Metformin u nemocných s 2. typem diabetes mellitus a laktátová acidóza – editorial

Komentář k | Editorial on

Borbély Z. Chronická obličková choroba, metformín a laktátová acidóza. Vnitř Lék 2016; 62(4): 299–303.

Úvod

Metformin je lék, který je podáván jako iniciální terapie u nemocných s 2. typem diabetes mellitus již více než 20 let. Metformin patří do skupiny biguanidů, inhibuje v mitochondriích dýchací řetězec, tím snižuje tvorbu energie pomocí aerobního metabolizmu. Snížená hepatální produkce glukózy vysvětluje jeho antihyperglykemický účinek. Metformin je doporučován odbornými společnostmi po celém světě, protože jde o přípravek, který je účinný, bezpečný z hlediska rizika vzniku hypoglykemie, levný, a zejména má dle klinických studií pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko [1]. Vzhledem k tomu, že metformin je vylučován ledvinami, může u nemocných se zhoršením renálních funkcí docházet k jeho kumulaci, což potenciálně může mít za následek zvýšení hladiny laktátu v krvi a vývoj laktátové acidózy [2].

Současné doporučení při předepisování metforminu

Z výše uvedeného důvodu je doporučováno podávat metformin v závislosti na postižení renálních funkcí. Ve většině evropských zemí je kontraindikována aplikace metforminu, je-li hodnota glomerulární filtrace (eGFR) < 1 ml/s [3]. Ve Velké Británii je možné podat metformin i v případě, že eGFR je < 1 ml/s/1,73 m² tělesného povrchu za předpokladu, že dávkování bude upraveno při hodnotě sérového kreatininu 133 μmol/l nebo při poklesu eGFR < 0,75 ml/s/1,73 m². Metformin dle britských doporučení má být vysazen při hladině sérového kreatininu > 150 μmol/l nebo eGFR < 0,5 ml/s/1,73 m² [4]. Ve Spojených státech je považován metformin za kontraindikovaný při hodnotě sérového kreatininu > 133 μmol/l u mužů a 124 μmol/l u žen a není doporučováno zahajovat s ním léčbu u diabetiků 2. typu, kterým je více než 80 let [5]. Kanadská diabetologická společnost doporučuje redukci maximální dávky metforminu na 1 700 mg denně při eGFR mezi 1 a 1,5 ml/s a na 850 mg u nemocných s eGFR mezi 0,5 a 1 ml/s [6].

Doporučené hodnoty byly stanoveny na podkladě farmakokinetických dat sníženého vylučování metforminu ledvinami při zhoršení renálních funkcí, ale jejich klinický význam je doposud nejasný [7]. Incidence laktátové acidózy se udává 1 na 23 000–30 000 roků u diabetiků 2. typu léčených metforminem ve srovnání s 1 na 18 000–21 000 roků u diabetiků 2. typu léčených jinými přípravky [8]. Již tato data ukazují, že je třeba podrobněji analyzovat klinické důsledky podávání metforminu u diabetiků 2. typu, a to především vzhledem k jeho příznivému vlivu na četné kardiovaskulární komplikace v této populaci.

Význam sledování koncentrace metforminu v séru

Sledování hladiny metforminu v séru ukázalo, že u nemocných s eGFR > 1 ml/s je jeho hodnota v průměru 4,5 μmol/l, s eGFR mezi 0,5–1 ml/s 7,71 μmol/l, < 0,5 ml/s 8,88 μmol/l. Přitom za horní hranici terapeutické hladiny je považováno 20 μmol/l [9]. Hladina laktátu v séru je u nemocných diabetiků 2. typu v mezích normy, a to i v případě, že mají zhoršené renální funkce. Aplikace metforminu ve srovnání s jinými antidiabetickými léky vede ke zvýšeným hodnotám laktátu v plazmě u diabetiků 2. typu, ale jen zřídka jeho hodnota překročí 2 mmol/l [10]. V řadě studií nebyl nalezen významný vztah mezi užíváním metforminu a renálními funkcemi [11–13]. Na podkladě uvedených pozorování lze konstatovat, že clearence metforminu je sice snížená při poruše renálních funkcí, ale jeho sérová hladina zůstává v terapeutických mezích a až do hodnoty eGFR 0,5 ml/s nevede k hyperlaktemii.

