Ezofagogastrická junkce a její nádory – poznámky k definici a klasifikaci

Souhrn

I přes celosvětově klesající incidenci karcinomu žaludku dochází k nárůstu počtu nádorů ezofagogastrické junkce a proximální třetiny žaludku. Příčinou je na jedné straně rostoucí výskyt refluxní ezofagitidy s Barrettovou metaplazií a na straně druhé úspěšná eradikace infekce H. pylori. Cílem práce je poskytnout různé pohledy na definici ezofagogastrické junkce a podat přehled používaných klasifikačních schématech nádorů v této oblasti gastrointestinálního traktu.

Klíčová slova:
karcinom žaludku, ezofagogastrická junkce, definice, klasifikace

ÚVOD

V posledních letech dochází ke změně převažujícího histologického typu karcinomu jícnu a také samotné lokalizace nádorů jícnu a žaludku. V současnosti v našich zeměpisných šířkách převažuje adenokarcinom jícnu nad dlaždicobuněčným karcinomem, a to hlavně z důvodu rostoucího výskytu gastroezofageální refluxní nemoci a s ní spojené intestinální (Barrettovy) metaplazie distálního jícnu, která je považována za prekancerózu. Ročně pak dochází k nárůstu incidence adenokarcinomu jícnu o 5–10 % (1). U žaludku naopak přibývá proximálně uložených nádorů (2, 3). Za příčinu tohoto trendu se označuje rostoucí úspěšná eradikace infekce Helicobacter pylori (1).

Každopádně roste výskyt adenokarcinomů v oblasti přechodu jícnu a žaludku, jak ukazují i četné populační studie vycházející z onkologických registrů (4–6). Tento trend je patrnější zejména v zemích západní Evropy a USA, zatímco ve východoasijských zemích (např. v Jižní Koreji a Japonsku) stále ještě převládá dlaždicobuněčný karcinom jícnu a karcinomy žaludku postihující spíše jeho distální, vývodnou část. Dle publikovaných údajů tvoří adenokarcinomy v oblasti proximální třetiny žaludku v západoevropských zemích přes 30 % všech karcinomů žaludku, ve východoasijských zemích průměrně asi 15 % případů (7).

V českém i světovém písemnictví se setkáváme s různým označením nádorů v této oblasti. Nejčastěji jde o nádory ezofagogastrického či gastroezofageálního přechodu nebo junkce (EGJ, resp. GEJ). Občas jsou nádory označeny jako karcinomy kardie, což vzhledem k vlastní „anatomické“ definici kardie ne zcela přesně odráží skutečný rozsah nádorového postižení. Nejednotnost v označení částečně vyplývá i z velkého množství navržených klasifikačních schémat, která se snaží tyto nádory klasifikovat. Tyto snahy jsou předmětem opakovaných diskusí, protože část odborné veřejnosti považuje karcinomy v této lokalizaci za jícnové, část za žaludeční a podle toho také volí léčebnou strategii. Nutno dodat, že zcela jasno do problému nevnáší ani v současnosti stále platná 7. verze klasifikace TNM. Část karcinomů vycházející z proximálního žaludku je v ní totiž klasifikována podle schématu pro jícen (8).

Vlastní klasifikace by měla sloužit nejen k možnosti vzájemně porovnávat výsledky léčby, ale také k určení odpovídajícího léčebného postupu včetně typu operačního výkonu. To je v reálných podmínkách někdy velmi obtížné předoperačně rozhodnout, pokud provedené endoskopické vyšetření nedá jasnou odpověď a vyšetřující specialista se omezí na popis nálezu „objemný nádor kardie“ bez jakéhokoliv bližšího určení rozsahu postižení. Tato situace není ojedinělá a jistě ne ideální ani pro pacienta, který žádá informace před operací, ani pro operujícího chirurga, který může být nucen změnit plánovaný postup.

