraci kyseliny arachidonové v buňkách i v plazmě, a tím mění rovnováhu mezi tromboxanem a prostacyklinem. Přesný mechanismus účinku není zcela znám.

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s rybím olejem a olivovým olejem podávaným v průběhu třetího trimestru neprokázala příznivý vliv podávání mastných kyselin na výskyt hypertenze v těhotenství [12]. Evropská multicentrická studie suplementace rybím tukem (studie FOTIP) zahrnující několik skupin žen s vysokým rizikem preeklampsie potvrdila neúčinnost této preventivní léčby [41]. Cochranova databáze shrnuje nedostatečný efekt na výskyt preeklampsie a intrauterinní růstové retardace [34].

ČESNEK

Zvýšený příjem česneku snižuje u netěhotných krevní tlak a ovlivňuje agregační schopnosti trombocytů. Efekt je způsobený nejspíše zvýšením tvorby oxidu dusnatého [50]. Cochranova databáze popisuje pouze jedinou práci, která ale neprokázala ve srovnání s placebem snížený výskyt gestační hypertenze nebo preeklampsie (RR 0,78). Tato práce je navíc označena za studii s nejasnou kvalitou [40]. Lze shrnout, že nemáme dostatečná data o významu podávání česneku v graviditě, a proto jeho zvýšený příjem není doporučován.

KALCIUM

Data z epidemiologických studií prokázaly, že existuje inverzní vztah mezi přísunem kalcia a krevním tlakem těhotné ženy [35]. Protektivní efekt by mohlo mít podávání 1–2 g kalcia denně až do termínu porodu. Nepřesně definované soubory pacientek a nejasné definování gestační hypertenze v publikovaných článcích z počátku 90. let vedly odborníky k provedení multicentrických randomizovaných studií [4].

Rozsáhlá studie byla uveřejněna roku 1997 v USA (studie CPEP). Do souboru bylo zařazeno 4589 primigravidních žen, které byly náhodně rozděleny do dvou skupin, léčené a kontrolní. První skupina užívala 2 g kalcia denně až do porodu. Důvodem k přerušení léčby byl rozvoj preeklampsie nebo podezření na vznik urolitiázy matky. Kalcium nesnížilo ve srovnání s placebem incidenci preeklampsie, neovlivnilo počet předčasných porodů, počet hypotrofických novorozenců ani intrauterinních a neonatálních úmrtí. Ve svém závěru proto autoři nedoporučují podávání kalcia v prevenci preeklampsie [31].

K obdobnému závěru dochází i Cochranova recenze devíti studií. Ta uzavírá, že minimálně 1 g kalcia denně může lehce snížit relativní riziko preeklampsie, ale nemá efekt na riziko předčasného porodu nebo perinatální mortalitu. Podrobný rozbor studií přinesl zjištění, že preventivní význam má podávání kalcia pouze u pacientek s primárně nízkou hladinou kalcia nebo jeho malým příjmem v potravě [3].

WHO studie (studie CSS), zabývající se právě kohortou žen s nízkým příjmem kalcia, potvrzuje mírný pokles výskytu preeklampsie v léčené skupině (RR = 0,91). Popisuje také nižší relativní riziko gestační hypertenze, eklampsie a předčasného porodu před 32. týdnem gravidity [54].

Lze tedy shrnout, že podávání kalcia u běžné populace těhotných nemá v prevenci preeklampsie signifikantní význam [24]. Naopak u žen s primárně nízkou hladinou kalcia je suplementace minimálně 1 g kalcia denně doporučována [43].

MAGNEZIUM

Hořčík patří mezi velmi účinná antikonvulziva, a proto je nezbytnou součástí léčebné strategie závažné preeklampsie a eklampsie (studie MAGPIE) [17]. Možnost využití magnezia v prevenci gestační hypertenze a preeklampsie vycházela z jeho schopnosti ovlivnění cévního tonu. Slabý vazodilatační efekt však nepřinesl kýžený vliv na snížení rizika preeklampsie. Randomizované studie na souboru více než 27 000 žen potvrdily minimální či žádný preventivní účinek perorálně podávaného magnezia [36].

