Současnost a budoucnost farmakoterapie závažných psychických poruch

Souhrn

Přes velký pokrok ve výzkumu CNS stávající léčba hlavně závažných psychických poruch není optimální. V medicíně jsou dvě hlavní metody, jak zlepšit terapii: hledání nových léčebných cílů a optimalizace stávající terapie. Optimalizace zahrnuje nejen užívání praktických nástrojů, jako je terapeutické monitorování léku, ale také důsledné uplatňování obecných principů v klinické praxi. Nové možností zahrnují látky ovlivňující jiné než monoaminergní systémy a látky užívané před érou psychofarmak.

U farmakorezistentní deprese jsou nadějná nová multimodální/multifunkční antidepresiva, augmentace novými atypickými antipsychotiky (kariprazin a brexpiprazol) a adjuvantní léčba látkami s protizánětlivými a antiapoptickými vlastnostmi, případně nutraceutiky. V různých fázích klinického zkoušení jsou ketamin, opioidy a psychedelika. Znalosti o dysfunkčních neuronových okruzích (sítích) a neuroplasticitě vedly k vývoji různých nových neuromodulačních technik.

U schizofrenie zůstávají základním kamenem léčby antipsychotika. V popředí zájmu je skupina parciálních agonistů dopaminových receptorů. Vzhledem k závažným důsledkům nedostatečné adherence jsou vyvíjeny nové formy dlouhodobě účinkujících injekčních antipsychotik s možností delšího intervalu aplikace (3měsíční – paliperidon-palmitát). Ve stadiu zkoumání jsou látky jako např. kanabidiol, modulátory glutamátu a agonisté nikotinových receptorů.

Klíčová slova:
optimalizace léčby, depresivní porucha, schizofrenie, léčba, multimodální/multifunkční antidepresiva, parciální dopaminoví agonisté, modulátory glutamátu, agonisté nikotinových receptorů

ÚVOD

Psychická onemocnění se stávají závažným zdravotním problémem. Jejich celoživotní prevalence se udává v rozmezí 12,2–48,6 % a představují významnou ekonomickou zátěž (1). V roce 2013 5,4 % roků potenciálně ztracených pro předčasnou mortalitu a neschopností (DALYs – disability-adjusted life years) a 17,4 % roků v neschopnosti (YLDs – years lived with disability) bylo dáno psychickými poruchami (2). Avšak současná léčba závažných psychických poruch není optimální. V medicíně jsou v podstatě dvě metody, které mohou zlepšit stávající léčbu: hledání nových terapeutických možností a optimalizace stávajících.

OPTIMALIZACE LÉČBY V PSYCHIATRII

Panuje obecná shoda, že preferována by měla být léčba s prokazatelným a měřitelným efektem založeným na důkazech (zakotvená v doporučených postupech diagnostiky a terapie jednotlivých medicínských oborů). Dále by měla být komplexní a individualizovaná (personalizovaná).

Psychiatrie je zatím handicapována absencí objektivních ukazatelů psychických poruch, markerů, nicméně se stále více poukazuje na význam kvantifikace účinnosti jednotlivých postupů s využitím dotazníků a strukturovaných interview dostupných i v digitální/elektronické formě. Z řady různých důvodů jsou psychiatři laxní k začlenění měření efektu a prognózy do své klinické praxe.

Komplexní léčba by kromě psychofarmak a psychosociálních přístupů měla zahrnovat pozitivní zevní (kontextuální) faktory, jako jsou sociální interakce a pravidelná tělesná aktivita. Toto je podporováno informacemi o vzájemné interakci genetických, epigenetických a zevních faktorů (3, 4). Léčba je individualizována dle klinických rysů onemocnění (převažujících příznaků, individuální snášenlivosti a rizikového profilu jedince), pacientových zkušenosti, preferencí a preferencí jeho nejbližších.

