Kardiogenní šok se systémovou zánětlivou odpovědí – komplikace akutního infarktu myokardu

Souhrn

Přes pokroky v revaskularizační a podpůrné léčbě zůstává časná mortalita na kardiogenní šok komplikující akutní infarkt myokardu vysoká. V jedné pětině případů dochází v průběhu kardiogenního šoku k aktivaci systémové zánětlivé odpovědi, která dále zvyšuje riziko úmrtí.

Klíčová slova:
akutní infarkt myokardu – SIRS – kardiogenní šok

Úvod

Kardiogenní šok komplikuje 5–8,6 % akutních infarktů myokardu (AIM) [1, 2]. Před rokem 2000 činila nemocniční mortalita kardiogenního šoku komplikujícího AIM ve studii SHOCK 60 % [3]. Časná reperfuze povodí infarktové tepny, pokroky v kardiologické terapii a moderní intenzivní péče vedly v posledních deseti letech ke snížení mortality. V roce 2004 Americký národní registr infarktů myokardu již uvádí nižší nemocniční úmrtnost 47,9 % [1]. Až 20 % kardiogenních šoků komplikujících AIM jeví známky systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) [4]. Přes úspěšné zprůchodnění infarktové tepny se SIRS může podílet na patogenezi přetrvávajícího šoku a následné vysoké mortalitě [4, 5, 6]. Snahy o ovlivnění systémové zánětlivé odpovědi v klinických studiích však nevedly k snížení mortality [7, 8]. Vysoká časná mortalita kardiogenního šoku na úrovni 50 % a fakt, že polovina úmrtí nastává v prvých 48 hodinách, společně s následky rezultující ze současného SIRS, jsou výzvou pro intenzivní medicínu.

Definice kardiogenního šoku u AIM

Kardiogenní šok je definovaný jako stav hypoperfuze orgánů daný srdeční dysfunkcí. Vyskytuje se u infarktů s ST elevací i bez ST elevací. Hemodynamické parametry jsou: perzistující hypotenze (systolický arteriální tlak méně 80–90 mm Hg nebo střední arteriální tlak o 30 mm Hg nižší než obvyklý) s významným snížením srdečního indexu pod 1,8 l . min^-1. m^-2 bez podpory nebo pod 2,0–2,2 l . min^-1. m^-2s podporou vazopresory a adekvátní nebo zvýšené plnicí tlaky (end-diastolický tlak v levé komoře nad 18 mm Hg nebo end-diastolický tlak v pravé komoře nad 10–15 mm Hg). Klinicky nacházíme chladné končetiny, často mramoráž dolních končetin, sníženou diurézu, současně s alterací vědomí a elevací hladiny laktátu [9].

Ve studii SHOCK, která studovala nemocné s AIM komplikovaným kardiogenním šokem, vykazovala pětina nemocných známky SIRS definované leukocytózou, horečkou a nízkou systémovou vaskulární rezistencí (SVR) [3]. U těchto nemocných bylo sekundárně vysloveno podezření na sepsi. Ovšem již v okamžiku vzniku kardiogenního šoku, tedy několik dnů před klinickým podezřením na sepsi, byla dokumentována nízká SVR [10]. Analýzy ejekční frakce levé komory ukázaly hodnoty kolem 30 % shodně u skupiny se SIRS a bez SIRS a hemodynamická data získaná v této studii plicnicovým katétrem se signifikantně lišila jen ve vypočtené SVR. Klasická představa o tom, že redukce srdečního výdeje vede k významné elevaci SVR však nebyla u části nemocných s AIM naplněna. Tato pozorování vedla ke změně pohledu na patofyziologii kardiogenního šoku komplikujícího AIM.

Původní hemodynamický model kardiogenního šoku vycházel z významného snížení kontraktility zaviněné poruchou perfuze a následného snížení srdečního výdeje. Výsledná hypotenze vede k prohloubení koronární insuficience, dalšímu snížení kontraktility. Zvýšení SVR v tomto modelu má být reakcí na snížení srdečního výdeje. Nový model již počítá i se SIRS: systémovým zánětem indukovanou inhibicí kontraktilní funkce myokardu, s indukcí globální vazodilatace a dalšími důsledky aktivace prozánětlivých mediátorů, produkce oxidu dusnatého a produktů metabolismu argininu [5, 11, 12]. Zánětlivé mechanismy při patogenezi kardiogenního šoku se tak mohou podílet na vyšší mortalitě nemocných s kardiogenním šokem s rozvinutým SIRS [6].

