Quo vadis sepse?

Dvě práce v tomto čísle AIM se věnují problematice sepse. Jedna s ryze praktickým zaměřením – popisem a prvními výsledky projektu EPOSS & SEPSIS-Q (Data-based Evaluation and Prediction of Outcome in Severe Sepsis), který si klade za cíl epidemiologické a klinické sledování prevalence a incidence těžké sepse v ČR, a možnost seznámení se všech lékařů-intenzivistů s managementem těžké sepse [1]. Do projektu se zapojily vybrané jednotky intenzivní péče fakultních a krajských nemocnic. Tuto iniciativu je nutné vysoce ocenit a jen přivítat. Sepse je medicínským, stejně jako socioekonomickým problémem medicíny napříč kontinenty a v posledních desetiletích je jí věnována jak výzkumně, tak klinicky významná pozornost. Přes obecně proklamované zásady „Evidence Based Medicine“, jejichž výsledkem v managementu sepse jsou tzv. „sepsis bundles“, se opakovaně prokázalo (mám na mysli publikované zahraniční zkušenosti), že každodenní klinická praxe se posléze od doporučených postupů liší. O praktickém významu takového projektu není pochyb. Díky tomuto projektu máme šanci získat během několika málo let neocenitelné množství informací. Unikátní novinkou je „follow-up“ uvedené studie, který je ojedinělý. Také v případě nově prováděných klinických studií zde bude informační platforma s poskytnutím velkého množství demografických a epidemiologických dat, která jsou nezbytná při konečném hodnocení. Můžeme doufat a budeme věřit, že tato iniciativa splní svůj cíl – získat validní data o sepsi v České republice a zlepšit její management. Je nutné zmínit metodologicko-technickou platformu projektů EPOSS & SEPSIS-Q, která byla vyvinuta v Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně. Její komplexnost je unikátní se schopností deskriptivní statistiky a umožnění současné edukace lékařů-intenzivistů na aktuálních případech z klinické praxe.

Imunopatogeneze sepse, dysregulace imunity

Práce autorů Karvunidise et al. [2] se věnuje popisu buněčných subpopulací, které se uplatňují v rámci imunitní odpovědi organismu v sepsi a přítomným poruchám imunitních funkcí. Stručně jsou zmíněny některé diagnostické metody uplatňující se v diagnostice sepse. Diskuse je vedena o některých pracech posledních let v oblasti genomiky a transkriptomiky s implementací těchto výsledků do patogeneze sepse. Autoři v závěru konstatují, že naše znalosti patofyziologie sepse jsou nedostatečné. S tím nelze než souhlasit. Je nepochybné, že poruchy imunitních funkcí v průběhu sepse jsou jedním z nejdůležitějších patogenetických mechanismů. Jejich objevování se uplatnilo při navrhování imunomodulační terapie sepse v posledních desetiletích. Nicméně zatím veškeré klinické studie skončily neúspěchem. Kde je tedy problém?

• a) Implementace poznatků z experimentu do klinické praxe. Naprostá většina experimentálních studií s použitím imunomodulační terapie po-užívá myší model. Recentní studie publikovaná v tomto roce ukazuje, že srovnání imunitního systému myši a člověka je minimálně problematické [3]. Nalezení nového modelu sepse se zdá být nutností. Východiskem by mohlo být využití humanizovaného myšího modelu sepse [4].
• b) Nedostatečná znalost imunopatogeneze sepse. V práci Karvunidise et al. je citován jeden ze závěrů  studie Xiao et al. [5]: …„zpochybnění konceptu modelu sepse s dvoufázovým průběhem – počáteční hyperzánětlivou a následovanou kompenzační – protizánětlivou fází“. Toto zpochybnění není nutné, protože dogma dvoufázového průběhu sepse není většinou autorů obhajováno již delší dobu. Nicméně dominance funkční imunosuprese v pozdních fázích sepse je jednoznačně doložena [6, 7]. Individuálnost imunitní odpovědi u pacienta společně s funkční imunosupresí je hlavní charakteristikou u pacientů se sepsí. Jedinečnou ukázku této funkční imunosuprese předložil opakovaně Hotchkiss et al. a v méně pregnantní podobě ji známe z klinické praxe [8, 9, 10].

