Po stopách ztracené rezistence

Co nám říká cévní rezistence?

Již v předminulém století se francouzský fyziolog Jean Louis Poisseuille začal zabývat prouděním tekutin v tenkých trubicích a v cévách. Zjistil, že průtok (Q) závisí přímo na hnacím tlaku (delta P) a čtvrté mocnině jejího poloměru (r⁴) a nepřímo na její délce (L) a viskozitě (η) proudící tekutiny. Pokud jsme chtěli obstát při zkoušce z lékařské fyziky, museli jsme se tuto závislost jako Poisseuillův zákon naučit. Příslušnou rovnici můžeme upravit na delta P = (η.L/πr⁴) . Q, zjednodušit ji a převést do nám již lépe známé formy: MAP = SVR . CO, kde MAP je střední arteriální tlak, SVR systémová vaskulární rezistence a CO srdeční výdej. Tato rovnice nám říká, že v případě poklesu srdečního výdeje musí SVR stoupnout, má-li být zachován krevní tlak. Jinak hrozí hypotenze a hypoperfuze vitálních orgánů. Aktivací baroreceptorů a sympatiku vyvolaná konstrikce hladké svaloviny rezistentních cév vede ke zvýšení SVR a umožňuje nám nejen žít ve vzpřímené poloze, ale také alespoň dočasně přežít velkou ztrátu krve nebo kardiogenní šok v důsledku rozsáhlého infarktu myokardu. Tak to stále ještě stojí v učebnicích. Čtenáři článku autorů Jandy a Sýkory v tomto čísle Anesteziologie a intenzivní medicíny však zjistí, že v posledním příkladě tomu tak nemusí být a že je nutné náš pohled na patofyziologii kardiogenního šoku revidovat. Janda a Sýkora se opírají o významné práce vycházející z databáze „SHOCK Registry“, které prokázaly, že až pětina nemocných v kardiogenním šoku v důsledku infarktu myokardu nemá zvýšenou, nýbrž sníženou SVR. To znamená, že u nich došlo k poruše fundamentální regulace krevního tlaku.

Kardiogenní šok, SIRS a sepse

Každý, kdo pečoval o nemocné s akutním infarktem myokardu ví, že teploty přes 38 °C a leukocytóza ≥ 15 000/mm³, nasvědčující intenzivní zánětlivé reakci, nejsou několik hodin po začátku bolesti žádnou vzácností. Vysoké hodnoty leukocytů korelují s rozsahem infarktu, hladinou IL-6, vznikem šoku a mortalitou [1]. U nemocných, u kterých se později vyvinul kardiogenní šok, byly již při přijetí a před revaskularizačním výkonem nalezeny vysoké hodnoty leukocytů společně s vysokými hladinami IL-6, IL-1, TNFαα a CRP. Například 24 hodin po příjmu dosáhla u nich hladina IL-6 hodnoty 367 pg/ml ve srovnání s 50 pg/ml ve skupině stabilní hemodynamiky [2]. Ve studii vídeňských intenzivistů korelovala hladina IL-6 u nemocných v kardiogenním šoku jak s potřebou vazopresorické podpory, tak s mortalitou [3]. Nízká SVR se zdá být nejčasnějším projevem SIRS. Ve studii SHOCK byla přítomna již při příjmu na JIP a signalizovala vývoj systémové zánětlivé reakce, manifestující se horečkou, leukocytózou a vzestupem hladin prozánětlivých mediátorů. Nízká SVR se navíc ukázala jako prediktor pozdější bakteriémie a sepse: každý pokles SVR o 200 dyn. s. cm^-5 zvýšil 1,2krát riziko pozitivní hemokultury [4]. V další studii skupiny SHOCK byla nalezena u 12 % zemřelých jiná než kardiální příčina smrti – u poloviny těchto případů se jednalo o sepsi nebo nebo multiorgánové selhání. I když byly SIRS a pozitivní hemokultury signifikantně častější v podskupině těchto nekardiálních úmrtí, SIRS a bakteriémie byly přítomny u 12 % a 9 % osob, jejichž smrt byla klasifikována jako kardiální [5].

Není tedy pochyb, že ke komplikacím akutního infarktu myokardu patří i systémová zánětlivá reakce a dokonce i sepse, které mohou významně ovlivnit jeho klinický průběh.

