Prognostické faktory idiopatické plicní fibrózy (IPF) – analýza Českého registru IPF

Souhrn

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je progresivní a obvykle fatální forma idiopatické intersticiální pneumonie (IIP). IPF je charakterizována selháním alveolární reepitelizace, perzistencí fibroblastů, depozicí extracelulární matrix a poruchou alveolární architektoniky, která vede k respiračnímu selhání. Cílem naší práce bylo zjistit klinické charakteristiky, průběh nemoci a prognostické faktory u pacientů s IPF v běžné klinické praxi.

Analyzovali jsme 202 pacientů, kteří byli pro IPF sledování v síti center pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů v České republice. Diagnostika IPF vycházela z doporučení American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS). Naším cílem bylo ověřit prognostické faktory nemoci a osud našich pacientů.

Do analýzy bylo zahrnuto 73 mužů a 129 žen, s mediánem věku 67 let. IPF byla histologicky ověřena u 66 (33 %) pacientů. Medián času od prvních klinických příznaků do stanovení diagnózy byl 12 měsíců. U 57 nemocných (28,3 %) byla diagnóza stanovena do 6 měsíců od začátku symptomů. Osm (4 %) pacientů mělo akutní exacerbaci.

V jednorozměrné analýze byly zjištěny následující faktory, negativně ovlivňující přežití v době diagnózy: vyšší věk, paličkovité prsty, vyšší stupeň dušnosti dle NYHA (New York Heart Association), průkaz neutrofilní alveolitidy v bronchoalveolární tekutině (BALT), vyšší věk bez histologické verifikace, kardiovaskulární komorbidity, diabetes a osteoporóza. Jako příznivé prognostické faktory byly zjištěny: lepší hodnoty vitální kapacity (VC), celkové plicní kapacity (TLC) a plicní difuze (DL_CO, K_CO).

Vícerozměrná analýza ukázala, že nepříznivá prognóza nemoci je asociována s vyšším věkem a vyšším stupněm dušnosti. Průkaz lymfocytární alveolitidy v BALT a lepší hodnoty vstupních parametrů VC a DL_CO byly spojeny s lepším přežitím. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v přežití mezi pohlavími a mezi kuřáky a nekuřáky. Přítomnost emfyzému neměla vliv na mortalitu a ani na rozsah plicní fibrózy na HRCT hrudníku.Medián přežití dosahoval 51,6 měsíce od diagnózy a nejčastější příčinou smrti bylo respirační selhání.

Klíčová slova:
Idiopatická plicní fibróza, prognóza, léčba

Úvod

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je nejběžnějším typem idiopatické intersticiální pneumonie a má velmi špatnou prognózu, která je způsobená progresí rozsáhlé fibrotické přestavby plicního parenchymu. Řadí se mezi méně běžná plicní onemocnění a její etiologie není přesně známa. Základním etiopatogenetickým mechanismem IPF je opakované poškození alveolárního epitelu a abnormální proliferace fibroblastů s tvorbou extracelulární matrix. Zánět může být přítomen sekundárně (1).

Medián věku při diagnóze IPF se pohybuje mezi 60 a 70 roky (1, 2). Rizikovými faktory jsou kouření cigaret, expozice organickým i anorganickým prachům, gastroezofageální reflux a infekce (1–3). Pacienti obvykle trpí postupně se zhoršující dušností, neproduktivním kašlem a umírají na respirační selhání po 2–4 letech od stanovení diagnózy (1–3). Průběh nemoci a přežití jsou ovlivněny přítomností akutních exacerbací, které jsou spojené se skokovým zhoršením plicních funkčních parametrů a progresí plicního nálezu (1).

Stanovení diagnózy IPF vyžaduje nález obvyklé intersticiální pneumonie (UIP – usual interstitial pneumonia) na HRCT hrudníku (high resolution computed tomography – výpočetní tomografie s vysokým rozlišením) v korelaci s klinickým obrazem nebo histologickým ověřením UIP plicní biopsií. Plicní biopsie již není zlatým standardem pro diagnostiku. IPF je spojena s UIP, ale ne každá UIP značí IPF. UIP může být pozorována jako plicní postižení i u jiných onemocnění, například revmatických (1).

IPF trpí kolem 5 milionů lidí na celém světě (4). Epidemiologická data nejsou přesně známa, ale nemoc má stoupající výskyt. Prevalence se ve světě pohybuje mezi 13 a 20/100 000 a incidence činí 6,8–16,3/100 000 obyvatel (4).