ANATOMICKO-FYZIOLOGICKÝ POHLED NA EGJ

Jen v málo oblastech současné chirurgie panuje taková nejednotnost, jež je příčinou tolika kontroverzí a debat, jako je tomu v případě nádorů ezofagogastrického přechodu či junkce (EGJ – esophagogastric junction). V odborné literatuře se setkáváme s pojmy ezofagogastrický a gastroezofageální přechod, junkce nebo jen kardie, přičemž jen v části prací je definováno, co přesně těmito označeními autoři myslí. Bez přesné definice pak lze jen těžko srovnávat dosažené a publikované výsledky z různých pracovišť. Je také velmi složité určit správný léčebný postup, zejména u nádorů v této oblasti, když rozdílný pohled na definici zastávají nejen jednotlivé odbornosti (anatomové, fyziologové, endoskopisté či histologové), ale mnohdy nepanuje shoda ani uvnitř těchto skupin, jak bude zmíněno dále. Z historického pohledu je matoucí už pouhé označení kardie jako části žaludku nejblíže srdci, které je ve staré řečtině nazýváno kardia (9).

Z čistě anatomického hlediska je za EGJ či kardii považováno místo, kde „trubicovitý“ jícen přechází ve „vakovitý“ žaludek. Toto místo zevně odpovídá za fyziologických podmínek ostrému Hisovu úhlu, který je svírán průběhem distálního jícnu a fornixem žaludku (obr. 1). Tato anatomická definice EGJ je také podkladem dnes ve světě nejrozšířenější klasifikace nádorů v této oblasti podle Siewerta. Bohužel tento anatomický pohled je sám o sobě pouze stěží využitelný v předoperačním plánování a rozhodování o typu operačního výkonu.

Fyziologové definují EGJ jako distální okraj dolního jícnového svěrače. Toto ovšem nelze určit bez provedení jícnové manometrie (10). Je nepochybné, že sfinkterový mechanismus v oblasti distálního jícnu je jedním z hlavních faktorů, které brání gastroezofageálnímu refluxu, ale jeho přesné anatomické určení je i v dnešní době stále nejasné.

Pokusy o průkaz existence dolního jícnového svěrače se přitom objevily již v polovině minulého století. Podle Lercheho se začíná hladká cirkulární svalovina stěny distálního jícnu zesilovat v místě úponu vzestupného listu frenoezofageální membrány (endoabdominální fascie ze spodní plochy bránice). Toto zesílení pokračuje distálním směrem, cirkulární svalová vlákna mění svůj průběh na šikmý a zesílení končí v místě anatomicky definované EGJ (11).

Pokusy identifikovat dolní jícnový svěrač anatomicky učinili Bombeck et al. na 33 kadaverech již v roce 1966. Ve 12 případech neprokázal žádné zesílení cirkulární svaloviny v distálním jícnu, v 21 případech naopak popsal velmi významné zesílení zasahující až do průměrné výšky 4,6 cm (rozmezí 3–7 cm) nad skvamokolumnární junkcí (SCJ – squamocolumnar junction). Mikroskopickým měřením zjistil, že tloušťka cirkulární svalové vrstvy byla v této oblasti 1,8× větší než v ostatních úrovních jícnu (12). Námitky, že zesílení je dáno spasmem hladké svaloviny u kadaverů, se snažil vyvrátit zavedením široké dilatační sondy do jícnu, která byla ponechána in situ až do doby fixace preparátu. Toto ovšem vyvolalo další pochybnosti o validitě měření, protože ve stavu in vivo není distální jícen za fyziologické situace dilatovaný (13, 14).

V dnešní době je tedy dolní jícnový svěrač spíše chápán jako místo zvýšeného intraluminálního tlaku na přechodu jícnu do žaludku. Z výše uvedeného vyplývá, že praktická klinická využitelnost fyziologicky definované EGJ je minimální.

ENDOSKOPICKÁ DEFINICE EGJ

Z hlediska současné diagnostiky a klasifikace nádorů EGJ je nejdůležitější – ale bohužel stále kontroverzní – endoskopické vyšetření s odběrem biopsie k histologické verifikaci. Endoskopická definice EGJ je dvojí: Především v západním světě je EGJ definována jako proximální okraj longitudinálních slizničních řas žaludku (1, 15, 16). Pro distální ohraničení kardie není přesné určení. SCJ je endoskopicky dobře viditelné rozhraní mezi vrstevnatým dlaždicobuněčným nerohovějícím epitelem sliznice jícnu a jednovrstevným cylindrickým epitelem sliznice žaludku.