Vztah mezi metforminem a laktátovou acidózou

Laktátová acidóza je definována jako hladina laktátu v plazmě > 5 mmol/l a pH < 7,35. Při značně zvýšených hodnotách laktátu dochází k multiorgánovému postižení. Objevují se neurologické příznaky, stav je komplikován hypotenzí, arytmiemi a má vysokou mortalitu. V řadě studií s omezeným počtem nemocných byl sledován vztah laktátové acidózy a aplikace metforminu. Ve všech případech bylo u nemocných přítomno onemocnění, které vedlo k metabolické dekompenzaci, jako je infekce, kardiovaskulární selhání, akutní jaterní nebo ledvinné postižení. Ačkoliv role metforminu nemohla být vyloučena, většina autorů jej považovala za faktor, který nebyl přímo zodpovědný za vznik laktátové acidózy [14–17]. V případech, v nichž byla měřena sérová koncentrace metforminu, jeho hodnota byla normální nebo zvýšená, ale nekorelovala se závažností metabolické acidózy [16,17]. Koncentrace metforminu u nemocných s laktátovou acidózou neovlivňuje jejich prognózu [18]. V některých studiích měla většina nemocných dle dokumentace normální renální funkce, což ukazuje, že omezení předepisování metforminu dle hodnot eGFR nezabrání vzniku laktátové acidózy [19]. Ani výsledky některých rozsáhlejších observačních studií sledujících vztah mezi metforminem a laktátovou acidózou nepodporují vztah mezi podáváním metforminu a vznikem laktátové acidózy u nemocných s diabetes mellitus 2. typu [7].

Výsledky klinických studií a analýz

V řadě klinických studií a metaanalýz je sledovaná prevalence laktátové acidózy u diabetiků 2. typu, kteří užívali metformin, ve srovnání s těmi, kteří užívali jinou léčbu, především preparáty sulfonylurey nebo inzulin [20,21]. Tato pozorování neprokázala zvýšené riziko laktátové acidózy u diabetiků, kteří užívali metformin, ale ve 2 nedávných observačních studiích byl zjištěn trend k zvýšení hodnoty laktátu a laktátové acidózy u nemocných s eGFR mezi 0,75–1 ml/s, kteří užívali metformin. Riziko laktátové acidózy u nemocných se snížením eGFR < 1 ml/sec bylo závislé na podání větší dávky metforminu než 2 g/den [22,23]. Na druhou stranu kardiovaskulární riziko bylo redukováno u nemocných, kteří metformin užívali ve srovnání s jinou sledovanou léčbou, a to i ve skupinách s mírným a středním stupněm snížení eGFR [24,25].

Závěr

Na podkladě uvedených dat je zřejmé, že metformin má u diabetiků 2. typu významný pozitivní vliv na kardiovaskulární riziko. Prevalence laktátové acidózy je u diabetiků 2. typu velmi malá a dle dostupných dat se neliší mezi těmi, kteří užívají metformin a deriváty sulfonylurey nebo inzulin. V současné době neexistuje žádná randomizovaná studie, která by posuzovala hypotézu, že metformin je bezpečný u nemocných se středním snížením glomerulární filtrace. Vzhledem k malému výskytu laktátové acidózy u diabetiků 2. typu by taková studie vyžadovala zařazení obrovského počtu pacientů. Z tohoto důvodu je např. v USA doporučováno sledování národního registru, který by měl poskytnout validnější data než v současné době dostupné metanalýzy a retrospektivní studie. Většina autorů se domnívá, že metformin lze s výhodou podávat v redukované dávce i u nemocných se středně sníženou hodnotou glomerulární filtrace > 0,5 ml/s, protože riziko vzniku laktátové acidózy je spíše než na metformin vázáno vedle renálního selhání na jiné potenciální rizikové faktory, jako je chronická obstrukční bronchopulmonální choroba, jaterní onemocnění, alkoholizmus, srdeční selhání a údaj o již prodělané laktátové acidóze [7].

Při zahájení léčby metforminem je vhodné postupovat individuálně. Pro riziko laktátové acidózy není důležitá jen hodnota glomerulární filtrace, ale především rizikový profil nemocného.

V léčbě se uplatňuje hemodialýza, která je dle našich zkušeností relativně úspěšná u nemocných, u nichž je příčinou laktátové acidózy výlučně renální selhání, zatímco v jiných situacích, jako je sepse, jaterní selhání, chronická obstrukční bronchopulmonální choroba, je prognóza špatná i přes tuto intervenci [26].

prof. MUDr. Jiří Charvát, CSc.

jiri.charvat@fnmotol.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 12. 11. 2015