Měli bychom se řídit také individuálními farmakokinetickými parametry. Dostupné je terapeutické monitorování léků (TDM – therapeutic drug monitoring), které může nejen objektivně sledovat adherenci, ale také odhalit metabolické abnormity jedince a lékové interakce. Nízká adherence je problémem hlavně u dlouhodobé léčby. Nedostačující adherence zvláště u psychotických pacientů (kolem 50 %) má závažné důsledky. Publikované doporučené postupy TDM v psychiatrii ukazují, pro které pacienty a za jakých okolnost je TDM nákladově efektivní (5). V blízké budoucnosti pak nepochybně vstoupí do procesu rozhodování o léčbě farmakogenomika (6).

Psychofarmakologická éra začala počátkem 60. let 20. století. Nesmazatelnou stopu zanechala v této oblasti také československá psychofarmakologické škola. V 70. letech byla vyvinuta originální česká psychofarmaka jak ze skupiny antidepresiv (např. prothiaden, který je užíván dodnes), tak antipsychotik (perathiepiny). V následujících dekádách se postupně začaly zavádět standardizované metody hodnocení efektu zkoumaných látek a sofistikované statistické analýzy a byly definovány etické principy výzkumu. Vývoj nových psychofarmak se postupně stal drahý, neziskový a došlo k redukci financí a určité stagnaci. Řešení nabízí úzká spolupráce mezi akademickými institucemi a farmaceutickými společnostmi a vícezdrojové financování (7, 8). Československá psychofarmakologická společnost byla jedna z prvních, která vznikla po nástupu psychofarmak a začala pořádat pravidelné psychofarmakologické konference. Letošní v lednu v lázních Jeseníku byla jubilejní, již 60. v pořadí, nejstarší s touto problematikou ve světě.

DEPRESE A NOVÉ MOŽNOSTI JEJÍ LÉČBY

Depresivní porucha je časté onemocnění s celoživotní prevalencí 15 % a roční incidencí přibližně 7 %. Je spojena s významně nižší kvalitou života, ztrátou pracovní produktivity a vysokým rizikem mortality. Kolem dvou třetin léčených nedosáhne plné remise, což je předpoklad k obnovení plného fungování (9). Pokud podání antidepresiv (AD) první volby, nejčastěji serotonergních AD typu SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) není úspěšné, nabízejí se nám nové možnosti.

Multimodální antidepresiva

Multimodální antidepresiva mají vice mechanismů účinku (inhibice zpětného vychytávání a aktivita na receptorech), což vede k navazujícímu efektu na vzájemně propojené neurotransmiterové systémy. U nás je k dispozici agomelatin a vortioxetin (s preskripčním omezením) a trazodon v nové formě umožňující dávkování 1× denně a zajišťující plazmatickou hladinu v terapeuticky účinném referenčním rozmezí (10).

Rozdíly mezi dostupnými multimodálními AD jsou dány jejich aktivitou na různých receptorových subtypech, což může vysvětlovat jejich specifický účinek na příznaky deprese (např. kognici a úzkost), právě tako jako jejich charakteristický profil nežádoucích účinku. V léčbě farmakorezistentní deprese však dosud jejich účinnost cíleně zkoušena nebyla.

Látky cílené na glutamátergní systém

Zatímco v posledních dekádách minulého století byly z neutransmiterů v popředí zájmu monoaminy, v posledních letech se pozornost obrací ke glutamátergnímu systému. Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter CNS. Postsynapticky účinkuje na ionotropních glutamátových receptorech (GluR) a metabotropních s G-proteinem spřažených receptorech (mGluR). Synaptická koncentrace je dále regulována glutamátovým transportérem.

Ketamin je anestetikum s antagonistickou aktivitou na ionotropních glutamátergních receptorech NMDA (N-methyl-D-aspartát). Podle nedávno publikovaného systematického přehledu kontrolovaných, randomizovaných studií má intravenózní subanestetická dávka ketaminu rychlý, ale přechodný antidepresivní efekt, spojený s relativně velkou heterogenitou terapeutické odpovědi (11). V současnosti se vyvíjejí nové formy ketaminu (intranazální esketamin) a selektivní glutamátergní modulátory (rapastinel) (12). Jejich využití v běžné klinické praxi je předmětem diskuse.