V ČR není aktuální epidemiologická situace známa. Studie odhadovaly incidenci na 1/100 000 a prevalenci na 6,5–12/100 000 obyvatel, nicméně údaj je zřejmě podhodnocen vzhledem k poddiagnostikovanosti této nemoci (5). IPF se u nás věnoval již v roce 1953 docent Ladislav Levinský. První sdělení o IPF publikoval na stránkách Časopisu lékařů českých (6).

Materiál a metody

Celkem bylo analyzováno 202 pacientů zadaných do Českého registru IPF. Zadávajícími centry podle počtu pacientů byly: Hradec Králové, Thomayerova nemocnice v Praze, Brno, Nemocnice Na Bulovce v Praze, Olomouc, Ostrava, Plzeň, Kroměříž, Zlín a Fakultní nemocnice Motol v Praze.

Diagnostika a pacienti

IPF byla diagnostikována podle konsenzu American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS) z roku 2011 (1). Kritéria IPF jsou následující:

• vyloučení jiné známé příčiny intersticiálního plicního procesu;
• plicní funkční vyšetření s restriktivní ventilační poruchou a/nebo snížením plicní difuze;
• jinak nevysvětlitelná dušnost;
• potíže trvající více než 3 měsíce;
• bilaterálně bazálně při plicní auskultaci slyšitelné krepitace (velcro crackles, připodobňované rozepínání suchého zipu);
• charakteristický HRCT nález v plicní tkáni (změny maximálně subpleurálně bazálně typu retikulárních a lineárních opacit, voštinovitá plíce – honeycomb lung, trakční bronchiektazie, mimimum opacit mléčného skla – ground glass);
• negativní laboratorní testy na průkaz autoprotilátek s negativním revmatologickým nálezem (3).

Všechny sporné nálezy HRCT byly ověřovány druhým čtením v Thomayerově nemocnici v Praze.

Zdrojem statistických dat byl Český registr IPF spuštěný v roce 2012. Jedná se o pilotní data.

Metody

U 202 pacientů zařazených do celorepublikového registru jsme analyzovali klinické, fyziologické a radiologické charakteristiky v době diagnózy. Jako prognostické faktory byly v době diagnózy (bazální ukazatele) hodnoceny: 

• věk;
• pohlaví;
• klinické příznaky (dušnost, kašel, fenotypový projev paličkovitých prstů s nehty tvaru hodinového skla);
• fyziologické parametry v klidu:
  • spirometrie: FVC – forsírovaná vitální kapacita, forced vital capacity; FEV₁ – jednosekundová forsírovaná vitální kapacita, forced expiratory volume in 1 second;
  • pletysmografie: VC – vitální kapacita, vital capacity; TLC – totální plicní kapacita, total lung capacity; plicní difuze (DL_CO – difuzní kapacita plic, diffusing lung capacity for carbon monooxid; K_CO – transfer factor);
• hodnoty krevních plynů (parciální tlak kyslíku, saturace kyslíku);
• status kuřáctví;
• body mass index (BMI);
• přítomnost akutní exacerbace;
• HRCT nález – alveolární a intersticiální skóre, přítomnost emfyzému na HRCT hrudníku,
• cytologické vyšetření bronchoalveolární tekutiny (BALT) získané bronchoalveolární laváží (BAL);
• léčebné modality.

Plicní funkční testy

Spirometrie, pletysmografie a plicní difuze byly prováděny ve shodě s doporučením ATS/ERS (7–9).

HRCT nálezy

U všech nemocných bylo provedeno HRCT hrudníku v době diagnózy a v průběhu sledování. HRCT skóre alveolární (0–5) a intersticiální (0–5) dle Gay et al. a Šterclové et al. (10, 11) bylo hodnoceno na úrovních aortálního oblouku, bifurkace trachey, maximální šíře pravé komory, kupole pravé poloviny bránice. Čím vyšší skóre, tím větší rozsah postižení. Hodnoceno bylo zesílení interlobárních sept, rozsah voštiny a opacity mléčného skla.

Bronchoalveolární laváž

Cytologické vyšetření bronchoalveolární tekutiny (BALT) získané bronchoalveolární laváží bylo provedeno v době diagnózy u všech nemocných (12). Normální nálezy byly definovány takto: lymfocyty < 15 %, neutrofilní granulocyty < 3 %, eozinofilní granulocyty < 0,5 %, makrofágy > 80 % (12).

