Diagnostika a léčba organického hyperinzulinismu – zkušenosti u 105 pacientů

Souhrn

Východisko.
Organický hyperinzulinismus způsobuje hypoglykémie, které se manifestují zejména nalačno. V tomto sdělení shrnujeme zkušenosti s diagnostikou a léčbou 105 pacientů s organickým hyperinzulinismem.

Metody a výsledky.
Diagnóza byla u všech pacientů potvrzena rozvojem spontánní hypoglykémie a neuroglykopenických příznaků, které se vyvinuly při testu s kontrolovaným hladověním. K lokalizaci inzulinomu se nejvíce osvědčila endoskopická ultrasonografie (77 % nálezů shodných s nálezem při operaci), méně digitální subtrakční angiografie (29 % shodných nálezů s operací) a nejméně počítačová tomografie (18 %). I přes kombinaci metod zůstává u 20–25 % pacientů lokalizace inzulinomu jako nejčastější příčiny organického hyperinzulinismu před operací nejasná. Léčba je chirurgická, nejlépe s provedením enukleace tumoru, u vybraných stavů je úspěšné laparoskopické odstranění tumoru. Z 95 operovaných pacientů byl úspěšně vyřešen organický hyperinzulinismus (odstraněn inzulinom) u 84 osob (88 %), u dalších tří pacientů byla potvrzena mikroadenomatóza.

Závěry.
U osmi osob nebyl při operaci a následném extenzivním histopatologickém vyšetření resekátu inzulinom nalezen, a proto musely být podobně jako neoperovaní pacienti (n = 10) léčeny diazoxidem v kombinaci s diabetickou dietou.

Klíčová slova:
organický hyperinzulinismus, neuroglykopenie, test s hladověním, enukleace tumoru.

ÚVOD

Organický hyperinzulinismus označuje stav s opakovanými hypoglykémiemi podmíněnými autonomní sekrecí inzulínu z nádorově změněných B-buněk. Nejčastější příčinou bývá nesidiom vycházející z B-buněk pankreatu (inzulinom) jako vzácný endokrinní nádor, který se vyskytuje v populaci s incidencí asi 0,05–0,1 na 100 000 obyvatel. Inzulinom je většinou lokalizován v pankreatu, tedy eutopicky, kdežto ektopická lokalizace je vzácná (např. v duodenu). Je častější u žen než u mužů (poměr asi 4 : 1), bývá většinou solitární, u méně než 10 % nemocných se vyskytuje několik ložisek. Vícečetný inzulinom se častěji vyskytuje u pacientů s mnohočetnou endokrinní neoplazií (MEN I), vzácná je mikroadenomatóza. Inzulinomy bývají v naprosté většině benigní, maligní formy se uvádějí u 5–10 % pacientů (1).

Organický hyperinzulinismus se vyznačuje pestrými klinickými projevy, které jsou následkem neuroglykopenie. Mají většinou charakter neurologických nebo psychiatrických příznaků, proto značná část pacientů bývá vyšetřována neurologem nebo psychiatrem (2). Správná diagnostika je tudíž nezbytným předpokladem úspěšné terapie.

V tomto sdělení shrnujeme vlastní téměř třicetileté zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s organickým hyperinzulinismem. 

Soubor nemocných a použité metody

V letech 1980–2009 bylo na III. interní klinice vyšetřeno celkem 105 pacientů (26 mužů a 79 žen) s prokázaným organickým hyperinzulinismem. Jejich základní charakteristika je uvedena v tabulce 1. Všichni pacienti byli klinicky vyšetřeni za hospitalizace, během níž byl proveden standardně test s kontrolovaným hladověním. Pacient lačněl od oběda, který byl jako poslední pokrm, a v šestihodinových intervalech mu byl odebírán vzorek krve ke stanovení glykémie, inzulínu a C‑peptidu. Při známkách neuroglykopenie byl pacientovi naposledy nabrán vzorek krve, test ukončen a podle závažnosti projevů aplikována nitrožilně glukóza nebo se pacient najedl.

Glykémie byla stanovena na glukózovém analyzátoru metodou s glukózooxidázovou reakcí. Koncentrace inzulínu v séru byla stanovena radioimunoanalýzou s kity firmy CIS Bio International, před rokem 1994 s inzulínem značeným jodem ¹³¹I (3), který byl připraven v naší Laboratoři pro endokrinologii a metabolismus. Koncentrace C-peptidu byla stanovena také radioimunoanalýzou s kity firmy Immunotech.