Opioidy

Antidepresivní potenciál opioidů je znám po staletí, ale jejich schopnost vyvolávat závislost vedla k rychlému přijetí monoaminergních AD bezprostředně poté, co se v 50. letech 20. století stala dostupná. Existuje řada důkazů o dysregulaci endogenního opioidního sytému u poruch nálady. V současné době zůstává klinické užití opioidních agonistů jako AD limitováno rizikem rozvoje abúzu a závislosti. Možné řešení představuje kombinace buprenorfinu (parciálního agonisty receptorů µ a κ, užívaného v léčbě závislosti na opiátech) a samidorfanu (antagonisty receptorů µ). Výsledky placebem kontrolované dvojitě slepé studie s touto látkou ukazují, že modulace opioidního systému může představovat nový přístup v léčbě rezistentní deprese (13).

Psychedelika

Psychedelické látky, převážně diethylamid kyseliny lysergové (LSD) a psilocybin byly užívány v léčbě psychických poruch před jejich prohibicí koncem 60. let 20. století. Nedávno publikovaný systematický přehled zabývající se klinickými studiemi s psychedeliky u pacientů se široce definovanou depresí včetně pilotní studie s psilocybinem v kombinaci s podpůrnou psychoterapií léčbou vyzněly pozitivně. Autoři se domnívají, že terapeutický efekt psychedelik lze vysvětlit destabilizací neuronových sítí s následným „resetováním“ (14, 15).

Nové augmentační strategie

Augmentace je přídatná léčba látkami, které nebyly primárně určeny pro léčbu depresivní poruchy. Nejvíce podložená je augmentace SSRI atypickými antipsychotiky (AP). Nedávno bylo spektrum atypických AP užívaných v této indikaci rozšířeno o brexpiprazol (u nás zatím nedostupný), což je nový parciální agonista dopaminu (16).

Přídatná léčba

Z hlediska možných etiopatogenetických faktorů je depresivní porucha velmi heterogenní onemocnění. Dostupné údaje poukazují na přítomnost dysregulace endokrinního systému, poruchy imunity a zánětlivé projevy. Nadějná je augmentace protizánětlivými látkami, nověji antagonisty receptorů IL-1 u depresivních nemocných se zánětlivými ukazateli (vyšší hladiny C-reaktivního proteinu, resp. prozánětlivých interleukinů). Byla definována „zánětlivá“ deprese, charakterizovaná proděláním traumatu v dětství, rezistencí na AD a zvýšenými hladinami interleukinu 1 (17, 18).

Několik přehledů přineslo důkazy o účinnosti a bezpečnosti augmentace nutraceutiky. Tyto látky synergicky zvyšují specifickou aktivitu AD nebo mají řadu přídatných biologických účinků. Všechna nutraceutika jsou obecně dobře tolerována, nejčastějšími nežádoucími účinky jsou příznaky gastrointestinální. Stávající důkazy podporují účinnost S-adenosylmethioninu, methylfolátu, omega-3 nenasycených mastných kyselin a vitaminu D v kombinaci s AD v redukci depresivních příznaků (19).

Nefarmakologické postupy

Z nefarmakologických postupů nelze pominout stimulační metody. Elektrokonvulzivní terapie, nejstarší stimulační metoda, je stále používaná a je velmi účinná. Do popředí zájmu se dostávají nové neuromodulační techniky (repetitivní transkraniální magnetická stimulace, stimulace nervus vagus a přímá mozková stimulace) na bázi znalostí o dysfunkčních neuronových okruzích a neuroplasticitě (20).

SCHIZOFRENIE A NOVÉ MOŽNOSTI LÉČBY

Schizofrenie je chronické onemocnění, které postihuje zhruba 1 % dospělé populace – přibližně 50 milionů lidí na celém světě. Pouze 10–15 % nemocných se schizofrenií si udrží zaměstnání (21).