Statistické metody

Byla provedena jednorozměrná analýza přežití, kde je každý faktor hodnocen samostatně a jeho vliv na přežití je kvantifikován jako HR (hazard ratio – jakým způsobem daný parametr ovlivňuje riziko úmrtí: HR > 1 zvyšuje riziko úmrtí a naopak HR < 1 snižuje riziko úmrtí).

Dále byla provedena vícerozměrná analýza, která hodnotí všechny faktory najednou, přičemž méně významné jsou z modelu postupně vyřazeny (nicméně základní demografické proměnné jako je věk a pohlaví a primární léčbu v modelu ponecháváme vždy). Hladina významnosti p < 0,05.

Výsledky

Základní charakteristiky

Analyzována byla data 73 (36 %) žen a 129 (64 %) mužů. 66 (33 %) mělo diagnózu potvrzenu histologicky. Průměrný věk činil 67 let. 8 pacientů (3,5 %) mělo familiární formu IPF (rodinný výskyt). Anamnéza kuřáctví byla přítomná u 105 nemocných – 28 (14 %) současných a 77 (38 %) bývalých kuřáků. Hlavními symptomy byly dušnost u 193 (96 %) a kašel u 160 (79,2 %) pacientů. Fenotypový projev paličkovitých prstů s nehty tvaru hodinového skla byl zaznamenán u 113 (56 %). Medián času mezi začátkem symptomů a stanovením diagnózy dosahoval 12 měsíců. Základní charakteristiky pacientů s IPF jsou uvedeny v tab. 1. Mezi nejčastější komorbidity patřily arteriální hypertenze, diabetes mellitus a hyperlipidemie (viz tab. 2).

Restrikční ventilační porucha a snížení plicní difuze bylo nejčastější plicní funkční abnormalitou.

HRCT hrudníku bylo provedeno u všech pacientů; průměrné intersticiální skóre činilo 2,72 a alveolární 1,20. Výskyt emfyzému byl pozorován u 16 pacientů (7,9 %).

BAL byl proveden u všech nemocných v čase diagnózy; neutrofilní alveolitida byla zjištěna u 169 (83,7 %), lymfocytární u 46 (22,8 %), eozinofilní alveolitidou u 155 (76,7 %) pacientů.

Klinický průběh a léčba

33 (16,3 %) pacientů bylo léčeno kombinací kortikosteroidů s azathioprinem a N-acetylcysteinem, 59 (29 %) pirfenidonem, 79 (39 %) N-acetylcysteinem s inhibitory protonové pumpy, 31 (15,3 %) neužívalo žádnou léčbu (viz tab. 1). 10 pacientů je zařazeno na transplantační listinu. U 8 (4 %) pacientů byla zaznamenána akutní exacerbace.

Přežití

Medián přežití od stanovení diagnózy dosahoval 51,6 měsíce (4,3 roku). Během sledování 58 (28,7 %) subjektů zemřelo. Nejčastější příčinou smrti bylo respirační selhání (v 66 % případů).

V jednorozměrné analýze (viz tab. 3 a 4) jsme prokázali prognostické faktory mající negativně vliv na přežití v době diagnózy: vyšší věk, paličkovité prsty, závažnější stupeň dušnosti dle NYHA, alveolitida s převahou neutrofilních granulocytů v BALT, pacienti bez histologického ověření, komorbidity – kardiovaskulární (arytmie, hypertenze) a osteoporóza. Jako parametry snižující riziko úmrtí byly prokázány: vyšší hodnoty plicních funkcí (VC, TLC, DL_CO, K_CO) v době diagnózy.

Ve vícerozměrné analýze byly zjištěny tyto faktory ovlivňující negativně přežití: vyšší věk, vyšší stupeň dušnosti. Naopak lymfocytární alveolitida v BALT, lepší vstupní hodnoty VC a DL_CO byly spojeny s nižším rizikem mortality (viz tab. 5). Nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl mezi pohlavími, mezi kuřáky a nekuřáky, mezi rozsahem plicní fibrózy na HRCT hrudníku a přežitím. Žádná z léčebných modalit statisticky významně neovlivnila přežití.