Systémová zánětlivá odpověď u AIM s kardiogenním šokem

Systémový zánět je komplexní patofyziologický mechanismus všech biologických úrovní organismu. Patogeneze SIRS probíhá jako aktivace neutrofilů a makrofágů endo- i exogenním poškozením nebo infekčním patogenem. Po aktivaci toll-like receptorů dochází k expresi regulačních proteinů, z nichž klíčový je nukleární faktor kappa B, který je odpovědným regulátorem produkce prozánětlivých mediátorů. Následuje aktivace komplementu, adhezivních molekul, produkce oxidu dusnatého, další imunitní aktivace a oxidativní stres spojený s produkcí reaktivních kyslíkových radikálů. Dochází k endoteliální dysfunkci, aktivaci koagulace, poruchám mikrovaskulární perfuze, mitochondriální dysfunkci a energetickému selhání buněk. Na podkladě těchto změn vzniká tkáňové poškození, klinické známky SIRS a následně multiorgánová dysfunkce.

Systémová zánětlivá odpověď v kontextu AIM a kardiogenního šoku je pravděpodobně indukována ischemií a následnou reperfuzí myokardu [13, 14, 15, 16] s akcentovanou produkcí IL-6 myokardem [17]. Pravděpodobnost rozvoje SIRS se zvyšuje s délkou trvání kardiogenního šoku [18]. Vysoké hodnoty IL-6 a TNF-alfa byly však nalezeny již při přijetí u nemocných s AIM, u kterých se kardiogenní šok rozvinul později [19]. IL-6 a TNF-alfa působí depresi kontraktility myokardu, TNF-alfa navíc indukuje koronární endoteliální dysfunkci [20]. IL-6 v koncentraci vyšší než 200 pg . ml^-1 byl shledán nezávislým prediktorem 30denní mortality nemocných s AIM a kardiogenním šokem [11]. V této studii je popisován vztah mezi vyšší hladinou IL-6, vyšší dávkou vazopresorů a vyšší mortalitou nemocných s kardiogenním šokem a AIM [11]. Ve studii se též diskutuje o výhodách primární koronární intervence nad kardiochirurgickými řešeními, kde se jako nevýhodný jeví second hit při nové zánětlivé odpovědi na kardiochirurgický výkon [11]. V jiné recentní studii byly kromě elevace IL-6 a TNF-alfa též dokumentovány významně vyšší hladiny antagonisty receptoru pro IL-1 (IL-1Ra), který by mohl být vhodným diagnostickým markerem SIRS u kardiogenního šoku [21]. Významnou roli v časné zánětlivé odpovědi u infarktu myokardu hraje aktivace komplementu. Studie COMMA sledovala vliv pexelizumabu, inhibitoru C5, na velikost infarktu [22]. Použití pexelizumabu velikost ložiska neovlivnilo, ale vedlejším nálezem byla redukce 90denní mortality. Nová studie s pexelizumabem (APEX-AMI) u 2860 nemocných již nenalezla vliv C5 inhibice na 30denní mortalitu, ani neprokázala nižší výskyt kardiogeního šoku. V této studii bylo však jen 1 % nemocných v kardiogenním šoku. [7].

Úloha oxidu dusnatého

NO produkovaný v nízkých koncentracích buňkami endotelu a myokardu je kardioprotektivní molekulou. Vzniká v reakci katalyzované endoteliální NO syntetázou (eNOS). Nedávno publikovaná studie Nichollse et al. prokázala, že kardiogenní šok při AIM je stavem s deficiencí argininu [12]. Tento prekurzor NO je odbouráván na citrulin v reakci katalyzované NOS nebo na ornitin vlivem enzymu arginázy. Inducibilní NO syntetáza (iNOS) i argináza jsou aktivovány zánětlivými mediátory [5, 23]. Výsledkem jsou toxické hladiny NO, peroxinitritu a dalších derivátů. Tyto mediátory mohou působit přímou depresi kontraktility myokardu [24], vazodilataci a sníženou citlivost k endogenním katecholaminům [25]. V průběhu kardiogenního šoku byly detekovány vysoké hladiny metylovaných derivátů argininu (monometylarginin a asymetrický dimetylarginin (ADMA)) [12]. Hladina ADMA byla nejen nejsilnějším nezávislým prediktorem 30denní mortality v kardiogenním šoku [12], ale také u jiných populací kriticky nemocných [26]. Předpoklad patofyziologického významu toxických hladin NO v  kardiogenním šoku po infarktu myokardu vedl ke klinickým studiím s nespecifickými inhibitory NOS. Efekt nitro-L-arginin-methyl esteru (L-NAME), respektive L-N monomethylargininu (L- NMMA) na hemodynamiku a mortalitu byl naznačen v malých studiích [27, 28]. Vliv tilargininu (L-NMMA), na 30denní mortalitu nemocných s AIM a rozvinutým kardiogenním šokem, vzniklým přes úspěšné zprůchodnění infarktové tepny, nebyl potvrzen v nedávno publikované studii TRIUMPH [8]. Mortalita v této studii po šesti měsících byla 58% u léku a 59% u placeba. Podání L-NMMA však vedlo k časnému vzestupu krevního tlaku u nemocných s perzistujícím šokem, což posiluje teorii podílu NO v hypotenzi [29]. Významné je zjištění nesouladu mezi efektem léku na zvýšení krevního tlaku, které se neodrazilo v snížení mortality. Byla též zaznamenána vyšší mortalita ve skupině nemocných s renální dysfunkcí inhibovaných L-NMMA. Neúspěch studie vedl k diskusi o otázkách typu inhibice NOS v kardiogenním šoku po AIM, respektive vhodnosti selektivní blokády iNOS, dále o významu dávky NOS inhibitoru u renální dysfunkce a možné výhodě časnějšího podání inhibitoru v okamžiku otevření infarktové tepny [30, 31].

