Hodnocení hemodynamické významnosti koronárních stenóz metodou frakční průtokové rezervy

Souhrn

Rozhodnutí o provedení koronární intervence by mělo být spojeno s objektivním průkazem ischemie. Koronární angiografie poskytuje morfologický obraz věnčitých tepen, zpravidla však nedokáže přesně odpovědět na základní otázku, jaký je vliv konkrétní léze na koronární průtok a zda ošetření této stenózy povede ke zlepšení prognózy pacienta.

Frakční průtoková rezerva se v průběhu let stala nejen zlatým standardem, ale i rutinní metodou hodnocení hemodynamické významnosti koronárních stenóz. V následujícím sdělení budou probrány základy koronární fyziologie a princip metody spolu s praktickými aspekty měření a přehledem nejdůležitějších klinických studií.

Klíčová slova:
frakční průtoková rezerva, koronární fyziologie, ischemická choroba srdeční

Úvod

Princip měření průtoku v místě koronární stenózy je stejně starý jako koronární angioplastika sama. Již první balónkové katétry zkonstruované Andreasem Grüntzigem měly lumen pro měření proximálních a distálních tlaků (1). Vzhledem k četným technickým komplikacím, zejména pak velikosti instrumentaria, však metoda ve své době nedoznala většího rozmachu a koncept začaly znovu rozvíjet až počátkem 90. let týmy kolem De Bruyna a Pijlse [2−4]. Potřeba hodnotit funkční dopad koronárních stenóz byla zdůrazněna výsledky řady studií, ve kterých bylo prokázáno, že hemodynamicky nevýznamné léze řešené konzervativně mají velmi dobrou prognózu, kterou může nevhodně indikovaná intervence zhoršit (5, 6).

Angiografie zůstává přes rozvoj neinvazivních zobrazovacích metod diagnostickým zlatým standardem s dosud nepřekonaným prostorovým a časovým rozlišením. Přesto má pouze limitovanou výpovědní hodnotu v posuzovaní hraničních stenóz v rozmezí 40−80 % (7, 8). Bez ohledu na morfologii lze za významnou stenózu považovat pouze takovou, která způsobuje ischemii myokardu a tím symptomy nemocného. Neinvazivní radionuklidové zátěžové testy či dobutaminová echokardiografie umožňují detekovat myokardiální ischemii s vysokou mírou specificity i senzitivity, selhávají však v bližším určení ischemického povodí a vyvolávající léze. V případě nukleárních perfuzních modalit existuje riziko podhodnocení rozsahu ischemie nebo falešně negativní nález při pokročilém postižení více tepen (9−13).

Spolu s vývojem intrakoronárních tlakových vodičů a narůstajícím množstvím klinických dat se postupně stala zlatým standardem invazivního stanovení funkční významnosti koronárních stenóz metoda frakční průtokové rezervy (FFR). Přesvědčivé výsledky rozsáhlých randomizovaných studií upevnily v aktuálních evropských doporučeních indikaci intervencí na základě měření FFR na úroveň IA (14, 15).

Koronární fyziologie a koncept FFR

Koronární řečiště je ve zjednodušeném kompartmentovém modelu rozděleno do tří úseků: proximálně jsou epikardiální tepny o průměru > 0,5 mm, které se dále větví na prearterioly a arterioly o průměru 100−500 um, resp. < 100 um (viz obr. 1).

Jednotlivé kompartmenty jsou stanoveny arbitrárně podle převažující funkce, anatomicky není možné přesné hranice určit. Velké tepny probíhající v epikardu (v myokardu interventrikulárního septa v případě septálních větví) jsou konduktivními cévami, ve kterých za normálních podmínek téměř nedochází k poklesu tlaku. Střední a distální arteriální kompartment tvoří tzv. mikrocirkulaci, která je zodpovědná za vlastní koronární rezistenci.

Tonus prearteriol, jejichž hlavní funkcí je udržování vyrovnaného perfuzního tlaku na úrovni arteriol, je dominantně řízen koronárním průtokem a modulovaný autonomním nervovým systémem a funkcí endotelu. Arterioly jsou regulovány metabolismem myokardu (16, 17).

FFR specificky posuzuje pouze epikardiální kompartment, nezávisle na stavu mikrovaskulárního řečiště.          