Diskuse

Nové poznatky o etiopatogenezi IPF zcela změnily pohled na léčebné možnosti. IPF se vyskytuje s vyšší četností u mužů (13). Průměrný věk u našich pacientů při stanovení diagnózy 67 let je v souladu s celosvětovými daty (1). Etiologie nemoci není známa, ale kouření cigaret je asociováno s IPF (3, 14). Současné studie ukazují lepší přežití u nekuřáků (15), my jsme však tuto souvislost nepozorovali. Familiární (rodinný) výskyt je pozorován do 5 % případů IPF, což je ve shodě s naším výsledkem (3). Průměrná doba stanovení diagnózy od prvních příznaků se pohybuje od 6 měsíců do 2 let (16). Nejčastějšími symptomy v době diagnózy jsou suchý kašel a střední až těžký stupeň dušnosti při zátěži. Paličkovité prsty jsou přítomné u 50 % pacientů (1). Etiopatogeneze paliček (clubbing finger) není přesně známa, ale předpokládá se vliv chronické aktivace makrofágů a produkce profibrotických reparačních faktorů (17).

Nejčastějšími komorbiditami v zahraničních publikacích jsou diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční a gastroezofageální reflux (18). GER je zvažován jako možný rizikový faktor vzniku a progrese IPF (18). Tyto závěry potvrdila i naše studie.

Klinický průběh IPF neumíme jasně předpovídat a kritéria progrese IPF nejsou zcela dobře definována (19). Nicméně geny a epigenetické faktory (zevní prostředí, kouření) mají vliv na vznik, vývoj a klinický fenotyp IPF (20, 21). Známe tři rozdílné průběhy nemoci (22–24). Větší část pacientů vykazuje pozvolný pokles plicních funkcí, někteří jsou dlouhodobě stabilní (zejména osoby starší 75 let) a asi 10–20 % má rychlý pokles plicních funkčních parametrů (16, 20). Selman et al. ve své práci definují pacienta s rychlou progresí jako toho, u něhož doba mezi začátkem symptomů a diagnózou byla kratší než 6 měsíců a byla asociována se zhoršením klinickým, funkčním a radiologickým (20). V této studii byl zjištěn významný rozdíl v přežití mezi těmito dvěma skupinami: pacienti s rychlou progresí přežívali 27 měsíců, zatímco pacienti s pomalou progresí 93 měsíců (16, 20) – tyto dvě skupiny pravděpodobně reprezentují rozdílné fenotypy IPF. V naší práci nebyl dostatek dat pro potvrzení těchto závěrů.

Pro prognostické účely IPF se užívají různé klinické a fyziologické determinanty. Prediktory mortality rozdělujeme na základní (bazální v době diagnózy) a dynamické (longitudinální po dobu sledování) (22, 25).

Ve shodě se zahraničními daty nebyl prokázán vliv pohlaví (26, 27). Věk v novějších studiích není prognostickým faktorem (22, 28), ale v naší práci byl vyšší věk spojen s horším přežitím. Histologicky neověření pacienti měli horší prognózu než ti s plicní biopsií, pravděpodobným důvodem je opět věk a špatný zdravotní stav způsobený pokročilým plicním procesem. Stupeň dušnosti a paličkovité prsty jsou označovány ve shodě s našimi závěry jako prognostické ukazatele a jsou obvykle dávány do vztahu k déletrvajícímu fibrotizujícímu onemocnění, delší době do stanovení diagnózy a pokročilosti onemocnění (24).

Několik studií popsalo jako další negativní prognostický faktor přežití horší vstupní plicní funkční ukazatele FVC, VC, TLC a DL_CO (29, 30), což je v souladu s našimi závěry. Nižší hodnoty těchto parametrů, zejména DL_CO, jsou způsobeny větším rozsahem plicní fibrózy a závažností onemocnění. Další možný prediktor mortality je hodnota PaO₂ (parciální tlak kyslíku) v klidu (31), ačkoli existují i práce, které toto nepotvrdily (32). Údaje pro analýzu krevních plynů v našem souboru byly nedostatečné, proto jsme je nemohli hodnotit.

Prognostickým je i 6MWT (six-minute walk test – šestiminutový test chůze), absolvovaná vzdálenost a nejnižší desaturace kyslíku během chůze (33). Bohužel v naší kohortě chyběl dostatek dat pro analýzu 6MWT.

Pro IPF je charakteristické zmnožení neutrofilních granulocytů obvykle s malou příměsí eozinofilů v BALT, lymfocyty bývají zvýšeny minimálně. V naší kohortě byla lymfocytární alveolitida spojena s lepším přežitím a medián lymfocytů v BALT činil 22 %. Neutrofilie v BALT je popisována jako špatný prognostický faktor ve vztahu k přežití v uniparametrických analýzách (34), multiparametrické analýzy to však nepotvrzují (35, 36). Tyto výsledky jsou ve shodě s našimi.