Sepse komplikující kardiogenní šok u AIM

Ve studii SHOCK 18 % pacientů s AIM komplikovaným kardiogenním šokem vykazovalo známky SIRS vedoucí k podezření na sepsi. U 74 % z nich byly pozitivní kultivace a u 68 % pozitivní hemokultura v odběru 48 hodin po vzniku kardiogenního šoku. U těchto nemocných byla pozorována významně nižší SVR již při vzniku kardiogenního šoku. Vazodilatace jako součást SIRS v důsledku AIM předcházející několik dnů klinickému podezření na sepsi tak může sehrávat roli při riziku vzniku infekce prohloubením tkáňové hypoperfuze [4]. Recentně publikovaný mikrobiologický profil u nemocných poukázal na převládající pozitivitu kultur Staphylococcus aureus, pak Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa. Výskyt sepse byl spojen s vyšším použitím intraaortální balonkové kontrapulzace a opakovaným užitím centrálního žilního katétru [32]. Studie TRIUMPH uvádí 8,3 % závažných infekcí, přesná specifikace infekcí však není k dispozici [8].

Analogicky k výše popisované situaci, je u těžkých traumat vztahována intenzita SIRS k následně vyššímu výskytu infekčních komplikací [33, 34]. Stejně tak u nemocných s těžkou akutní pankreatitidou může intenzita systémového zánětu v prvních dnech zvyšovat riziko následné infikace nekróz a vzniku sepse [35].

U nemocného s rozvinutou zánětlivou odpovědí v reakci na neseptický inzult je poznání sepse problematické. Ne vždy je zdroj infekce zjevný a dosud nebyl nalezen optimální biomarker sepse. Úloha kvantitativních měření hladin sérového prokalcitoninu (PCT) v diferenciální diagnostice SIRS a sepse není dosud jednoznačně definována. Nedávno publikovaná metaanalýza nalezla jen 71% senzitivitu a specificitu testu v rozpoznání sepse [36]. Nicméně, mimo úlohu PCT v sepsi se hovoří o možném významu míry uvolnění PCT v SIRS jako odrazu imunitní odpovědi [36]. Zánětlivou odpovědí navozená povšechná endoteliální dysfunkce a energetické selhání buněk mohou vést k vyšší náchylnosti k těžkým infekcím nebo k neschopnosti překonat iniciální inzult. Obdobný klinický obraz, který je důsledkem společných patofyziologických mechanismů, může činit značné diferenciálnědiagnostické obtíže v odhalení sepse při již přítomném SIRS na předchozí inzult.

Závěr

Časná revaskularizace myokardu je klíčovým zásahem do patogeneze kardiogenního šoku. Následuje farmakologická a často i mechanická podpora selhávajícího srdce. Studie, zaměřené k ovlivnění systémové zánětlivé odpovědi u AIM s komplikujícím kardiogenním šokem, nevedly ke snížení časné ani pozdní mortality. Dodržení standardů intenzivní péče, včasná diagnostika a terapie infekčních komplikací, pokrok v rozpoznání SIRS a sepse a obecný trend v ochraně a náhradě funkce orgánů kriticky nemocného, jsou cesty k možnému zlepšení prognózy kardiogenního šoku.

Poznámka: K článku viz Editorial K. Škarvana: Po stopách ztracené rezistence, Anest. intenziv. Med., 21, 2010, č. 1, s. 3–5.

Došlo dne 16. 6. 2009.

Přijato dne 1. 11. 2009.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Robert Janda

Anesteziologicko-resuscitační oddělení,

Karlovarská krajská nemocnice, a. s.

Bezručova 19

360 63 Karlovy Vary

e-mail: robert.janda@kkn.cz