HEPARIN

Nezdá se, že by plošné využití heparinu (LMWH) v prevenci preeklampsie bylo přínosem. Jeho význam spatřuje mnoho autorů v preventivní léčbě žen s vysokým rizikem tromboembolických komplikací v těhotenství. Strategie miniheparinizace u žen s trombofilními mutacemi a jinými riziky tromboembolie není celosvětově jednotná, spory se vedou ohledně výše podávané dávky, počátku zahájení léčby i substituce samotné. Situaci v ČR řeší doporučení odborné společnosti, které se však k významu ohledně prevence preeklampsie nevyjadřuje [44].

Heparinová léčba je s úspěchem využívána například u pacientek s autoimunitním onemocněním a pozitivitou antifosfolipidových protilátek, kdy jeho podávání může snížit počet časných těhotenských ztrát i výskyt preeklampsie [28]. Výsledky studií ohledně efektu léčby však dávají nejednotné závěry [15, 30].

K určení významu miniheparinizace obecně v těhotenství i ve vztahu k preeklampsii bude nutno dokončit řadu randomizovaných studií.

PROGESTERON

O možném pozitivním účinku progesteronu na výskyt preeklampsie se hovoří již více než 50 let, přesto lze v literatuře nalézt jen minimum prací dávajících validní data. Teoreticky by progesteron mohl ovlivnit vaskulární adaptaci snížením odpovědi cév na vazokonstriktory. Cochranova databáze z roku 2011 shrnuje čtyři studie. Ve třech z nich byl progesteron podáván injekčně, v jedné ve formě vaginálního gelu. Pozitivní efekt podávané léčby na výskyt preeklampsie (RR 1,25), výskyt předčasného porodu (RR 1,01) ani růstové retardace plodu (RR 0,82) nebyl prokázán [38]. Na podkladě těchto dat by progesteron neměl být považován za lék účinný v prevenci preeklampsie.

KYSELINA ACETYLSALICYLOVÁ

Zájem o využití kyseliny acetylsalicylové (ASA) v prevenci preeklampsie vychází ze znalosti její schopnosti ovlivňovat agregaci trombocytů. Funkce trombocytů a změny cévní stěny kapilár jsou významnou měrou regulovány činností lokálně působících prostaglandinů. Dysbalance mezi hladinami dvou z nich, prostacyklinu (PGI) a tromboxanu (TXA), je považována za jeden ze základních laboratorních projevů preeklampsie. Nízké dávky kyseliny acetylsalicylové inhibují aktivitu enzymu cyklooxygenázy, a tím vedou ke snížení tvorby tromboxanu. Rovnováha mezi TXA a PGI se tak vychýlí ve prospěch druhého jmenovaného, jenž má mohutné antiagregační a vazodilatační účinky. Tím dochází ke snížení tvorby drobných intravaskulárních trombů a endoteliálního poškození typického pro preeklampsii. Zlepšuje se tím, alespoň v teoretické rovině, prokrvení placenty.

Několik srovnávacích studií s nízkými dávkami ASA, publikovaných koncem osmdesátých let, prokázalo signifikantně lepší výsledky v léčené skupině ve srovnání s placebem. Ve svých závěrech popsali autoři nižší incidenci preeklampsie a vyšší porodní váhu narozených dětí. Na základě těchto prací byly provedeny další randomizované multicentrické studie. Výsledky dvou největších, z Itálie a USA, nenalezly signifikantní rozdíly mezi skupinou užívající ASA a skupinou s placebem ve výskytu preeklampsie, porodní hmotnosti novorozence a perinatální mortalitě. Americká studie dokonce ukázala nárůst případů abrupce placenty v kohortě žen léčených 60 mg ASA denně [27, 49].