Tato linie (linea serrata, Z-linie) však podle mnoha autorů neodpovídá ani u zcela zdravých jedinců anatomicky definované EGJ, nýbrž je vůči ní posunuta proximálně o 3–11 mm (12, 17, 18). Bombeck et al. publikovali práci, kde v celkem 21 případech činil posun průměrně 11 mm (v rozmezí 5–21 mm), zatímco v práci, kterou zveřejnili Takubo et al., činil posun v  50 případech průměrně 3 mm (v rozmezí 0–10 mm). Tyto výsledky ukazují i na skutečnost, že v západním světě je incidence cylindrického epitelu v distálním jícnu vyšší než v Japonsku. Proto je v Japonsku SCJ u většiny pacientů považována za úroveň odpovídající EGJ (19).

Řada japonských endoskopistů považuje západní definici EGJ jako proximálního okraje longitudinálních slizničních řas žaludku za nepřesnou. Poukazují zejména na fakt, že její pozice je ovlivňována množstvím insuflovaného vzduchu do jícnu při endoskopii a také závisí na dýchání, kdy při hlubokém nádechu se posouvá distálním směrem. Až na výjimky (20) tak většina japonských endoskopistů považuje za vhodnější definici EGJ jako distální okraj palisádovitě uspořádaných longitudinálních žil, které jsou přítomny ve sliznici distálního jícnu (obr. 2) (21, 22).

Žíly ve stěně jícnu, resp. v podslizniční vrstvě, probíhají longitudinálně a formují se v několik hlavních silných kmenů. V úrovni průchodu jícnu bráničním hiátem prorážejí lamina muscularis mucosae a ve sliznici utvářejí palisádovitou formaci, která distálně končí v úrovni anatomicky definované EGJ, kde přechází zpět do podslizniční vrstvy a pokračuje do žilní sítě v submukóze žaludku (21). Toto charakteristické uspořádání bylo prokázáno i vazograficky (23). Na základě těchto dat doporučila Japanese Esophageal Society používat distální okraj palisádovitě uspořádaných longitudinálních žil ve sliznici jako endoskopické vymezení EGJ (24).

I tato definice EGJ má však své limity, a to zejména v přítomnosti intestinální metaplazie epitelu distálního jícnu. Tato výhrada nabývá na významu vzhledem ke stále rostoucí prevalenci Barrettova jícnu (BE – Barrett’s esophagus), která se pohybuje v rozmezí 1,6–25 %, přičemž prevalence LSBE (long segment BE) se udává v rozmezí 0,5–7,2 % a SSBE (short segment BE) v rozmezí 1,1–17,2 % (25–30). Vizualizace nemusí být jednoduchá i z důvodu nedostatečné distenze distálního jícnu při endoskopii nebo v přítomnosti silné zdvojené muscularis mucosae. V případě lokálně pokročilých nádorů EGJ, často neprostupných pro endoskop, je pak endoskopická diagnostika zcela nemožná.

HISTOLOGIE EGJ

Histologicky je kardie charakterizována jako zóna přechodu epitelů, tedy SCJ. V této zóně jsou přítomny tubulární žlázky obsahující buňky produkující převážně hlen. V krátkém úseku mezi kardií a fundem žaludku se vyskytují i parietální (oxyntické) buňky, buď solitárně, nebo v malých ostrůvcích. Rozsah epitelu produkujícího hlen je variabilní (31).