Plicní hypertenze (PH) je uváděna jako další prediktor mortality v longitudinálních studiích a její přítomnost vede ke zhoršení plicních funkčních parametrů (28, 37). My jsme pro hodnocení vlivu PH na mortalitu neměli dostatečné množství dat. Vztah mortality a BMI (body mass index) popisují ve své studii Alakhas et al. – nejlepší přežití vykazovali pacienti s BMI > 30, i když vysoké BMI je samo o sobě relativní kontraindikací k provedení plicní transplantace (38). My jsme vliv BMI na přežití nepotvrdili.

HRCT nález rozsahu plicní fibrózy je zvažován jako jeden z možných prognostických faktorů (39). Kombinace plicní fibrózy a emfyzému (CPFE – syndrome of combined pulmonary fibrosis and emphysema) byla poprvé popsána v roce 2005 (40). Emfyzém je zaznamenán v zahraničních publikacích u 28–35 % nemocných (41, 42). Sugino et al. ve své studii popisují špatnou prognózu pacientů s CPFE oproti IPF. Pacienti s CPFE s paraseptálním emfyzémem a vyšším systolickým plicním arteriálním tlakem měli kratší dobu přežití (43). V naší práci toto zjištěno nebylo, pravděpodobně to souvisí s malým množstvím dat.

AE-IPF (akutní exacerbace) je popsána u 5–10 % všech IPF pacientů (23, 44), mortalita je vysoká, pohybující se mezi 50 a 100 % (16, 45). Výskyt AE-IPF nemá vztah k závažnosti vstupního plicního funkčního postižení (16). V naší kohortě bylo AE pozorováno u 8 (4 %) pacientů, což je v korelaci s výše uvedenými zahraničními daty. AE je asociována se zhoršením klinickým, funkčním i radiologickým (46).

Dalším hodnoceným faktorem byla terapie. Od roku 2012 již není pro IPF doporučována léčba trojkombinací kortikoidy + azathioprin + N-acetylcystein (47). Dle výsledků studie z roku 2014 nebyl zaznamenán ani pozitivní vliv léku s antioxidačním účinkem N-acetylcysteinu na plicní funkční parametry ve srovnání s placebem (48). V naší kohortě bylo touto trojkombinací léčeno jen 16 % nemocných. V léčbě se pokračovalo přechodně jen u pacientů, kteří z ní zaznamenali profit. Od roku 2011 máme možnost v ČR podávat pacientům s IPF a mírnou až středně těžkou formou onemocnění (FVC 50–80 %, DL_CO > 35 %) antifibrotický lék pirfenidon ovlivňující primární proces fibrogeneze. U pacientů léčených pirfenidonem bylo zaznamenáno zpomalení deklinace plicních funkcí v čase a lepší přežití oproti skupině neléčených (49). Žádná léčebná možnost v naší studii neměla vztah k přežití, důvodem byla krátká doba sledování.

Medián přežití, který je v různých studiích uváděn od 2 do 4 let od stanovení diagnózy, je ve shodě s našimi výsledky (19, 50). Příčinou smrti u nemocných s IPF je obvykle respirační selhání (51). Tento závěr potvrdila i naše analýza. Dalšími příčinami jsou kardiovaskulární choroby (srdeční selhání, ischemická choroba srdce), bronchogenní karcinom, infekce, plicní embolie (26, 52). 

Závěr

IPF je méně běžné onemocnění se špatnou prognózou. IPF registr nám umožňuje získat první data o českých pacientech a srovnávat je se zahraničními.

V jednorozměrné analýze byly námi zjištěné negativní faktory ve vztahu k přežití v době diagnózy následující: vyšší věk, vyšší stupeň dušnosti, paličkovité prsty, nález zvýšených hodnot neutrofilních granulocytů v BALT, kardiovaskulární komorbidity, diabetes a osteoporóza, pacienti bez histologického ověření. V jednorozměrné analýze jsme zjistili jako pozitivní prognostický ukazatel lepší hodnoty plicních funkčních parametrů (VC, TLC, DL_CO, K_CO) v době diagnózy.

Ve vícerozměrné analýze byly v době diagnózy potvrzeny tyto negativní faktory ovlivňující přežití: vyšší věk, vyšší stupeň dušnosti. Lymfocytární alveolitida v BALT a lepší vstupní funkční ukazatele (VC, K_CO) byly spojeny s delším přežitím.

Adresa pro korespondenci

MUDr. Martina Doubková

Klinika nemocí plicních a TBC Lékařské fakulty MU a Fakultní nemocnice Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

Tel.: 532 232 565

e-mail: doubkovamartina@seznam.cz