K topografickému vyšetření pankreatu byla použita v letech 1980–1994 transabdominální ultrasonografie, angiografie a CT, od roku 1990 digitální subtrakční angiografie a endoskopická ultrasonografie. U všech pacientů byly zvoleny minimálně dvě zobrazovací metody a při pochybách se použila třetí.

Pacienti indikovaní k revizi slinivky a k odstranění inzulinomu byli operováni v letech 1980–1993 na II. chirurgické klinice, od roku 1993 pak na I. chirurgické klinice Všeobecné fakultní nemocnice. Pacienti, u nichž nebyl operační výkon indikován z důvodů polymorbidity a současně se organický hyperinzulinismus neprojevoval závažnými hypoglykémiemi, a dále ti, u nichž nebyl při operaci odstraněn zdroj organického hyperinzulinismu (inzulinom nebo mikroadenomatóza), byli léčeni konzervativně diazoxidem (Proglicem 100 mg, 1–2 kapsle denně).

Lokalizace tumoru zjištěná při operaci byla porovnána s topografickým vyšetřením provedeným před operací. Histopatologické vyšetření umožnilo zhodnotit imunohistochemicky jeho endokrinní produkci a jeho biologickou povahu. 

Výsledky

U všech 105 pacientů bylo vysloveno podezření na organický hyperinzulinismus na základě neuroglykopenických příznaků spolu s nálezem hypoglykémie. Klinické příznaky zahrnovaly pestrou škálu jak neurologických projevů (poruchy visu, diplopie, epileptické křeče typu grand mal, různé kvantitativní poruchy vědomí), tak psychických projevů (změny chování a jednání). Test s kontrolovaným hladověním byl ukončen po 2 až 60 hodinách (s průměrem 18 hodin) při rozvoji neuroglykopenických příznaků provázejících výraznou hypoglykémii, které potvrdily diagnózu organického hyperinzulinismu. Laboratorní výsledky z testu jsou uvedeny v tabulce 2. Hypoglykémie na konci hladovění nižší než 2,5 mmol/l byla nalezena u všech pacientů, kdežto koncentrace inzulínu v plazmě zůstala v mezích normy (< 15 mU/l) u sedmi nemocných. Z laboratorních parametrů se ukázal vhodný poměr koncentrace inzulínu a glukózy na konci hladovění, který u zdravých osob nepřekročil hodnotu 5,0. U všech našich pacientů byl zvýšený a dosahoval velkého rozptylu od 5 do 145 s průměrem 34.

Následně byla vyšetřována lokalizace tumoru ve slinivce s využitím několika zobrazovacích metod (tab. 3). Pozitivní nález byl zjištěn u 69 a negativní u 26 osob z celkového počtu 95 operovaných nemocných. Transabdominální tomografie byla pozitivní pouze u 8 % pacientů, počítačová tomografie u 22 %, angiografie u 45 % a endoskopická ultrasonografie u 91 % vyšetřených.

Z celkového počtu 105 pacientů s organickým hyperinzulinismem bylo 95 operováno, kdežto zbývajících 10 bylo léčeno konzervativně vzhledem k věku a přidruženým nemocem. U 95 nemocných bylo tudíž možné porovnat topografickou lokalizaci určenou před operací s chirurgickým nálezem. Celkem u 84 (88 %) nemocných byl nalezen adenom, u 3 (3 %) mikroadenomatóza a u 8 (9 %) se nepodařilo nalézt zdroj hyperinzulinismu. Úspěšnost operačního řešení byla v 90 %, jedna pacientka s mikroadenomatózou musela dále užívat diazoxid. Z 84 odoperovaných inzulinomů bylo 62 (74 %) lokalizováno při topografickém vyšetření, kdežto 22 (26 %) se nepodařilo zobrazit před operací. Operační nález ukázal shodu s topografickou lokalizací u 55 z 62 pacientů s určenou lokalizací (tedy v 89 %), kdežto zbývajících sedm adenomů bylo lokalizováno v jiné části slinivky, než bylo stanoveno při topografickém vyšetření. Před operací se naopak nepodařilo lokalizovat ložisko ve slinivce u 26 pacientů, ale u 22 (85 %) z nich byl úspěšně odstraněn inzulinom. Velikost odstraněných solitárních inzulinomů byla v průměru 14 mm s rozpětím od 4 do 40 mm. Histopatologicky se jednalo v naprosté většině případů o typický benigní inzulinom, u 4 byla zjištěna angioinvaze, tři nemocní zemřeli pro maligní formu inzulinomu. Pouze dva nemocní byli reoperováni pro recidivu inzulinomu.