Revidovaný hemodynamický model kardiogenního šoku

Již v roce 1966 popsali Thomas M. et al. [6] v práci o hemodynamice akutního infarktu myokardu nemocného v šoku, který měl normální tepový objem a CO (87 ml a 7,1 l/min), ale nápadně nízkou SVR (zhruba 800 dyn. s. cm^-5). U jiných nemocných byly hodnoty SVR až 4krát vyšší. Brzy nato upozornil L. Kuhn [7] na možnost, že u některých případů infarktu myokardu to jsou jiné mechanismy než pokles CO, které jsou zodpovědné za hypotenzi a vznik šoku. Došel k závěru, že to musí být SVR, která není schopna dostatečně stoupnout a zajistit adekvátní krevní tlak. Před několika lety se touto problematikou zabývalo také pracoviště J. L. Vincenta v Bruselu. V souboru zemřelých na akutní infarkt myokardu v kardiogenním šoku mělo 45 % nemocných 6 hodin po přijetí normální CO a za hypotenzi byla u nich zodpovědná SVR. U poloviny těchto nemocných s nízkou SVR se navíc objevily známky infekce [8]. Nepřiměřená SVR se nezdá být problémem týkajícím se pouze menšiny nemocných v kardiogenním šoku. Judith Hochmanová, vedoucí autorka studií SHOCK, poukazuje na skutečnost, že SVR nemusí být v kardiogenním šoku výrazně zvýšena a často se přes vysoké dávky vazopresorů pohybuje na horní hranici normálu, tj. kolem 1350–1400 dyn. s. cm^-5. Klasická koncepce kardiogenního šoku jako srdečního selhání v důsledku ireverzibilního zániku 40 % myokardu levé komory je podle ní v rozporu s některými klinickými nálezy. Proč např. všichni nemocní s infarktem a ejekční frakcí ≤ 30 % neupadnou do šoku, proč 50 % nemocných přežívá po časné revaskularizaci a často vykazuje skoro normální ejekční frakci (EF) a tělesnou výkonnost? Tyto nesrovnalosti poukazují na nutnou přítomnost reverzibilních faktorů v patofyziologii kardiogenního šoku. Vedle ischémie jsou to zřejmě komplexní faktory zánětlivé reakce, která je u vnímavých nemocných zodpovědná nejen za nedostatečné zvýšení SVR, ale i za přídatnou depresi kontraktility myokardu [9]. Na druhé straně se i nadále setkáváme s pacienty s typicky nízkou EF, nízkým CO a vysokým plnicím tlakem, kteří však díky vysoké SVR mají téměř normální krevní tlak. To znamená, že hemodynamický profil kardiogenního šoku není jednotný a mění se podle dynamické interakce kardiálních a neurohumorálních, především zánětlivých, faktorů.

Příčiny zánětlivé odpovědi SIRS v kardiogenním šoku

Naše znalosti o spouštěcích mechanismech SIRS jsou stále nedostatečné. Pozorování, že nepřiměřeně nízká SVR je přítomna již od samého počátku, může svědčit o tom, že SIRS a ji doprovázející porucha imunity jsou vyvolány ischémií a nekrózou myokardu. Moderní zobrazovací metódy prokazují masivní invazi zánětlivých buněk do ischemického myokardu bezprostředně po uzávěru koronární tepny. Alternativně je třeba myslet na iniciální, třeba i krátkodobé oběhové selhání, vedoucí k vazokonstrikci ve splanchnické oblasti, ischémii a translokaci bakteriálních toxinů do krevního oběhu. V této souvislosti nelze nezmínit sdělení mých kolegů z internistické JIP. U nemocných s infarktem myokardu, úspěšně resuscitovaných po srdeční zástavě a po dobu 24 hodin podrobených preventivní hypotermii, dochází totiž pravidelně k vývoji SIRS. Nemusí to být náhoda, že výše zmíněný, Thomasem L. et al. popsaný, pacient utrpěl před přijetím srdeční zástavu a musel být resuscitován.

Lze SIRS a sepsi předejít?