Sliznice typická pro kardii (cardia-type) nebyla pozorována u 42,85 % pediatrických pacientů při pitvě (32). To vedlo autora k hypotéze, že tato sliznice je časnou histologickou manifestací gastroezofageálního refluxu. Proximální okraj žaludeční oxyntické sliznice by tak měl být definován jako „pravá“ EGJ (33, 34). Naopak v dalších pracích byla v souborech pitvaných embryí, plodů či novorozenců tato specifická sliznice nalezena ve všech případech (35–38). Její rozsah kolísal od 0,3 mm krátce po narození do 4 mm u starších dětí. Další autoři popisují rozsah sliznice cardia-type, kde se vyskytují kardiální žlázky, ještě větší, a sice 3–15 mm (17, 39). Maximální délka dlaždicobuněčného epitelu, pod kterým se mohou tyto žlázky vyskytovat, byla popsána mezi 1 a 5 mm (14). To je důvodem, proč někteří chirurgové považují adenokarcinomy „pravé“ kardie spíše za nádory jícnu a v tomto duchu volí i operační postup (34).

Z uvedeného přehledu vyplývá, že univerzálně akceptovaná definice EGJ chybí. Stejně tak přetrvává nejednotnost v názoru na etiologii karcinomů v oblasti EGJ. To s sebou přináší obtíže v předoperační diagnostice s občasnou nutností změnit plánovaný operační postup během samotné operace a určení přesné lokalizace a rozsahu nádoru je až v rukou patologa po vyšetření příslušného resekátu.

KLASIFIKAČNÍ SCHÉMATA NÁDORŮ EGJ

Základním předpokladem pro výběr správné léčebné strategie u nádorů v oblasti EGJ a srovnání dosažených výsledků je – stejně jako u jiných lokalit – odpovídající klasifikace. Velká většina nádorů EGJ je stále bohužel diagnostikována a léčena v pokročilém stadiu a klinici a patologové stojí před obtížným rozhodnutím, zda nádor vychází primárně z jícnu, žaludku, nebo se jedná o „pravý“ nádor kardie (1). Zcela jasnou odpověď donedávna nepřinášel ani v současnosti nejrozšířenější systém TNM International Union Against Cancer (UICC), který se shoduje se systémem American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8).

Ve snaze vnést do věci větší jasno a dosáhnout všeobecného konsenzu bylo vypracováno několik klasifikačních systémů, z nichž většina je založena na topograficko-anatomických vztazích. Vycházejí z lokalizace centra nádoru nebo jeho převažující masy.

Topografickou klasifikaci karcinomů EGJ navrhl v roce 1980 Ellis. Karcinomy kardie definoval jako nádory vycházející z proximální třetiny žaludku, které infiltrují EGJ a distální jícen. Adenokarcinomy na podkladě Barrettova jícnu nebyly zahrnuty, a to ani v případě, kdy infiltrovaly EGJ (40–42).

Tzv. Liverpoolskou klasifikaci nádorů EGJ představil v roce 1999 Dolan (43). Vznikla na základě rozboru více než 15 tisíc případů karcinomu jícnu a žaludku. V této klasifikaci je za EGJ považován proximální okraj slizničních řas žaludku. Karcinomy, které EGJ zaujímají, jsou klasifikovány jako karcinomy jícnu v podskupině EGJ. Karcinomy jícnu, které nepřecházejí do EGJ, jsou hodnoceny jako jícnové v podskupině distální třetina. Podobně karcinomy žaludku, které jsou v blízkosti EGJ, ale nepřecházejí na ni, jsou klasifikovány jako žaludeční v podskupině proximální žaludek. Karcinomy postihující více částí žaludku jsou brány jako žaludeční, i když přesahují EGJ. Ani jedna z obou klasifikací nedoznala většího rozšíření.

V Japonsku dlouho rozšířená a stále platná definice kardie, resp. jejích nádorů, je oblast 2 cm proximálně a 2 cm distálně od EGJ, která je definována jako přechod svaloviny jícnu a žaludku a klinicky pak různorodě dle kritérií zmíněných v předchozí části textu. Pouze upozorňuje na skutečnost, že SCJ nemusí ve všech případech odpovídat EGJ. Nádory v této oblasti jsou klasifikovány jako karcinomy kardie (nezávisle na histologickém typu) a jsou odlišeny od nádorů proximální třetiny žaludku. Jejich převládající směr šíření je pak předmětem podrobnější subklasifikace. Navíc je zaznamenávána i vzdálenost centra nádoru od EGJ (14, 44, 45).