Genomika a transkriptomika sepse

Studii Xiao et al. je nutné posuzovat velmi opatrně vzhledem k vyvozovaným závěrům. Srovnání modelu těžké sepse v klinické praxi s podáním endotoxinu zdravým dobrovolníkům skrývá řadu úskalí, která podle mého názoru nedovolují takto jednoznačnou interpretaci výsledků. Model s podáním endotoxinu zdravým dobrovolníkům nelze interperetovat jako adekvátní sepsi. Tvrzení, že genová exprese při SIRS neinfekčního původu je totožná s expresí při sepsi, neodpovídá výsledkům jiných studií [11, 12, 13]. Kromě toho, Pearsonův korelační koeficient genové exprese u pacientů s traumatem a pacienty popálenými byl 0,95, ale u pacientů s traumatem a pacientů s podaným endotoxinem 0,64. Ke genomickým studiím si dovolím ještě jednu poznámku. Sepse není „jen“ hostitel. Sepse je interakce dvou subjektů – makro- a mikroorganismu, a proto bychom se měli zabývat vztahem těchto dvou subjektů. Při sepsi dochází k interakci dvou genomů – hostitele a útočníka. Termín „genome wars in sepsis“ je výrazem interakce zohledňující oba subjekty [14]. Další závažnou skutečností u studií tohoto typu jsou úskalí použité technologie a metodologie. Genomické respektive transkriptomické studie zatím nedovolují dělat razantní závěry ve vztahu k množství a funkčnosti produkovaných proteinů. V obecné rovině je tato interpretace možná, ale pokud se začneme zabývat detailněji touto problematikou, závěry již vůbec nejsou tak jednoznačné. Velké množství mRNA neznamená nutně zvýšenou produkci proteinu – týká se to např. regulačních proteinů. Jednotlivé technologie poskytují rozdílné výsledky nejen v kvantitě, ale také v kvalitě proteinů, respektive jejich funkčnosti. Obrovská heterogenita je již dobře známa z hematoonkologie, a to je podle mého názoru ještě relativně homogenní skupina ve srovnání s pacienty se sepsí. Navíc pouhé zjištění množství produkovaného proteinu v žádném případě negeneruje posouzení jeho funkce, nemluvě o zapojení na úrovni imunitního systému jako celku. Kromě toho v uvedené studii se hodnotí trans-kriptomika celkové populace neutrofilů, zatímco uplatnění jednotlivých buněčných subpopulací neutrofilů je velmi rozdílné ve smyslu imuno-stimulace nebo imunosuprese. Jsem přesvědčen, že východiskem do budoucnosti jsou metodologie založené na zjištění aktuální funkční schopnosti imunitního systému. Studie Hotchkisse et al., i když provedené u zemřelých na sepsi, jsou toho důkazem. V současné době musíme bohužel konstatovat, že ovlivnění diagnostiky a terapie sepse genomikou a transkriptomikou zatím nedosahuje na praktickou úroveň ve srovnání s jinými klinickými obory [15]. Perspektivní metodou se zdá být metabolomika [16].

Imunomodulační terapie

Během posledních 25 let proběhla řada klinických studií s použitím imunomodulační terapie. Tato terapie měla ambici ovlivnit produkci prozánětlivých nebo protizánětlivých mediátorů přímým antagonismem, popř. signalizační kaskády vedoucí ke změnám v produkci těchto proteinů. Paradoxem však je, že jsme přitom nebyli schopni (?), nebo jen nemonitorovali funkčnost imunitního systému v průběhu terapie? Pokud používáme určitý druh terapie, v daném případě imunomodulační, měli bychom tento účinek monitorovat nejen formou konečného klinického výsledku. Jsem přesvědčen, že absence těchto diagnostických metod je závažným metodickým nedostatkem. Následkem jsou negativní konsekvence v poznání významu poruch imunitních funkcí a jejich ovlivnění konečného outcome. Jinými slovy, výrazně to omezuje přínos takové studie k objektivnímu zhodnocení významu terapie. Znamená to tedy konec studií s imunomodulační terapií sepse? Domnívám se, že nikoli. Ale musíme:

1. Nalézt metody, které nám tuto funkčnost dokáží zjistit v dostatečně krátkém čase.
2. Nalézt účinné způsoby imunomodulační terapie, podle mého názoru – imunostimulační.

Perspektivy

Zavedení nového experimentálního modelu, monitorování funkce imunitního systému, zhodnocení genetických predispozic pacientů, studium interakcí lidského a mikrobiálního genomu jsou nutné kroky k lepšímu poznání patogeneze sepse a tedy i její léčby.

Doc. MUDr. Miroslav Průcha, Ph.D.

Oddělení klinické biochemie, hematologie a imunologie

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2

150 30 Praha 5

e-mail: miroslav.prucha@homolka.cz