Celkem 15 pacientů bylo dlouhodobě léčeno diazoxidem (Proglicem 100 mg, cps.) v denní dávce 100–200 mg, přičemž se podařilo odstranit klinicky významné hypoglykémie. U jednoho pacienta bylo třeba provést totální pankreatektomii pro mikroadenomatózu, která nezabírala na diazoxid, kdežto u jiné pacientky s mikroadenomatózou bylo možné diazoxidem úspěšně odstranit hypoglykémie supresí aktivity zbývající části slinivky po předchozí hemipankreatektomii.

V uvedeném období zemřeli dva pacienti ještě před operací – zřejmě v důsledku protrahované noční hypoglykémie. 

Diskuze

Naše zkušenosti dokumentují úskalí diagnostiky i terapie organického hyperinzulinismu, které jsme získali na unikátním souboru pacientů s poměrně vzácným endokrinním onemocněním.

Diagnostika

Za základ pro diagnostiku organického hyperinzulinismu považujeme podrobnou analýzu klinického stavu pacienta. Již samotná správně zhodnocená anamnéza umožní pomyslet na toto onemocnění. Příznaky vyplývající z neuroglykopenie se vyskytují u více než 80 % pacientů (4), kdežto projevy autonomní stimulace bývají mnohem méně vyjádřené. Manifestaci neuroglykopenie považujeme za základní klinické kritérium, které jsme v našem souboru mohli pozorovat u všech pacientů. Část z nich proto byla v prvních fázích nemoci odesílána pro neurologické příznaky (bolesti hlavy, poruchy řeči, diplopii, rozmazané vidění, tranzitorní cévní mozkovou příhodu, křečové stavy až typický grand mal, poruchu vědomí aj.) či změny chování a nálady na neurologii či psychiatrii v domnění, že se jedná o onemocnění příslušného oboru. Teprve průkaz hypoglykémie při rozvinutých příznacích, které vznikly typicky spontánně nalačno, orientoval další vyšetření správným směrem. Whippleova trias (hypoglykémie, klinické projevy a úprava stavu po sladkém pokrmu) je stále důležitou charakteristikou v diagnóze organického hyperinzulinismu, i když ji lze mylně prokázat i u funkčního hyperinzulinismu, u něhož však obvykle chybějí příznaky z neuroglykopenie. Vedle hypoglykémie nalačno se však vyskytuje u pacientů s inzulinomem i postprandiální hypoglykémie (v 6 %) nebo kombinace obou (ve 21 %) (5).

Náhodně stanovená glykémie při klinických příznacích bývá u inzulinomu většinou nižší než 2,5 mmol/l. Nejdůležitějším testem je kontrolované hladovění s hodnocením průběhu glykémií a koncentrace inzulínu v séru. Pro význam v diagnostice inzulinomu jej podle našich zkušeností nelze nahradit žádným jiným vyšetřením. Klinické sledování vývoje stavu během hladovění a současně sledování glykémií jsou oporou v diferenciálně diagnostické úvaze. V našem souboru byla glykémie na konci testu nižší než 2,5 mmol/l u všech pacientů, přičemž test jsme ukončili u 85 z 105 (81 %) nemocných do 24 hodin, kdežto u všech kromě jednoho pacienta byl test ukončen do 48 hodin. V retrospektivní studii hodnotící test s hladověním u 23 pacientů s inzulinomem byl test ukončen do 24 hodin u 17 osob (74 %), do 48 hodin pak u 22 pacientů (95,7 %) (6).