Klasifikace TNM ve své 6. edici z roku 2002 rozlišovala karcinomy jícnu a žaludku, ale chyběla samostatná klasifikace adenokarcinomů EGJ (46). V suplementu této edice nicméně bylo doporučení klasifikovat adenokarcinomy v oblasti EGJ na jícnové, ezofagogastrické junkce či kardie. Rozhodujícím kritériem byla hlavní masa nádoru. Pokud více než 50 % hmoty nádoru bylo lokalizováno v kardii, pak byl nádor označen jako adenokarcinom kardie. V případě lokalizace hlavní masy nádoru v jícnu byl nádor považován za jícnový. Navíc bylo specifikováno, že pokud nádor v oblasti EGJ měl spojitost s Barrettovou metaplazií, lze předpokládat jeho původ v jícnu (47). Slabinou v této edici byl nejednotný N-staging u nádorů jícnu a žaludku. Zatímco u nádorů žaludku byl založen na počtu pozitivních lymfatických uzlin (N1–N3), u karcinomů jícnu byla hodnocena prostá pozitivita či negativita lymfatických uzlin (N0 vs. N1).

V současnosti stále platné 7. edici TNM došlo k zásadním změnám v rámci jednotlivých kategorií (8, 48). Byla upravena kategorie T, sjednocen N-staging u nádorů jícnu a žaludku, zrušena klasifikace pM1a u karcinomů jícnu a EGJ metastazujících do lymfatických uzlin v oblasti truncus coeliacus, ale zejména bylo upřesněno zařazení nádorů EGJ do schémat platných pro jícen a žaludek. Nádor, jehož centrum je od EGJ vzdáleno do 5 cm a dále se šíří do jícnu, se klasifikuje a rozděluje do stadií s použitím schématu pro jícen. Nádory, jejichž centrum je v žaludku více než 5 cm od EGJ, nebo do 5 cm od EGJ bez šíření do jícnu, se klasifikují a rozdělují do stadií za použití schématu pro žaludek (48). Ani toto upřesnění však úplně nepostihuje všechny možné případy. V případě lokálně pokročilých nádorů typu III dle Siewertovy klasifikace (viz dále) nelze ve všech případech nádor T3 a T4 zařadit dle schématu pro jícen, ačkoliv logičtější by bylo použít schéma pro žaludek.

Dalším krokem ke zpřesnění, a to i v této posledně zmíněné nelogičnosti, by měly být změny v již publikované 8. edici klasifikace TNM. Adenokarcinomy EGJ, jejichž centrum je ve vzdálenosti do 2 cm od „anatomické“ kardie (typy I a II dle Siewerta), v ní jsou klasifikovány podle schématu pro jícen. Karcinomy, jejichž centrum se nachází více než 2 cm distálně od kardie, jsou i v případě postižení EGJ (typ III dle Siewerta) klasifikovány dle schématu pro žaludek (49).

Tato poslední úprava v mezinárodně platné a celosvětově nejvíce používané klasifikaci nádorů odpovídá i klasifikaci adenokarcinomů EGJ, kterou publikovali Siewert a Hölscher poprvé již v roce 1987 a poté byla ještě upravována (50–53). Jejich topograficko-anatomická klasifikace byla konsenzuálně přijata na 7. setkání International Society of Diseases of the Esophagus (ISDE) v roce 1995 a na 2. celosvětovém International Gastric Cancer Congress (IGCC) v Mnichově v roce 1997 (54). Autoři se tak jako první pokusili vyřešit nejednotnost a nejasnost v klasifikaci nádorů EGJ vytvořením třetí entity vedle karcinomů jícnu a žaludku (1). V této tzv. Siewertově klasifikaci je termín adenokarcinom EGJ používán pro nádory, které mají centrum ve vzdálenosti do 5 cm oběma směry od anatomické EGJ a splňují podmínku její infiltrace (obr. 3).

