Přehled současných metod screeningu kolorektálního karcinomu

Souhrn

Programy screeningu kolorektálního karcinomu jsou jednostupňové a dvoustupňové. Cílem všech screeningových vyšetření je záchyt časného onemocnění u asymptomatických jedinců. Cílem tohoto článku je aktuální přehled metod screenigu kolorektálního karcinomu, kterými jsou test na okultní krvácení, flexibilní sigmoideoskopie, koloskopie, CT kolografie, kapslová koloskopie, sérové markery a testy DNA ve stolici. Zlatým standardem vyšetření tlustého střeva a konečníku stále zůstává koloskopie a ve většině zemí je screening kolorektálního karcinomu založen na imunochemickém testu na okultní krvácení následovaném koloskopickým vyšetřením při pozitivním výsledku.

Klíčová slova:
asymptomatická nemoc – koloskopie – kolorektální neoplazie – screening

Úvod

Naprostá většina karcinomů vzniká z adenomových po­lypů [1]. Klinické studie ukazují, že koloskopický screening a odstranění adenomů snižuje incidenci i mortalitu kolorektálního karcinomu (KRK) [2]. V National Polyp Study vedlo odstranění adenomů k přibližně 50% redukci mortality KRK [3].

Existují jednostupňové a dvoustupňové screeningové programy. K jednostupňovým patří koloskopie, flexibilní sigmoideoskopie a CT kolografie. K dvoustupňovým patří test na okultní krvácení, po jehož pozitivním výsledku následuje koloskopie nebo flexibilní sigmoideoskopie. Nové metody jako kolonická kapsle a DNA testy zatím nejsou mimo studie v praxi rozšířeny.

Cílem všech screeningových vyšetření je záchyt časného onemocnění u asymptomatických jedinců, protože je dokázáno, že diagnóza KRK u asymptomatického nemocného je spojena s 90% 5letým přežitím, zatímco pokud trvají symptomy 3, resp. 7 měsíců, je 5leté přežití pouze 40%, resp. 25% [4,5].

Cílem tohoto článku je aktuální přehled metod screeningu kolorektálního karcinomu a jejich možností.

Test na okultní krvácení

Guajakový test na okultní krvácení do stolice (TOKS) je založen na detekci hemoglobinu pomocí peroxidázové reakce hemového železa, která zbarví guajakovou pryskyřici modře. Jedna vyšetřovací souprava obsahuje 3 testovací karty. Vysoké dávky vitaminu C způsobují falešně negativní reakci, takže je nutné ho 3 dny předem vysadit [6]. Dále je vyšetření ovlivněno přítomností hemoglobinu v potravě a falešně pozitivní výsledek může být způsoben i přítomností rostlinných peroxidáz v některých druzích kořenové zeleniny [7].

Senzitivita jednoho testu využívajícího starší guajakovou metodu je pouze 30–40% [8]. Postupně byly vyvíjeny testy s vyšší senzitivitou, po původním Hemoccult následoval Hemoccult II, Hemoccult-R a Hemoccult SENZA, jehož senzitivita pro KRK dosáhla 64–80 % [9]. TOKS je však nutné v 1–2letých intervalech opakovat, což snižuje spolupráci s vyšetřením. Guidelines z roku 2008 nedoporučují pro screening KRK metody, jejichž senzitivita je nižší než 50 %, takže z TOKS by měl být použit pouze Hemoccult SENZA nebo imunochemický test [10].

Imunochemický test prokazuje hemoglobin pomocí protilátky proti lidskému globinu, takže detekuje pouze lidský globin a nereaguje na potraviny s peroxidázovou aktivitou a na krvácení z horního zažívacího traktu, v němž je globin natráven. Většinou se odebírají 1–2 vzorky. Existují kvalitativní nebo kvantitativní testy s cut-off hodnotou hemoglobinu nejčastěji 75–100 ng/ml [11].

Optimální cut-off hodnota hemoglobinu byla pro Českou republiku dle studie Kovářové stanovena na 75 ng/ml při použití jednoho testu (senzitivita 73 %, specificita 90 %) [12]. V porovnání s guajakovým TOKS má imunochemický TOKS 2–3krát vyšší senzitivitu pro KRK, pokročilou neoplazii i pro jakoukoliv neoplazii, specificita je rovněž vyšší [13].