Pouze hypoglycemia factitia, kterou jsme diagnostikovali u několika pacientů v průběhu třiceti let, může velmi věrně napodobit inzulinom a je pak diagnosticky obtížné oba stavy odlišit. V případě, že pacient požil inzulinové sekretagogum (např. derivát sulfonylmočoviny), nelze odlišit hypoglycemia factitia od inzulinomu ani laboratorně (u obou je zvýšená koncentrace inzulínu i C-peptidu v séru), kdežto stanovení minimálního množství požité sulfonylurey selhává. Naopak aplikace inzulínu vede k supresi C-peptidu a za této situace jde o jediný stav, kdy má stanovení C-peptidu význam pro diferenciální diagnostiku hyperinzulinismu (7). Stav může být natolik přesvědčivý, že pacient je indikován k chirurgické revizi pankreatu (7).

Podrobnosti a další neinvazivní diagnostické testy jsou uvedeny v monografii, i když jejich provádění je prakticky nadbytečné a v algoritmu vyšetření se jimi nezpřesní diagnóza organického hyperinzulinismu (2).

Diagnóza organického hyperinzulinismu musí být jasná z klinického obrazu a laboratorního vyšetření při testu s hladověním. Pokud vznikly u našich pacientů jakékoliv pochybnosti, bylo třeba vyšetření opakovat.

Topografická (lokalizační) diagnostika se má provádět teprve tehdy, když klinicko-biochemický obraz svědčí pro organický hyperinzulinismus. Diagnóza organického hyperinzulinimu (inzulinomu) se má tudíž stanovit před vyšetřováním jeho lokalizace.

Sonografické vyšetření (transabdominální) většinou nezachytí více jak třetinu inzulinomů (8), ale v našem souboru byly ultrazvukem prokázány jen u 8 % pacientů. Počítačová tomografie poskytuje značně rozdílné výsledky (20–40%) a v našem souboru byla pozitivní jen v 22 %. Kombinací transabdominální ultrasonografie a počítačové tomografie se podařilo na jednom pracovišti dosáhnout senzitivity až v 84 %, ale jednalo se vesměs o větší inzulinomy (9). Podobně nukleární magnetická rezonance dosud nepřispěla podle literárních údajů větší měrou k diagnóze inzulinomů. Výsledky těchto metod jsou značně závislé na velikosti a vlastnostech, například na denzitě tkáně nádoru v porovnání s okolním parenchymem pankreatu.

V diagnostice nesidiomů se stále více využívá endoskopická ultrasonografie, jejíž senzitivita je v případě inzulinomů 77–89 % (10, 11). V našem souboru jsme dosáhli u 43 pacientů až 39 (91 %) pozitivních výsledků, ale lokalizace byla potvrzena operačním nálezem u 33 (77 %) pacientů. Endoskopickou ultrasonografii lze doplnit tenkojehlovou aspirační cytologií. Jinou metodou je oktreotidový scan (scintigrafie somatostatinových receptorů), který bývá pozitivní jen asi u třetiny až poloviny pacientů, což je zřetelně méně než u gastrinomů. Somatostatinové receptory nebývají často přítomny na buňkách inzulinomu, a proto tato metoda není pro lokalizaci přínosem.

Další metodou je arteriografie, jejíž výtěžnost se udává mezi 40–60 % (12). V našem souboru jsme získali sice 45 % pozitivních výsledků před operací, ale při operaci byla potvrzena lokalizace jen u 64 % z nich. Na některých pracovištích se provádí transhepatická katetrizace portálního řečiště se separovaným náběrem vzorků krve z různých úseků portální žíly, v nichž se pak stanoví koncentrace inzulínu (12). Z jeho gradientu je pak možné stanovit regionální zdroj hyperinzulinémie. Ke zvýšení citlivosti metody se používá současně intraarteriální aplikace kalcia. Tento test je zřetelně specifičtější a vyšetření vede k lokalizačnímu průkazu inzulinomu u více než 90 % pacientů (13, 14).

Přes významný pokrok v zobrazovacích metodách platí, že diagnóza inzulinomů je založena na pečlivé analýze klinického obrazu podpořeného biochemickým průkazem hypoglykémie. Jde tedy o diagnózu klinicko-biochemickou, která je předpokladem volby topografických vyšetření tvořících druhou fázi, a to tehdy, kdy se plánuje chirurgické řešení. Je zbytečné indikovat zobrazovací vyšetření ještě předtím, než je potvrzena diagnóza organického hyperinzulinismu, neboť negativní topografický výsledek vlastní diagnózu nemůže zpochybnit.