Na základě této definice jsou pak adenokarcinomy EGJ rozděleny do 3 typů dle lokalizace a to hraje nemalou roli i v určení typu operačního výkonu, kdy k prvnímu typu se přistupuje jako k jícnovému a ke třetímu pak jako k žaludečnímu. U typu II pak názor na jeho léčbu není jednotný, v evropských zemích převládá jeho řešení cestou rozšířené totální gastrektomie a ve východoasijských zemích spíše pomocí subtotální ezofagektomie. Záleží na zkušenostech a zvycích daného pracoviště a také na míře postižení proximálním směrem na jícen.

• Typ I – adenokarcinom distálního jícnu s centrem 1–5 cm proximálně od EGJ, nejčastěji vychází z intestinální metaplazie Barrettova jícnu, která infiltruje EGJ shora.
• Typ II – „pravý“ adenokarcinom kardie s centrem od 1 cm proximálně do 2 cm distálně od EGJ, vycházející z  sliznice cardia-type či SSBE.
• Typ III – adenokarcinom subkardiální části žaludku s centrem 2–5 cm distálně od EGJ, který infiltruje EGJ, eventuálně distální jícen zespodu.

Světová zdravotnická organizace (WHO) přináší vlastní klasifikaci (55). Adenokarcinomy EGJ definuje jako nádory „překračující“ či „sedící“ na junkci mezi jícnem a žaludkem, nezáleží přitom na lokalizaci hlavní masy nádoru. Zároveň nedoporučuje užívat zavádějící označení karcinom kardie. Na rozdíl od jiných klasifikací také nabízí podrobnější dělení dle histopatologických charakteristik. Za 4 hlavní typy adenokarcinomu EGJ považuje papilární, tubulární, acinózní a karcinom s buňkami tvaru pečetního prstene, přičemž poslední dva typy se vyskytují zřídka a jsou typické spíše pro žaludek. Další typy jako adenoskvamózní či mukoepidermoidní karcinom jsou extrémně vzácné (56).

ZÁVĚR

Všeobecně akceptovaná definice ezofagogastrické junkce či kardie napříč jednotlivými odbornostmi stále chybí, respektive nepanuje úplná shoda. Z praktického hlediska se v současnosti jeví jako nejvýhodnější kombinace endoskopického a topograficko-anatomického pohledu. Na základě endoskopické definice lze získat jistou představu o lokalizaci a rozsahu nádoru již před operací a tuto pak případně peroperačně korigovat vzhledem k topograficko-anatomickému určení. To je navíc podkladem dnes celosvětově nejrozšířenější klasifikace karcinomů v této oblasti dle Siewerta, která umožňuje vzájemné srovnání výsledků z různých pracovišť. Ke správné interpretaci je ovšem nezbytně nutné trvat na pečlivém a podrobném popisu endoskopického nálezu a histopatologickém vyšetření resekátu, což někdy nebývá v reálných podmínkách bezezbytku naplněno.

Autoři čestně prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Článek v předložené podobě nebyl publikován v jiném časopise ani neprochází recenzním řízením.

Práce byla podpořena Dlouhodobým záměrem rozvoje organizace FVZ UO (DZRO Klinické obory 2016–2020).

Seznam zkratek

• AJCC - American Joint Committee on Cancer
• BE - Barrett’s esophagus, Barrettův jícen
• EGJ - esophagogastric junction, ezofagogastrická junkce
• GEJ - gastroesophageal junction, gastroezofageální junkce
• ISDE - International Society of Diseases of the Esophagus
• LSBE - long segment Barrett’s esophagus, dlouhý segment Barrettova jícnu
• SCJ - squamocolumnar junction, skvamokolumnární junkce
• SSBE - short segment Barrett’s esophagus, krátký segment Barrettova jícnu
• UICC - International Union Against Cancer
• WHO - World Health Organization, Světová zdravotnická organizace

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Petr Lochman, Ph.D.

Chirurgická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581, 500 05  Hradec Králové

Tel.: 495 833 382

e-mail: lochmpet@seznam.cz