Základem současné léčby jsou AP. Liší ve farmakodynamickém a farmakologickém profilu, což se odráží převážně v jejich snášenlivost a bezpečnosti, méně v průměrné účinnosti. Příznaky schizofrenní poruchy lze dělit do tří skupin: pozitivní (psychotické), negativní a kognitivní. Dostupná AP dokáží významně ovlivnit psychotické příznaky, avšak podstatně méně negativní a kognitivní příznaky, jež nemocné nejvíce omezují v běžném životě.

Antipsychotika

V popředí zájmu zůstává skupina parciálních dopaminových agonistů. Dva noví parciální dopaminoví agonisté, brexpiprazol a kariprazin, jsou již v zahraničí k dispozici. Brexpiprazol má ve srovnání s aripiprazolem 10× vyšší afinitu k serotonergním receptorům 5-HT_1A a 5-HT_2A a kariprazin 3–10× vyšší afinitu k dopaminergním receptorům typu D₃ ve srovnání s D₂. Teoreticky mohou mít látky s preferenční afinitou k receptorům D₃ prokognitivní efekt (22).

Postupně dostáváme do rukou nové formy dlouhodobě účinkujících injekčních (depotních) AP, která umožňují vyšší flexibilitu v prodlužování intervalu mezi injekcemi. Usnadňují kontinuální léčbu a monitorování adherence. Přesto je zatím dostává překvapivě málo nemocných, kteří by z nich mohli profitovat. Hlavní roli v tom hrají vysoká cena, omezení ze strany pojišťoven a znalosti či postoje psychiatrů. Výsledky zaměřené na srovnání účinnosti a ekonomického profitu depotních AP s perorální antipsychotickou léčbou nejsou zcela konzistentní. Observační naturalistické studie zahrnující nemocné skutečně problematické z hlediska adherence poukazují na jejich výhody, naopak v randomizovaných kontrolovaných studiích s neproblematickými a spolupracujícími nemocnými rozdíly nenacházíme (23, 24). U nejnovějšího u nás dostupného preparátu, paliperidon palmitátu, je dostačující aplikace každé 3 měsíce (25).

Zajímavou možností jsou látky kombinující v jedné molekule více mechanismů účinku, podobně jako je tomu u multimodálních AD. Sem patří např. lumateperon (ITI-007), nový modulátor serotonergní, dopaminové a glutamátergní neurotransmise, který postoupil relativně nejdále v klinickém zkoušení (26). Podobného efektu můžeme dosáhnout také kombinací různých psychotropních látek. Preferujeme však – hlavně v dlouhodobé léčbě – monoterapii, protože tento režim je jednodušší a lze očekávat lepší adherenci k léčbě.

Ovlivnění endokanabinoidního systému

Endokanabinoidní systém ovlivňuje řadu biologických procesů. Jeho nejvýznamnějšími komponentami jsou endokanabinoidy a kanabinoidní receptory typu 1 a 2 (CB₁, CB₂), na které se tyto molekuly váží. Endokanabinoidy, které organismus vyrábí přirozenou cestou, je možné nahradit látkami obsaženými v konopí. Konopí je užíváno lidstvem od nepaměti. Obsahuje velké množství kanabinoidů, včetně Δ9-tetrahydrokanabinolu, který může navodit akutní psychotický stav i poruchu kognitivních funkcí. Na rozdíl od něj má kanabidiol antipsychotické vlastnosti. V pilotní studii se ukázal být účinný a dobře tolerovaný. Je zajímavé, že je také parciálním agonistou dopaminových receptorů typu D₂. Před zavedením do klinické praxe jsou však nezbytné další kontrolované studie (27).

Látky modulující glutamátergní systém

Zájem o glutamát v kontextu schizofrenie byl iniciován pozorováním, že akutní podání antagonistů receptorů NMDA (ketaminu, fencyklidinu) může vést k psychotickým příznakům u některých zdravých jedinců. Dnes již řada celogenomových asociačních studií, post mortem a zobrazovacích studií potvrdila, že glutamát může hrát podstatnou roli v etiopatogenezi schizofrenie (28).