Frakční průtoková rezerva je definována jako poměr maximálního průtoku krve distálně za stenózou a normálního průtoku ve stejném povodí za hypotetické absence stenózy. Vzhledem k autoregulačním schopnostem koronárního řečiště je za klidových podmínek odvození průtoku z tlakové křivky obtížné. Toto lze obejít farmakologickým navozením stavu maximální hyperemie, kdy je vztah mezi perfuzním tlakem a průtokem lineární. Průtok je za těchto podmínek přímo úměrný rozdílu středního arteriálního tlaku a centrálního žilního tlaku a nepřímo úměrný rezistenci. Při hyperemii je hodnota rezistence minimální, centrální žilní tlak se obecně u většiny pacientů blíží nule, hodnota FFR je tedy vypočtena jako poměr středního tlaku za stenózou a středního tlaku v aortě (viz obr. 2).

Praktické aspekty

Před začátkem měření je nutná intrakoronární aplikace nitrátu k prevenci spasmů. Vodicí drát s tlakový senzorem je následně zaveden přes vodicí katétr do koronární tepny a umístěn distálně za stenózu (viz obr. 3). Tlak v aortě je měřen vodicím katétrem a obě tlakové křivky jsou simultánně zobrazovány spolu s vypočtenou hodnotou FFR (viz obr. 4). Hyperemie je navozena nejčastěji adenosinem ve formě intrakoronárního bolusu, případně intravenózní infuzí. Alternativou je papaverin, který však již není prakticky využíván pro riziko maligních komorových arytmií. Nově je v klinické praxi testován regadenoson (viz tab. 1) (18−20).

Dosažení maximální hyperemie je indikované konstantní stabilní hodnotou FFR, při bolusovém podání pak nesmí být odchylka mezi jednotlivými měřeními větší než 0,01. Normální hodnota FFR pro jakoukoliv tepnu u kohokoliv je vždy rovna 1, což je dáno vlastností epikardiálního kompartmentu, ve kterém v nepostižené tepně nedochází k poklesu tlaku, a to ani při hypermii. Za průkaz ischemie je brána hodnota FFR 0,75, při hodnotě > 0,80 je naopak bezpečné lézi neintervenovat; úzkou šedou zónu tvoří FFR v pásmu 0,76−0,80. Dle výsledků studie FAME, ze které vycházejí i současná evropská doporučení pro revaskularizaci myokardu, je prahovou hodnotou a indikací k intervenci FFR 0,80 (viz tab. 2) (14, 23).

Frakční průtoková rezerva vykazuje velmi vysokou reprodukovatelnost, není závislá na systémovém krevním tlaku ani tepové frekvenci a zohledňuje velikost zásobeného povodí (viz obr. 5) stejně jako přítomnost kolaterál nebo graftů. Přes všechny zmíněné výhody zůstává zcela zásadním předpokladem správného měření dosažení maximální vazodilatace (21).

Při nedostatečné hyperemii FFR poskytuje falešně vyšší hodnoty a hrozí podhodnocení funkční významnosti stenózy. To je i jedním z hlavních omezení metody, kdy neexistuje spolehlivý ukazatel, který by verifikoval, že bylo maximální hyperemie dosaženo. FFR není validována u pacientů s akutním koronárním syndromem s elevacemi úseku ST a u nemocných s dekompenzovaným srdečním selháním. Do studií rovněž nebyli zahrnuti nemocní s hypertrofií levé komory (interventrikulární septum > 13 mm). Při významně zvýšeném tlaku v pravé síní je nutné tuto hodnotu zahrnout do výpočtu podle upraveného vzorce. 

Klinické studie DEFER, FAME, FAME-2

DEFER byla první větší randomizovanou studií sledující klinický dopad funkční revaskularizace oproti intervencím vedených pouze za základě morfologického nálezu. Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční a angiograficky hraniční stenózou jedné tepny podstoupili revaskularizaci při hodnotě FFR < 0,75, zatímco nemocní s hodnotou FFR ≥ 0,75 byli rozděleni do invazivně léčené skupiny a do skupiny s podáváním samotných farmak.

Po 5letém sledování studie DEFER prokázala bezpečnost odložení intervence funkčně nevýznamné léze [6]. Obdobně ani po 15 letech nebyl shledán přínos koronární intervence při FFR ≥ 0,75, úmrtnost v intervenované a konzervativní větvi činila 31,1 vs. 33 % (p = 0,79) (22). Jistou limitací je doba vzniku studie (probíhala v letech 1997 a 1998) a tehdejší postupy, které již neodpovídají současným standardům.

Studie FAME a FAME-2 se zaměřily na pacienty se stabilní ischemickou chorobou srdeční a postižením více koronárních tepen, indikací k intervenci ve funkční skupině byla hodnota FFR ≤ 80. První zmíněná studie ukázala při ročním sledování u celkem 1005 pacientů významně menší výskyt infarktu myokardu nebo úmrtí ve skupině intervenovaných podle FFR ve srovnání s nemocnými ošetřenými intervencí na základě angiografického obrazu (7,3 vs. 11,1 %; p = 0,04) (23).