Naše zkušenosti s hodnocením nálezů zobrazovacích metod ukázaly rozdíly mezi nejpoužívanějšími technikami. Transabdominální sonografie byla pozitivní u 8 %, počítačová tomografie u 22 % a angiografie u 45 % pacientů s inzulinomem. U šesti z 39 pacientů (15 %) byl nález na angiografii falešně pozitivní, jak bylo doloženo později operačním a histopatologickým došetřením. Endoskopická ultrasonografie provedená v posledních patnácti letech u 43 pacientů přináší pozitivní výsledky u 91 %, takže se v našich podmínkách jeví tato metoda jako nejperspektivnější, i když lokalizace stanovená před operací byla shodná s operačním nálezem jen u 77 % pacientů. V řadě případů zůstává tedy lokalizace tumoru před operací nejasná a pak zbývá provést explorativní laparotomii (viz níže). Ke zpřesnění může přispět zřejmě jen invazivní vyšetření se stimulací kalciem (13, 14).

Terapie

Léčba organického hyperinzulinismu je chirurgická, jen pokud to není možné, pak konzervativní. Úspěšnost chirurgického řešení na pracovištích zabývajících se touto problematikou bývá vyšší než 80 %. Moderní chirurgické výkony umožňují cílenou enukleaci inzulinomu, kdežto dříve prováděné hemipankreatektomie jsou již výjimkou (15). Při operaci je třeba lokalizovat nádor, a to se daří palpací slinivky případně doplněnou peroperační ultrasonografií. Pokrokem je laparoskopické odstranění nádoru (16–18), kdy se většinou tumor tzv. enukleuje. Na rozdíl od inzulinomu je hemipankreatektomie či totální pankreatektomie indikována u difuzní mikronodulární hyperplazie ostrůvků, jejíž diagnózu však nelze provést bez předchozího histopatologického vyšetření, které se provede v průběhu operace. Přetrvávající hyperinzulinismus při difuzním onemocnění se musí řešit druhou operací v případech, kdy onemocnění neodpovídá na léčbu diazoxidem a pro těžké hypoglykémie je třeba provést totální pankreatektomii. Rozhodnutí je složitější v případě negativního peroperačního nálezu, kdy by měl indikující endokrinolog úzce spolupracovat s chirurgem a histopatologem tak, aby o řešení bylo rozhodnuto ihned při operaci. K tomu je nezbytně nutná znalost dosavadního klinického stavu pacienta, hormonální aktivity nádoru, a tím i závažnost hypoglykemických stavů ohrožujících zdraví pacienta. I pacienty s komplikacemi, u nichž je klasické operační řešení rizikové, je možné v současné době léčit pomocí etanolové ablace tumoru při použití endoskopické techniky (19).

V resekátu pankreatu s nesidiomem je třeba provést odpovídající histopatologické došetření v souladu s pravidly WHO klasifikace nádorů (20). Inzulinomy jsou sice definovány jako benigní novotvary, avšak v ICD-O klasifikaci jsou charakterizovány kódy 8151/1 (Insulin produkující „tumory“), popř. 8151/3 pro karcinomy. Makroskopicky jde zpravidla o opouzdřené tumory, v případě karcinomů i o objemnou rychle progredující masu (21). Nezbytné je imunohistochemické došetření, cca polovina tumorů jsou multihormonální. Prognostické faktory reprezentuje určení proliferační aktivity (MIB-1) a angioinvaze (CD31).

Z našich 105 pacientů vyšetřených pro organický hyperinzulinismus jsme indikovali k chirurgickému řešení celkem 95 pacientů. U 84 z nich (u 87,5 %) byl nalezen inzulinom, u dalších tří pacientů byla přítomna mikroadenomatóza. Lokalizace inzulinomu byla u 32 % pacientů v hlavě, u 27 % v těle slinivky a zbývajících 41 % inzulinomů bylo umístěno v ocase slinivky. U 15 pacientů (22 %) z 69 operovaných byla neshoda s topografickou předoperační lokalizací tumoru, kdežto u dalších 26 pacientů (27 % z operovaných) se nepodařilo zobrazit před operací lokalizaci inzulinomu, z nichž však byl inzulinom odstraněn ve 22 případech. U tří pacientek byl tumor nalezen až při reoperaci. Maligní nález byl hodnocen histologicky u šesti pacientů (6,5 %). Celková úspěšnost operace byla v celém souboru u 88,5 %.