Z důvodu menší stability globinu oproti hemu je nutné testy uchovávat v chladničce a zpracovávat do 7 dnů. Studie z Itálie ukazuje variaci koncentrace hemoglobinu v závislosti na teplotě, zvýšení okolní teploty o 1 °C snižuje pravděpodobnost pozitivního testu o 0,7 %. V létě byla pravděpodobnost detekce KRK nebo pokročilého adenomu o 13 % nižší než v zimě [14,15].

Flexibilní sigmoideoskopie

Flexibilní sigmoideoskopie je ve srovnání s koloskopií méně časově náročná, má méně komplikací a její provedení nevyžaduje tolik zručnosti a zkušenosti. V případě nálezu pokročilého adenomu následuje koloskopické vyšetření.

V roce 2010 byla v časopise Lancet publikována rozsáhlá randomizovaná multicentrická studie profesorky Atkin a jejího týmu testující, zda jednou provedená sigmoideoskopie mezi 55. a 64. rokem redukuje incidenci a mortalitu KRK. V této studii probíhající ve 14 britských nemocnicích byla ve skupině jedinců podstupujících sigmoideoskopii redukována incidence KRK o 33 % a mortalita o 43 %. Incidence distálního KRK byla redukována o 50 %. Počet lidí, kteří musí podstoupit screening, aby bylo zabráněno jedné diagnóze KRK nebo úmrtí na KRK, bylo po 11letém sledování 191, resp. 489 [16].

Dle některých prací není v detekci adenomů a počtu komplikací rozdíl mezi vyšetřením prováděným gastroenterologem a specializovanou zkušenou sestrou [17,18].

Koloskopie

Koloskopie je sice invazivní vyšetření, ovšem dovolí vyšetřit celé tlusté střevo, na rozdíl od jiných screeningových metod nevyžaduje časté opakování a jde o jednostupňové screeningové vyšetření. Je prokázáno, že při použití dvoustupňového screeningu, jako je TOKS nebo flexibilní sigmoideoskopie následované koloskopií při pozitivním nálezu, až 5–20 % jedinců s pozitivním nálezem již následující vyšetření nepodstoupí [19,20].

Je však také prokázáno, že koloskopie neposkytuje plnou ochranu před KRK, zejména u neoplazií lokalizovaných v pravém tračníku [21–23]. Až 5 % karcinomů a ještě vyšší procento adenomů zůstane během koloskopie nezachyceno [24,25]. Vzhledem k těmto faktům je kladen velký důraz na kvalitu koloskopického vyšetření a sledování jednotlivých indikátorů kvality.

Koloskopie je považována za zlatý standard ve screeningu KRK, ovšem nejsou k dispozici randomizované studie prokazující snížení mortality. Jedinou zemí, v níž je screening KRK založen čistě na koloskopii, je Polsko, zde také byla efektivita koloskopického screeningu ověřena v prospektivní studii [25,26]. Polští představitelé národního screeningového programu se také podílejí na organizování mezinárodní studie NordICC Study mapující vliv koloskopického screeningu na mortalitu KRK. Design studie byl publikován v červenci roku 2012 v časopise Endoscopy. Do studie budou zařazeni muži i ženy 55–64 let a randomizováni do větví s jednou screeningovou koloskopií (očekáváno 22 800 osob) a bez screeningu (očekáváno 45 600 osob), primární cíle jsou mortalita na KRK a incidence KRK po 15 letech sledování. Je očekávána 50% redukce mortality na KRK po absolvování koloskopického vyšetření a 50% spolupráce se screeningem, takže 25% celková redukce mortality na KRK [27].

CT kolografie

CT kolografie nebo také virtuální koloskopie je miniinvazivní vyšetření zobrazující průběh celého tlustého střeva. K dalším výhodám oproti koloskopii patří rychlost vyšetření, možnost detekce extrakolických patologií a dále fakt, že nemusí být použita sedace [28]. V Johnsonově studii s 2 600 asymptomatickými jedinci v průměrném riziku, kteří podstoupili jak CT kolografii, tak koloskopii, CT kolografický screening identifikoval 90 % osob s adenomem či KRK větším než 10 mm. Per-polyp senzitivita pro větší adenomy/KRK byla 0,84 ± 0,04. Per-pacient senzitivita detekce adenomů větší než 6 mm včetně byla 0,78 [29]. Dle studie, kterou publikoval Rajapaksa v roce 2005, je extrakolická patologie nalezena u 33,2 % pacientů, z toho závažné nálezy tvoří 12,5 %. K nejčastějším nalezeným závažným extrakolickým patologiím patří ložisko plic, mezenteriální lymfadenopatie, ložisko nadledvin, jaterní a kostní metastázy [30]. Nevýhodou CT kolografie je radiační zátěž vyšetřované populace. Vyšetření CT kolografií rovněž vyžaduje obdobnou přípravu jako koloskopie.