Jako signifikantní prediktory sepse v průběhu kardiogenního šoku byly identifikovány trvání aortální balonkové pulzace (IABP) a přítomnost dalších intravazálních katétrů [10]. Jelikož se těmto výkonům v kardiogenním šoku nelze vyhnout, musíme alespoň dbát na přísnou sterilitu a podle potřeby včasnou výměnu katétrů. Důležitou informaci o srdečním výdeji a SVR dnes naštěstí mohou podat i méně invazivní monitorovací metody včetně echokardiografie. J. Hochmanová se pozastavila nad skutečností, že kardiogenní šok se často vyvíjí až po přijetí na JIP a upozornila na možnost iatrogenních příčin jako spouštěcího mechanismu šoku [9]. K tomu by mohlo dojít např. po aplikaci léků s vazodilatačním účinkem; mezi ně patří i morfin a některá sedativa. Skutečnost, že endogenní (endorfiny) i exogenní opioidy mají vazodilatační vlastnosti, vedla v 80. letech minulého století k podávání naloxonu jako alternativního vazopresoru. Zda předcházející dlouhodobá blokáda reninu a angiotenzinu má vliv na chování SVR v průběhu kardiogenního šoku, není známo.

Co způsobuje ztrátu cévního tonu v SIRS a sepsi?

Pro hledání nových a účinnějších léčebných strategií je nutné znát příčiny selhání cévního tonu. I zde zůstává řada otázek nezodpovězena. Dlouhá a velice komplexní dráha signálů vedoucí z vazomotorického centra až ke kontraktilním proteinům je nejspíše přerušena až na úrovni buněčné membrány hladké cévní svaloviny. Zde zaujímají G-proteiny klíčovou roli v převodu signálu od receptoru k druhotnému messengeru cGMP. Při zánětu aktivuje stoupající hladina NO guanyl-cyklázu, která přemění guanosin-trifosfát (GTP) na cyklický guanosin-monofosfát (cGMP), který spustí reakci vedoucí k relaxaci hladké svaloviny a vazodilataci. NO působí i nepřímo tím, že oslabuje účinek vazokonstrikčních stimulů: katecholaminů, angiotenzinu, endotelinu a vazopresinu. Snížená odpověď adrenergních receptorů (AR α₁) může být ovšem také důsledkem vysoké koncentrace endogenního i podávaného noradrenalinu v synaptické štěrbině s jejich následnou „down“ regulací.

Lze selhání systémové vaskulární rezistence medikamentózně ovlivnit?

Medikamentózní léčba kardiogenního šoku s dominujícím selháním periferní rezistence je velice komplexním, až neřešitelným úkolem: je třeba současně uspokojit nároky kladené kritickou koronární perfuzí, selháním levé komory, vysokými plnicími tlaky s hrozbou plicního edému a periferní vazodilatací.Janda a Sýkora zevrubně popisují neúspěšné pokusy o normalizaci cévního tonu v septických stavech, především útlumem inducibilní NO syntetázy. Ani inhibice komplementu a blokáda ATP senzitivních kaliových kanálů (K_ATP) zatím nesplnily očekávání kliniků. Zprávy o účinku methylenové modře, která se osvědčuje v léčbě vazoplegického syndromu (s kterým se setkáváme po srdečních operacích v mimotělním oběhu), zatím chybí. Podání vazopresinu a příbuzných agonistů V₁ receptoru u kardiogenního šoku je nepochybně riskantní a také zde chybí dostatečná zkušenost. Žádoucí zvýšení koronárního perfuzního tlaku může být totiž znehodnoceno přímým vazokonstrikčním účinkem na koronární tepny. V této souvislosti stojí za zmínku zprávy z konce 60. let minulého století o příznivém účinku propranololu v léčbě refrakterního hyperdynamického septického šoku. Neselektivní betablokátor propranolol (5 mg i. v./2–3 hodiny) byl podán za účelem blokády arteriálních beta-2 receptorů, jejichž stimulace vede k vazodilataci [11]. Propranolol sice zvýšil SVR a krevní tlak, ale snížil CO; to je efekt, který si v kardiogenním šoku zřejmě nemůžeme dovolit a selektivní beta-2 blokátor bohužel nemáme k dispozici. Zbývá tedy pokus o zlepšení odpovědi hladké svaloviny rezistentních cév na vazopresory podáním hydrokortizonu nebo metylprednizolonu ve smyslu směrnic pro léčbu refrakterního septického šoku.

Naše současná bezmocnost v léčení Jandou a Sýkorou popsané formy kardiogenní šoku je více než frustrující. Měla by však být motivací k dalšímu a neochabujícímu hledání mechanismů „ztracené systémové cévní rezistence“ a nových léčebných přístupů.

Prof. Em. Dr. med. Karel Škarvan, FMH

Departement Anästhesie

Universitätsspital Basel