Více validních odpovědí na otázky týkající se role ASA v prevenci preeklampsie přineslo uveřejnění výsledků studie CLASP roku 1994 [10]. V této velké, placebem kontrolované studii bylo randomizováno téměř 10 000 těhotných žen ve zvýšeném riziku preeklampsie nebo IUGR k užívání denní dávky 60 mg ASA nebo placeba. Léčba byla podávána mezi 12. a 32. gestačním týdnem. Aplikace ASA byla spojena s 12% redukcí incidence preeklampsie, ale toto číslo nebylo po statistickém vyhodnocení signifikantní. Průkazný rozdíl nebyl pozorován ani v počtu růstově retardovaných plodů, mrtvě narozených dětí nebo počtu úmrtí v novorozeneckém období. Podrobnější analýzy později ukázaly, že ženy s rizikem vývoje časné preeklampsie před 32. týdnem gestace by mohly profitovat z užívání nízkých dávek ASA. Počty pacientek v jednotlivých podskupinách však byly příliš malé na možné kvalitní zhodnocení a vyvození obecně platných závěrů. Důležitým faktem bylo, že studie vyvrátila možnost zvýšení rizika abrupce placenty, kterou naznačila Sibaiova předchozí práce.

Cochranova databáze postupně aktualizovala svou recenzi ohledně efektivity a bezpečnosti ASA pro prevenci preeklampsie. Závěry celkového souboru 29 331 těhotných žen publikované roku 2001 říkají, že užívání ASA může být spojeno s 15% redukcí výskytu preeklampsie a 7% snížením předčasného porodu před 37. týdnem gravidity. Mezi léčenou a kontrolní skupinou nebyl shledán rozdíl ve frekvenci hypotrofických novorozenců, placentární abrupce, počtu indukovaných porodů nebo císařských řezů [20].

Aktualizace z roku 2007 zhodnotila 59 studií s celkovým počtem 37 560 těhotných žen. Popisuje 19% redukci ve výskytu preeklampsie, 8% redukci předčasného porodu a 10% snížení výskytu hypotrofických plodů [18]. Analýza zároveň říká, že efekt léčby je větší ve skupině žen s primárně vysokým rizikem rozvoje preeklampsie.

V posledním desetiletí se objevují práce hodnotící efektivitu podávání kyseliny acetylsalicylové u přesně definovaných rizikových skupin těhotných žen. Z Heybornových studií vyplývá, že ASA může mít různý efekt u různých skupin pacientek [23]. Data vycházející z výsledků publikovaných studií podporují tyto závěry. Caritis zahrnul do své studie čtyři skupiny gravidních s rizikovým těhotenstvím: ženy s inzulin dependentním diabetes mellitus, s chronickou hypertenzí, s vícečetnou graviditou a s preeklampsií v osobní anamnéze. Rozdíly v incidenci preeklampsie nebyly nalezeny v žádné z takto definovaných a léčených skupin [9]. Jiná práce nepotvrdila statisticky významné snížení výskytu preeklampsie u léčených žen, jejichž zvýšené riziko bylo vysloveno na podkladě hodnocení abnormálních dopplerovských toků uterinních cév v průběhu druhého trimestru těhotenství [60]. Naproti tomu se již od roku 2002 objevují studie hodnotící příznivý efekt ASA, pokud je tato léčba podávána u rizikové skupiny těhotných již od konce prvého trimestru [26, 52]. Metaanalýza dat publikovaná roku 2007 udává 10% snížení výskytu závažné preeklampsie [1].

Odpověď na rozdílné závěry studií vzhledem k odlišnému zahájení terapie a dávkovacímu schématu dávají práce kolektivu kolem Bujolda [6, 7, 8]. Tyto analýzy jednoznačně prokázaly závislost efektu terapie na době zahájení ASA medikace. Při zahájení léčby před 16. gestačním týdnem došlo k signifikantní redukci výskytu preeklampsie (RR 0,47, resp. 9,3 % preeklampsie v léčené skupině vs. 21,3 % v kontrolní skupině), i k obdobně významné redukci výskytu intrauterinní růstové retardace (RR 0,44). Časná aplikace ASA vedla k významné redukci výskytu zejména těžké preeklampsie (RR 0,09), méně pak i prosté gestační hypertenze (RR 0,62). Oproti tomu léčba zahájená až po 16. gestačním týdnu nebyla spojena se snížením výskytu preeklampsie (RR 0,81, resp. 7,3 % preeklampsie v léčené skupině vs. 8,1 % v kontrolní skupině). Závěry těchto prací jednoznačně podporují fakt, že ovlivnění placentace je možné pouze v nízkém gestačním týdnu a po 16., resp. 20. týdnu je již podávání ASA málo efektivní [6, 46].

Diskuse probíhaly též nad optimální denní dávkou ASA. Dávky 50–80 mg byly spojeny s nižším účinkem [59]. U dávek nad 150 mg denně bylo uvažováno o riziku gastrointestinálního krvácení, které se však jednoznačně neprokázalo. Většina autorů proto dnes doporučuje podávat denní dávku ASA 80–150 mg [5, 7, 33, 47].

Lze shrnout, že nízkodávkovaná terapie kyselinou acetylsalicylovou je při zahájení léčby před 16. gestačním týdnem efektivní metodou v redukci incidence preeklampsie u těhotných žen s vysokým nebo středním rizikem vývoje tohoto onemocnění. Tato fakta se odrážejí i v doporučeních některých odborných společností v různých vyspělých zemích. Shrnuje je tabulka 1.

DALŠÍ MOŽNOSTI

Sildenafil

Podle některých studií dochází po podání sildenafil-citrátu in vitro ke zlepšení endoteliální funkce myometriálních arterií u žen s preeklampsií [57]. Sildenafil, obdobně jako tadalafil nebo vardenafil, působí jako inhibitor fosfodiesterázy (PDE-5), a tím ovlivňuje aktivitu oxidu dusnatého. Oxid dusnatý způsobuje dilataci drobných cév a snižuje agregaci trombocytů [29]. Tyto postřehy vybízí k možnosti využití sildenafilu v preventivní léčbě preeklampsie a intrauterinní růstové retardace [22, 42]. Současná data o této skupině látek jsou velmi omezená, ale jistě mohou vést alespoň k zamyšlení nad potenciálním účinkem této terapie. Nová data by měla přinést právě probíhající studie STRIDER [21].

Koenzym Q10

Studie na malém souboru 235 těhotných žen, které užívaly koenzym Q10 od 20. gestačního týdne do porodu, popsala snížený výskyt preeklampsie v léčené skupině [51]. Další práce potvrzující tento závěr však nemáme k dispozici.

Kyselina listová

Kanadská studie na téměř 3000 pacientkách (Oak Birth Cohort Study) popsala až 63% redukci výskytu preeklampsie v léčené skupině [56]. Těhotné užívaly 1 mg kyseliny listové denně od počátku druhého trimestru až do porodu. Jiné práce však tento výsledek nepotvrdily.

ZÁVĚR

V prevenci preeklampsie byla zkoušena celá řada léčebných prostředků či režimových opatření, ale u naprosté většiny z nich nebyl provedenými studiemi předpokládaný příznivý efekt prokázán. Pozitivní vliv léčby byl popsán u podávání minimálně 1 g kalcia denně, ale to pouze u pacientek s primárně nízkou hladinou kalcia v krvi.

Jediným potenciálně efektivním lékem současnosti je kyselina acetylsalicylová (ASA), a to pouze v populaci těhotných se zvýšeným rizikem preeklampsie. Za dostatečnou dávku je považováno 80–150 mg denně. Tato doporučená denní dávka nemá prakticky žádné známé vedlejší účinky a jeví se jako bezpečná. Účinnost léčby je podmíněna zahájením terapie před 16. gestačním týdnem. ASA by měly dostávat všechny těhotné ženy s primárně zvýšeným rizikem preeklampsie. Toto riziko můžeme určit kombinovaným skríninkovým testem v prvním trimestru (střední arteriální tlak – MAP, biochemické markery – např. PlGF, PAPP-A, ultrazvukové vyšetření uterinních arterií) nebo pouze anamnestickými údaji. V tom případě lze za rizikové pacientky považovat především ženy s chronickou hypertenzí, s diabetes mellitus a jeho komplikacemi, s autoimunitními chorobami (SLE, sklerodermie), s extrémní obezitou, se závažnými trombofiliemi nebo s preeklampsií v osobní anamnéze.

Práce byla podpořena grantem CZ 2.16/3.1.00/24022.

as. MUDr. Radovan Vlk

Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: rakvlk@seznam.cz