Kolonická kapsle

Dle doporučení z roku 2011 je senzitivita kapsle pro léze v kolon 73 %, specificita 89 % [31]. Holleran zkoumal roli kapslové endoskopie v redukci screeningových koloskopií u screeningové populace s pozitivním TOKS. Negativní prediktivní hodnota kolonické kapsle zde byla 90 % pro jakýkoliv polyp a 96 % pro signifikantní lézi. Autor navrhuje možnost využití kolonické kapsle jako filtrovacího testu u jedinců s pozitivním TOKS, protože by redukovala počet koloskopických vyšetření o 71 % [32].

V letech 2011–2014 probíhala na 4 pracovištích v České republice prospektivní multicentrická cross-over studie porovnávající přesnost kapsle 2. generace s koloskopickým vyšetřením. Celkem bylo vyšetřeno 203 asymptomatických jedinců screeningového věku, u 23 % vyšetřovaných byl nalezen adenom, ve 4 % to byl adenom > 10 mm. Senzitivita této kapsle druhé generace pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm a pro adenomy ≥ 10 mm byla 76 %, 91 %, resp. 100 %, specificita pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10mm dosáhla 97 % a 98 % [33].

Nevýhodou kapsle oproti koloskopii je nemožnost insuflace. To se snaží vyřešit nová kapsle CO₂mfort Cap, která je v současnosti testována na porcinním modelu. Reakcí kyseliny citrónové v horním kompartmentu kapsle s bikarbonátem sodným v dolním kompartmentu se uvolňuje CO₂ do vzdálenosti průměrně 32 mm a umožňuje tak komfortní prohlédnutí sliznice tlustého střeva [34]. Další nevýhodou vyšetření je nutnost delší a intenzivnější přípravy střeva než při koloskopii.

Sérové markery – Septin 9

Test Septin 9 (mSEPT9) detekuje metylaci tumor supresorového genu mSEPT9 v séru. Pro screeningovou populaci v běžném riziku má mSEPT9 pro KRK senzitivitu 48 % a specificitu 92 % u 2 opakování, a senzitivitu 64 % a specificitu 88 % u 3 opakování [35]. Dle studie Ladabauma je screening založený na testování mSEPT9 efektivnější než žádný screening, ovšem méně efektivní a dražší než screening založený na imunochemickém TOKS a na kombinaci TOKS s koloskopií [36].

Testy DNA ve stolici

Jelikož u pacientů s KRK můžeme ve stolici najít nádorové buňky, je možné testování genetických alterací přítomných u KRK ze stolice. Četné studie ukázaly, že je u pacientů s KRK možné detekovat mutace K-RAS, APC, p53 i jiných genů [37–39].

V roce 2001 testoval Dong detekci mutací 3 markerů ve stolici: TP53, BAT26 a K-RAS, všechny markery dohromady identifikovaly 71 % pacientů s KRK a 92 % pacientů s KRK se sledovanou genetickou alterací [40]. V roce 2004 publikoval Imperiale studii srovnávající efektivitu Hemoccultu II a panelu DNA ve stolici s 21 mutacemi. DNA panel vs Hemoccult II identifikoval 52 % vs 13 % invazivních karcinomů, 41 % vs 14 % pokročilých neoplazií (karcinom a pokročilý adenom), 18 % vs 11 % pokročilých adenomů. Přestože v této studii byla senzitivita obou metod nedostatečná, senzitivita testu DNA ve stolici byla signifikantně vyšší než u Hemoccultu II [41].

Závěr

Metod, které lze použít pro screening kolorektálního karcinomu, je celá řada, volba konkrétního designu screeningového programu závisí mimo jiné na ekonomických možnostech zdravotního systému. Obecně je přijímáno, že screening jakoukoli metodou je lepší než žádný screening. Zlatým standardem vyšetření tlustého střeva a konečníku stále zůstává koloskopie a ve většině zemí je screening kolorektálního karcinomu založen na imunochemickém testu na okultní krvácení následovaném koloskopickým vyšetřením při jeho pozitivním výsledku.

MUDr. Ivana Mikoviny Kajzrlíková, Ph.D.

kajzrlikova@kolonoskopie.cz

Beskydské Gastrocentrum, Interní oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku, p.o.

www.nemfm.cz

Doručeno do redakce 22. 9. 2015

Přijato po recenzi 16. 12. 2015