Je nutné zmínit, že po 5 letech nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami. K primárnímu kombinovanému cíli zahrnujícímu úmrtí, infarkt myokardu a opakovanou revaskularizaci došlo u 31 % pacientů v angiograficky vedené větvi a u 28 % v FFR větvi (p = 0,31). Potvrdila se ovšem dlouhodobá bezpečnost při odložení výkonu u hemodynamicky nevýznamné stenózy, ve skupině FFR byla i významně menší spotřeba stentů (1,9 vs. 2,7; p < 0,0001) (24).

Studie FAME-2 porovnávající výsledky funkčně vedené revaskularizace s optimální farmakoterapií proti samotné farmakologické léčbě byla předčasně ukončena po randomizaci 1230 pacientů pro významný nárůst urgentních revaskularizací ve skupině léčené pouze farmakologicky (12,7 vs. 4,3 %; HR = 0,32; 95% CI = 0,19–0,53; p < 0.001) (25, 26).

Aktuálně probíhá studie FAME-3, která si dala za cíl prokázat non-inferioritu perkutánních koronárních intervencí vůči chirurgické revaskularizaci (CABG) u nemocných s postižením více tepen (27). Zda se v době lékových stentů druhé generace a za použití metody FFR podaří změnit postupy vycházející ze studie SYNTAX, jejíž výsledky ukázaly u choroby tří tepen převahu CABG (28), bude jednou z očekávaných událostí intervenční kardiologie.

Klidové indexy

V posledních několika letech došlo k výraznému rozvoji nových metod, které nejsou závislé na maximální hyperemii v koronárním řečišti, tzv. klidových indexů. Jedná se především o index iFR (instantaneous wave-free ratio), jehož základním principem je měření tlakového gradientu ve střední části diastoly, kdy je hodnota intramyokardiální rezistence spontánně nízká a stabilní.

Metoda využívá stejný intrakoronární vodič jako FFR, vlastní měření všakprobíhá při normální perfuzi věnčitých tepen. Řada dosud publikovaných prací potvrdila správnost konceptu iFR i dobrou korelaci s FFR, širšímu klinickému užití nicméně zatím brání absence větších randomizovaných studií (29−31).

Závěr

Funkční vyšetření se dnes právem stává rutinní součástí invazivního hodnocení věnčitých tepen. Odstraňuje pochyby, zda daná léze způsobuje ischemii myokardu, či nikoliv. Jedná se o zásadní informaci, neboť jen odstranění ischemie vede ke zlepšení prognózy nemocných. Intervence stenózy, která nezpůsobuje ischemii myokardu, byť technicky bezchybná, má za následek zatížení pacienta rizikem vzniku restenózy nebo trombózy ve stentu a podmiňuje nutnost užívání duální antiagregace, aniž by pacientovi přinášela prospěch.

Vyšetření pomocí měření frakční průtokové rezervy je však nutné brát jen jako jeden z faktorů v rozhodování o typu léčby. Bylo by jistě chybou redukovat indikaci koronární intervence pouze na jediné číslo. Je také třeba mít na paměti omezení stanovení FFR, jakými jsou neexistence ukazatele dosažení maximální hyperemie (jež je dle definice základním předpokladem správného FFR měření), inherentní variabilita, udávaná až v rozsahu 10 %, nebo možná falešná pozitivita v situaci výrazně zvýšeného průtoku přes stenózu u lézí nezpůsobujících omezení koronární rezervy. Některé z těchto limitů by mohly být překonány tzv. klidovými indexy.

Tento typ vyšetření zatím není zahrnut v doporučeních a před potvrzením jejich validity bude nutné vyčkat na výsledky probíhajících randomizovaných studií. Pro rutinní praxi v katetrizační laboratoři je ovšem zásadní přijmout změnu paradigmatu, že morfologická vyšetření selhávají v hodnocení funkční významnosti lézí, které označujeme pojmem „hraniční“ a u nichž je jednoznačně nutné ověřit jejich hemodynamický dopad před indikací koronární intervence.

Podpořeno Grantovou agenturou Univerzity Karlovy v Praze (projekt č. 191415).

Seznam použitých zkratek

CABG   aortakoronární bypass

FFR      frakční průtoková rezerva

i. v.       intravenózně

i. c.       intrakoronárně

iFR       instantaneous wave-free index 

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Štěpán Jeřábek

II. interní klinika − klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

U Nemocnice 2

128 08  Praha 2

Tel.: 724 306 768

e-mail: stepan.jerabek@lf1.cuni.cz