Byla formulována hypotéza, že dysfunkční glutamátergní systém je klíčovým patofyziologickým mechanismem v etiopatogenezi schizofrenie. Glutamát ovlivňuje uvolňování dopaminu v různých částech CNS, což může následně vést k alteraci jeho dostupnosti. Konkrétní role je přičítána hypofunkci receptorů NMDA. Jde o komplexní molekuly s různými vazebnými místy pro endogenní a exogenní ligandy i alosterické modulátory. Nabízí se tak řada možností pro terapeutický zásah.

Dlouhodobě byly zkoumány deriváty aminových kyselin (D-serin a D-cykloserin), které fungují jako parciální agonisté na glycinové místě, v ovlivnění negativních a kognitivních příznaků. Dosavadní výsledky nejsou konzistentní a zřejmě závisejí na fázi onemocnění, ve kterém látku podáme. K nadějným látkám patří pozitivní modulátory receptorů NMDA, které mají nižší riziko excitotoxicity než jejich agonisté (29).

Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) přitáhly pozornost vzhledem k tomu, že mohou modulovat glutamátový tonus a jeho fázické uvolňování jemnějším způsobem než přímým působením na glutamátové ionotropní receptory. V současné době je naděje vkládána do pomaglumetad methionilu – silného a vysoce selektivního agonisty mGluR_2/3. Totéž se ukazuje pro mGluR₅ (28).

Agonisté nikotinových receptorů

Nemocní se schizofrenií jsou velmi často silnými kuřáky, což vedlo k představě, že jde o určitý způsob samoléčby. V post mortem studiích je nacházena alterace nikotinových acetylcholinergních receptorů, zvláště podtypu alfa-7, ve srovnání se zdravými kontrolami. Tyto údaje jsou konzistentní s molekulárně biologickými studiemi, které prokázaly spojení mezi polymorfismem genů kódujících tyto receptory a schizofrenií. Aktivace těchto receptorů může vést ke zlepšení negativních a nekonzistentně i kognitivních příznaků (30, 31).

SHRNUTÍ A ZÁVĚR

Nezbytným prvním krokem je optimalizace léčby dostupnými psychofarmaky. S lepším porozuměním patofyziologii dochází k vývoji nových látek, ale také k oživení zájmu o starší látky užívané před nástupem psychofarmakologické éry. Schizofrenie i depresivní porucha jsou z hlediska etiopatogeneze heterogenní onemocnění a reakce na lék se u jednotlivců liší – proto mít vice možností znamená větší pravděpodobnost úspěchu.

U deprese lze v krátkém horizontu očekávat nástup rychle účinkujících AD. U schizofrenie jsou vzhledem k výzvě, kterou představuje problematická adherence, stále aktuální různé formy AP zajišťující dlouhodobě dostatečné hladiny aktivní látky. U depresivní i schizofrenní poruchy představují slibnou alternativu k monoaminergním látkám léky ovlivňující glutamátergní systém.

Bezprostřední výzvou je posun k personalizované medicíně, kterou umožní zřejmě identifikace biomarkerů zaměřených na predikci efektu léčby.

Podpořeno projektem MŠ CEITEC 2020 (LQ1601).

Seznam použitých zkratek

• 5-HT - 5-hydroxytryptamin, serotonin
• AD - antidepresiva
• AP - antipsychotika
• CB - kanabinoidní receptory
• CNS - centrální nervová soustava
• DALYs - disability-adjusted life years
• GluR - glutamátové receptory
• IL - interleukin
• LSD - diethylamid kyseliny lysergové
• mGluR - metabotropní s G-proteinem spřažené receptory
• NMDA - N-methyl-D-aspartát
• SSRI - selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
• TDM - terapeutické monitorování hladin léčiv
• YLDs - years lived with disability

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Eva Češková CSc.

Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00  Brno – Bohunice

Tel.: 603 164 610

e-mail: eva.ceskova@gmail.com