V případech, kdy se nepodaří chirurgicky odstranit inzulinom, nebo pacient není pro závažný zdravotní stav indikován k chirurgickému řešení (obr. 1), zbývá navrhnout konzervativní řešení spočívající jednak v režimových opatřeních, jednak v terapii diazoxidem. Pacientům se doporučuje diabetická dieta, neboť omezení jednoduchých cukrů podstatně snižuje stimulaci sekrece inzulínu, a tím zabraňuje vzniku následné hypoglykémie. Důležité je, aby pacient rozložil konzumaci stravy do více dávek včetně zařazení malého jídla v noci. Preventivní konzumace cukru (např. glukopuru) je nesprávná, neboť naopak u pacienta vyvolá hypoglykémii. Sladký pokrm je vhodný teprve v rámci terapie již rozvinutého hypoglykemického stavu. Druhým opatřením je vyloučení zvýšené fyzické námahy, která snadno vyvolá hypoglykémii.

Cílemfarmakoterapie je snížit sekreci inzulínu diazoxidem (Proglicem, Schering Plough, 25 a 100 mg kapsle), derivátem thiazidu, který otvírá ATP-dependentní draslíkový kanál, což vede k hyperpolarizaci buněčné membrány a k zablokování vzestupu koncentrace intracelulárního kalcia s následnou inhibicí sekrece inzulínu. U většiny pacientů postačuje dávka 100–200 mg denně, zcela výjimečně vyšší. U některých pacientů nedochází k odstranění hypoglykemických stavů ani při vysokých dávkách (tzv. non-respondéři) a pak je tato léčba zbytečná.

Na našem pracovišti bylo dosud dlouhodobě léčeno diazoxidem 15 pacientů, kteří nebyli z různých důvodů indikováni k chirurgickému řešení, nebo u nichž nebyl inzulinom nalezen (u pěti pacientů). U nich vedla tato léčba k odstranění fatálních hypoglykémií. Léčba diazoxidem u naší pacientky s mikroadenomatózou v průběhu dvaceti let dosud odstraňuje klinické známky hypoglykémií a umožňuje jí plnohodnotný život.

Dále se někdy používá somatostatin a jeho analoga s prodlouženým účinkem (oktreotid), které působí inhibičně na sekreci inzulínu, zejména při léčbě nesidioblastózy u dětí. U některých pacientů byl pozorován dokonce i pokles glykémie po oktreotidu, který je podmíněn současnou inhibicí glukagonu. Tato léčba je značně nákladná a většinou se používá dočasně před definitivním chirurgickým řešením.

Léčba inzulinomů má být vyhrazena specializovaným pracovištím, která se touto problematikou zabývají, neboť se tím předejde jak diagnostickým, tak terapeutickým problémům, které mohou tyto stavy způsobovat. 

Závěr

Pro diagnózu organického hyperinzulinismu má zásadní význam pečlivě odebraná anamnéza, od níž se následně odvíjí laboratorní průkaz hypoglykémie a hyperinzulinémie v průběhu testu s kontrolovaným hladověním. Teprve prokázaný organický hyperinzulinismus má smysl vyšetřovat topograficky s ohledem na plánovaný chirurgický výkon. Z lokalizačních vyšetření se zatím jeví jako perspektivní endoskopická ultrasonografie doplněná dle možnosti i tenkojehlovou aspirační cytologií. Pokud se podaří získat materiál pro cytoblok, může být tumor i imunohistochemicky typizován.

I v případě negativního topografického nálezu je třeba provést revizi slinivky a peroperačně rozhodnout o typu výkonu, neboť část inzulinomů se daří lokalizovat až peroperačně a případně až podrobným histopatologickým došetřením. Konzervativní farmakologická léčba diazoxidem je určena pro pacienty s doloženou odpovědí na preparát, tedy s vymizením klinických hypoglykémií, u nichž se nepodařilo chirurgicky odstranit zdroj hyperinzulinémie nebo kteří nebyli operováni.

Pro diagnostiku a léčbu inzulinomu platí, že všichni členové týmu (endokrinolog, pracovníci zobrazovacích metod, chirurg a histopatolog) jsou erudovanými pracovníky se zkušeností s endokrinními nádory pankreatu, jejichž diagnostika i léčba má být tudíž prováděna na specializovaných pracovištích.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN U Nemocnice 1,

128 08 Praha 2

fax: +420 224 916 745,

e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz