Nové diagnostické a liečebné postupy pri diabetickej nefropatii

Souhrn

Epidemiologické práce ukazujú zvyšujúci sa výskyt diabetickej nefropatie. Diabetici s chronickou obličkovou chorobou sú najväčšou skupinou z pacientov na liečbe nahradzujúcej renálne funkcie. Renal Pathology Society zostavila patologicko-anatomickú klasifikáciu diabetickej nefropatie. Základnými biochemickými diagnostickými parametrami sú albuminúria a odhad glomerulovej filtrácie. Pracovná skupina European Renal Best Practice vypracovala Usmernenia o manažmente diabetikov s chronickou obličkovou chorobou v štádiu 3b CKD a vyššom.

Kľúčové slová:
diagnostika diabetickej nefropatie – liečba chronickej obličkovej choroby u diabetikov – výskyt diabetickej nefropatie

Výskyt diabetickej nefropatie

Celosvetovo narastá prevalencia diabetu a jeho komplikácií v cieľových orgánoch a štruktúrach. Obličky môžu byť u diabetikov postihnuté nielen častejšou diabetickou nefropatiou, ale aj nediabetickými obličkovými chorobami. Správna diferenciálna diagnostika je dôležitou úlohou pre diabetológa a nefrológa, pretože určuje primeranú liečbu, a tak spomalí progresiu obličkovej choroby.

Prevalencia diabetickej nefropatie u diabetikov 1. typu po 20 rokoch trvania diabetu je 30–40 %, pričom sa zriedkavo objaví v prvých 5 rokoch trvania diabetu. Dôležitým diagnostickým ukazovateľom začínajúcej (incipientnej) diabetickej nefropatie je perzistentná mikroalbuminúria. Zaujímavé z pohľadu jej progresie sú výsledky observačnej štúdie DCCT/EDIC – The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) and the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), ktorá pokračovala po ukončení štúdie DCCT. Z celej kohorty bolo vybratých 325 diabetikov 1. typu s perzistentnou mikroalbuminúriou a po mediáne sledovania 13 rokov bol vyhodnotený ich renálny status. Progresia z mikroalbuminúrie do makro­albuminúrie sa zistila u 28 %, zhoršenie obličkových funkcií s poklesom glomerulovej filtrácie pod 60 ml/min u 15 % a konečné štádium obličkovej choroby (end stage renal disease – ESRD) u 4 % pacientov. Na druhej strane však bola pozorovaná regresia z mikroalbuminúrie do normoalbuminúrie až u 40 % diabetikov 1. typu. Boli to najmä diabetici s nižším glykovaným hemoglobínom, nižším krvným tlakom, bez retinopatie, nižším LDL-cholesterolom a triglyceridmi a prevažovali ženy [1].

U diabetikov 2. typu je celková prevalencia diabetickej nefropatie v Európe 10–20 %, avšak ich absolútny počet prevažuje vzhľadom na podstatne väčšiu prevalenciu diabetu 2. typu (DM2T).

Nedávno boli publikované výsledky veľkej nemeckej epidemiologickej štúdie German Chronic Kidney Disease (GCKD). Zaradených bolo 5 217 pacientov vo veku 18–74 rokov s odhadom glomerulovej filtrácie eGFR v rozsahu 30–60 ml/min/1,73 m² alebo s proteinúriou > 0,5 g/24 hod, aj keď bola eGFR > 60 ml/min/1,73 m². V celej kohorte je 60 % mužov vo veku 60 ± 12 (priemer ± SD) rokov s eGFR 47 ± 17 ml/min/1,73 m² a pomerom albumín/kreatinín v moči UACR 51 (9–392; medián, IQR) mg/g. Určovanie príčin chronickej obličkovej choroby bolo poznačené vysokým stupňom neistoty, keď v 20 % prípadov bola hlavná príčina neznáma. Kardiovaskulárnu chorobu malo 32 % pacientov, pričom hypertenzia sa nezapočítavala, obéznych s BMI > 30 kg/m² bolo 43 % a súčasných alebo minulých fajčiarov bolo 59 %. Zastúpenie diabetikov v celej kohorte bolo 35 %, ale len u 15 % sa uviedlo, že majú diabetickú nefropatiu. Demografické a klinické údaje boli veľmi podobné u diabetikov s chronickou obličkovou chorobou s predpokladanou diabetickou nefropatiou a bez nej okrem pomeru UACR, ktorý bol vyšší pri diabetickej nefropatii [2].

Do epidemiologickej štúdie Nefriti, vykonanej v diabetologických ambulanciách v rôznych regiónoch Slovenska, bolo zaradených 1 831 diabetikov 2. typu priemerného veku 64 rokov, s trvaním diabetu 9,3 rokov a HbA_1c 7,6 %. Albuminúria bola vyšetrená turbidimetricky, odhad eGFR bol vypočítaný pomocou rovnice CKD-EPI. Normoalbuminúriu malo 67,7 %, mikroalbuminúriu 25,2 % a makroalbuminúriu 5 % diabetikov 2. typu. Zastúpenie diabetikov v 1.–5. štádiu chronickej obličkovej choroby (chronic kidney disease – CKD) podľa hodnoty eGFR bolo nasledovné: štádium CKD1 – 42,9 %, CKD2 – 42,8 %, CKD3a – 9,43 %, CKD3b – 3,3 %, CKD4 – 1,2 %, CKD5 – 0,4 % [3].

V ekonomicky rozvinutých krajinách tvoria diabetici najpočetnejšiu skupinu z pacientov novo zaradených na liečbu nahradzujúcu renálne funkcie (renal replacement therapy – RRT), čo zahŕňa hemodialýzu, peritoneálnu dialýzu a transplantáciu obličky. Podiel diabetikov na RRT dosahuje v USA, Nemecku, Japonsku 40–45 %. V roku 2014 bolo podľa ročných hlásení dialyzačných pracovísk pre ÚZIŠ na Slovensku 3 100 pacientov liečených pravidelnou hemodialýzou, z nich bolo 33 % diabetikov.

Definícia chronickej obličkovej choroby

Chronická obličková choroba sa definuje na základe prítomnosti známok obličkového poškodenia počas viac ako 3 mesiacov alebo pri náleze zníženej GF < 60 ml/min/1,73 m² nezávisle od typu obličkovej choroby. Pre obličkové poškodenie svedčia patologické histologické nálezy a abnormality zistené v krvi, moči alebo zobrazovacími metódami [4].

Glomerulová filtrácia (GF) je hlavným parametrom pri posudzovaní progresie obličkových chorôb. U zdravých osôb závisí od veku, pohlavia a telesnej veľkosti. Od veku 20–30 rokov začína GF klesať asi o 1 ml/min/1,73 m² za rok a vo veku 70 rokov sa zníži priemerne na 70 ml/min/1,73 m².

U dospelých osôb sa odporúča vypočítať odhad eGFR pomocou rovnice CKD-EPI so 4 premennými (vek, kreatinín v sére, pohlavie, rasa). Predtým používaná rovnica MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) systematicky podhodnocuje nameranú mGFR v rozpätí 60–120 ml/min/1,73 m² a nadhodnocuje nameranú mGFR pri hodnotách nad 120 ml/min/1,73 m². Rovnica CKD-EPI znižuje nadhodnocovanie vyšších eGFR, napr. u diabetikov 1. typu s normoalbuminúriou alebo u darcov obličky [5]. Súčasné poznatky poukazujú na nadradenosť rovnice CKD-EPI nad rovnicou MDRD. Hoci rozdiel medzi vypočítanými hodnotami eGFR pomocou oboch rovníc nie je veľmi veľký, presunie sa asi 1/3 pacientov zo štádia 3a CKD do štádia 2 CKD [6].

Kategórie glomerulovej filtrácie G1–G5 podľa klasifikácie KDIGO [4]:

• G1–GF ≥ 90 ml/min/1,73 m²
• G2–GF 60–89 ml/min/1,73 m²
• G3a–GF 45–59 ml/min/1,73 m²
• G3b–GF 30–44 ml/min/1,73 m²
• G4–GF 15–29 ml/min/1,73 m²
• G5–GF < 15 ml/min/1,73 m²

Patologická klasifikácia diabetickej nefropatie

Renálna biopsia sa vykonáva u diabetikov v diagnosticky nejasných prípadoch s nefrotickou proteinúriou alebo redukovanou glomerulovou filtráciou na vylúčenie nediabetickej obličkovej choroby. Nález mikroalbuminúrie s normálnou alebo zvýšenou glomerulovou filtráciou nie je indikáciou na biopsiu obličky.

Pracovná skupina spoločnosti Renal Pathology Society vytvorila patologickú klasifikáciu so 4 triedami, ktorá je použiteľná v klinickej praxi na histologickú diagnostiku diabetickej nefropatie pri oboch typoch diabetu [7]:

• trieda I, zhrubnutie glomerulovej bazálnej membrány: izolované zhrubnutie a len mierne nešpecifické zmeny pri svetelnej mikroskopii
• trieda II, expanzia mezangia, mierna (IIa) alebo výrazná (IIb): bez nodulárnej sklerózy, globálna glomeruloskleróza nie je vo viac ako 50 % glomerulov
• trieda III, nodulárna glomeruloskleróza (Kimmelstielove-Wilsonove lézie): nález v mezangiovej matrix aspoň jedného glomerulu, ale bez zmien opísaných v triede IV
• trieda IV, pokročilá diabetická glomeruloskleróza, ktorá je prítomná vo viac ako 50 % glomerulov; v dokumentácii sú klinické alebo patologické údaje o tom, že sklerózu možno pripísať diabetickej nefropatii

V súbore 205 japonských diabetikov, ktorí mali na základe renálnej biopsie potvrdenú diabetickú nefropatiu, sa zisťovala asociácia medzi patologicko-anatomickými nálezmi a zaradením do hore uvedených tried a klinickými výsledkami. Primárnym výsledným ukazovateľom bola renálna smrť, definovaná ako potreba začať dialyzačnú liečbu. V jednotlivých glomerulových triedach boli v porovnaní s triedou IIa zistené nasledovné riziká renálnej smrti (HR, 95% CI): trieda I – 0,21 (0,04–1,25), trieda IIb – 2,12 (0,89–5,04), trieda III – 4,23 (1,8–9,9), a trieda IV – 3,27 (1,32–8,1). Progresia patologických zmien v glomeruloch bola asociovaná s vyšším rizikom renálnej smrti, čo naznačuje užitočnosť novej patologickej klasifikácie diabetickej nefropatie [8].

V súbore 396 čínskych diabetikov 2. typu, ktorí mali biopsiou potvrdenú diabetickú nefropatiu a boli potom aspoň rok ambulantne sledovaní, sa vyhodnotili histologické lézie podľa hore uvedenej klasifikácie. Primárny renálny výsledný ukazovateľ bol definovaný ako progresia do konečného štádia obličkovej choroby a sekundárny renálny výsledný ukazovateľ ako zdvojnásobenie koncentrácie kreatinínu v sére. Pri hodnotení univariátnou Cox regresiou sa zistil signifikantný vzťah medzi závažnosťou glomerulových a intersticiálnych lézií a klinickými výslednými ukazovateľmi. Nezistila sa korelácia medzi rozsahom vaskulárnych lézií a klinickými výslednými ukazovateľmi [9].

Albuminúria

Stanovenie albuminúrie má zásadný význam v dia­gnostike včasných štádií diabetickej nefropatie. Na vyšetrenie sa uprednostňuje vzorka ranného moču, ale ak sa vyžaduje presnejšie stanovenie, potom treba vyšetriť vzorku moču zbieraného za určitý čas (nočný 8-hodinový, 24-hodinový). Poradie preferencií pre určenie albuminúrie a proteinúrie je nasledovné:

• pomer albumín/kreatinín v moči
• pomer proteín/kreatinín v moči
• reagenčné prúžky

Mikroalbuminúria je mierne zvýšené vylučovanie albumínu močom v rozpätí 30–300 mg/24 hod (20–200 µg/min). Pretrvávajúca mikroalbuminúria poukazuje na začínajúcu diabetickú nefropatiu.

Klinická albuminúria (makroalbuminúria) je vylučovanie albumínu močom viac ako 300 mg/24 hod (200 µg/min), čo približne zodpovedá klinickej protein­úrii nad 0,5 g/24 hod.

Pri posudzovaní zvýšenej exkrécie albumínu do moču treba pamätať na to, že albuminúria sa zvyšuje aj pri zlej glykemickej kompenzácii, veľkej telesnej záťaži, vysokom krvnom tlaku, srdcovom zlyhaní a celkovej zápalovej reakcii.

Podľa hodnôt albuminúrie v zbieranom moči alebo pomeru albumín/kreatinín (UACR) v rannej vzorke moču sa určí kategória albuminúrie A1–A3. Ak je prítomná nefrotická albuminúria, uvedie sa to slovne (tab). Štandardy ADA už nepoužívajú termín mikroalbuminúria a makroalbuminúria a odôvodňujú to tým, že albumin­úria je kontinuálna premenná [10].

Dva príklady tej istej diagnózy v lekárskych správach:

• diabetická nefropatia, štádium 3b CKD, klinická albuminúria
• diabetická nefropatia G3b A3

Klinický význam a skríning mikroalbuminúrie

Pretrvávajúca mikroalbuminúria je spoľahlivý ukazovateľ začínajúcej (incipientnej) diabetickej nefropatie u diabetikov 1. a 2. typu. Mikroalbuminúria silne predpovedá zvýšené kardiovaskulárne riziko nielen u diabetikov najmä 2. typu, ale aj u nediabetikov.

Časové intervaly pri skríningu diabetickej nefropatie [10]:

• diabetici 2. typu – u všetkých raz ročne vyšetriť albuminúriu (pomer UACR) vo vzorke ranného moču a koncentráciu kreatinínu v sére (výpočet eGFR)
• diabetici 1. typu – skríning začína po 5 rokoch trvania DM1T, pretože pri jeho kratšom trvaní sa ešte nepredpokladá vývin diabetickej nefropatie, raz ročne vyšetriť albuminúriu (pomer UACR) vo vzorke ranného moču a koncentráciu kreatinínu v sére (výpočet eGFR)vyšetriť albuminúriu u každej tehotnej diabetičky!

Pri podozrení na infekciu močového traktu treba urobiť vyšetrenie moču reagenčnými prúžkami na prítomnosť hnisu a mikroskopické vyšetrenie močového sedimentu. Pri pozitívnom náleze sa odošle vzorka moču na kultiváciu.

Nediabetická obličková choroba u diabetika

Aj keď je diabetická nefropatia u diabetikov najčastejšou chronickou obličkovou chorobou, treba mať na zreteli, že príčinou výraznej proteinúrie u diabetikov môže byť aj nediabetická glomerulopatia. Táto sa zistí asi u 10 % proteinurických diabetikov 1. typu a asi u 30 % proteinurických diabetikov 2. typu. Diagnóza nediabetickej glomerulopatie je pravdepodobná, ak sa proteinúria objaví pri kratšom trvaní DM1T ako 5 rokov, ak je vývin nefrotickej proteinúrie neprimerane rýchly v priebehu niekoľkých mesiacov a ak nie je prítomná diabetická retinopatia.

Ultrasonografiou obličiek sa presne zistí ich veľkosť, hrúbka a štruktúra parenchýmu a vylúči sa dilatácia panvičiek. Hypertrofia obličiek býva u pacientov s dlhodobo zle kompenzovaným diabetom aj bez obličkovej choroby. Typickým nálezom pri diabetickej nefropatii s redukovanou glomerulovou filtráciou sú väčšie obličky, ako by boli pri rovnako zníženej glomerulovej filtrácii u nediabetika.

Diferenciálnu diagnostiku diabetickej a nediabetickej nefropatie robí diabetológ v spolupráci s nefrológom. Správna diagnóza nediabetickej obličkovej choroby mení stratégiu liečby a tým aj prognózu pacienta.

Diabetik by mal byť vyšetrovaný aj v nefrologickej ambulancii pri poklese GF < 1 ml/s (60 ml/min) alebo pri klinickej proteinúrii > 0,5 g/24 hod.

Liečba diabetickej nefropatie podľa štandardov ADA [10]

Optimalizovať glykemickú kontrolu, aby sa redukovalo riziko alebo spomalila progresia diabetickej nefropatie (A)

Cieľové hodnoty:

• HbA_1c < 7 % – zníži sa výskyt mikrovaskulárnych komplikácií a keď sa to dosahuje už od začiatku diagnostikovania diabetu, zníži sa aj výskyt makrovaskulárnych komplikácií
• HbA_1c < 8 % – je to opodstatnené u diabetikov s opakovanými hypoglykémiami alebo pri pokročilých mikrovaskulárnych a makrovaskulárnychkomplikáciach

Optimalizovať kontrolu krvného tlaku, aby sa redukovalo riziko a spomalila progresia diabetickej nefropatie (A).

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo blokátory angiotenzínových receptorov sa neodporúčajú na primárnu prevenciu diabetickej nefropatie, ak má diabetik normálny krvný tlak a normálnu albuminúriu (B).

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo blokátory angiotenzínových receptorov sa navrhujú na liečbu diabetikov (okrem gravidných diabetičiek) s mierne zvýšenou albuminúriou (30–299 mg/24 hod) (C) a odporúčajú sa pri albuminúrii > 300 mg/24 hod (A).

Cieľom liečby u diabetikov mladého a stredného veku je znížiť krvný tlak ≤ 130/80 mm Hg. U diabetikov staršieho veku stačí dosiahnuť krvný tlak ≤ 140/90 mm Hg. Ak ide mnohoročnú výraznú systolickú hypertenziu, treba tlak znižovať postupne a dočasným cieľom môže byť aj systolický tlak < 150 mm Hg. Diabetikom s dlhotrvajúcim diabetom treba zmerať krvný tlak aj v stojacej polohe, aby sa zistila prípadná ortostatická hypotenzia [11] .

Nízkobielkovinová diéta

Neodporúča sa príjem proteínov v strave diabetika s nefropatiou pod 0,8 g/kg/deň (vypočítaný na základe ideálnej hmotnosti), pretože sa nemení glykemická kompenzácia, kardiovaskulárne riziko ani priebeh poklesu glomerulovej filtrácie (A).

Usmernenie o manažmente diabetikov s chronickou obličkovou chorobou v štádiu 3b CKD a vyššom (eGFR < 45ml/min) [12]

Mnohé doterajšie odborné usmernenia boli zamerané na liečbu diabetikov s cieľom zabrániť alebo oddialiť progresiu chronickej obličkovej choroby, definovanej väčšinou prítomnosťou mikroalbuminúrie alebo makro­albuminúrie. Žiadny z dokumentov sa podrobnejšie nezaoberal diabetikmi, ktorí majú výrazne zníženú glomerulovú filtráciu. Táto skutočnosť a nové vedecké a klinické poznatky stáli za rozhodnutím rady European Renal Best/Practice o vypracovaní usmernenia o liečbe diabetikov s chronickou obličkovou chorobou v štádiu 3b CKD a vyššom.

Otázky v usmernení sa týkajú výberu liečby nahradzujúcej renálne funkcie (RRT) pre diabetikov v štádiu 5 CKD, glykemickej kontroly a manažmentu kardiovaskulárneho rizika diabetikov v štádiu 3b CKD a vyššom. V nasledujúcom texte uvádzam len niektoré otázky a vyjadrenia. Úplný dokument je na webových stránkach ERA-EDTA a časopisu Nephrology Dialysis Transplantation.

Pri jednotlivých vyjadreniach sú uvedené stupne odporúčaní: 1 (silný), 2 (slabý) a stupne celkovej kvality dôkazu: A (vysoký), B (stredný), C (nízky), D (veľmi nízky). V slovnej formulácii je použité Odporúčame (We recommend) pre stupeň 1 a Navrhujeme (We suggest) pre stupeň 2.

Kapitola 1.1

Majú diabetici v štádiu 5 CKD začať s peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou ako prvou modalitou?

Odporúčame dať prednosť posúdeniu celkového stavu a preferencie pri výbere liečby nahradzujúcej renálne funkcie (RRT), keďže nie sú dôkazy o nadradenosti niektorej z modalít pre diabetikov v štádiu 5 CKD (1C).

Odporúčame poskytnúť pacientom nestrannú informáciu o dostupných liečebných metódach (1A).

Kapitola 1.2

Majú diabetici v štádiu 5 CKD začať dialyzačnú liečbu skôr ako nediabetici?

Odporúčame začať s dialyzačnou liečbou diabetikov na základe tých istých kritérií ako u nediabetikov (1A).

Kapitola 1.3

Preferovaným iniciálnym cievnym prístupom u diabetikov v štádiu 5 CKD je natívna fistula, štep alebo tunelový katéter?

Odporúčame vyhnúť sa tunelovým katétrom ako primárnemu cievnemu prístupu pre diabetikov začínajúcich s hemodialýzou (1C).

Kapitola 1.4

Je transplantácia obličky prínosom pre diabetikov v štádiu 5 CKD?

Odporúčame oboznámiť diabetikov v štádiách 4 a 5 CKD, ktorí sú považovaní za vhodných na transplantáciu, s jej rôznymi druhmi a očakávanými výsledkami (1D).

Navrhujeme pre diabetikov 1. typu v štádiu 5 CKD transplantáciu obličky od živého darcu alebo simultánnu transplantáciu pankreasu a obličky na zlepšenie prežívania vhodných pacientov (2C).

Odporúčame, aby sa nerobila u diabetikov 2. typu v štádiu 5 CKD transplantácia pankreasu alebo simultánna transplantácia obličky a pankreasu (1D).

Odporúčame, aby samotný diabetes 2. typu nebol považovaný za kontraindikáciu transplantácie obličky u pacientov, ktorí inak spĺňajú zaraďovacie a vyraďovacie kritériá pre transplantáciu (1C).

Kapitola 2.1

• A. Máme znížiť HbA_1c striktnejšou glykemickou kontrolou diabetikov v štádiu 3b CKD a vyššom?
• B. Je agresívna liečebná stratégia nadradená voľnejšej liečbe diabetikov v štádiu 3b CKD a vyššom, ktorí užívajú inzulín?

Odporúčame nedosahovať striktnú glykemickú kontrolu, ak táto vedie k ťažkým hypoglykemickým epizódam (1B).

Odporúčame byť obozretný pri sprísňovaní glykemickej kontroly, ak znižujeme HbA_1c < 8,5% (1C).

Kapitola 2.2

Je lepšia alternatíva ako HbA_1c na určenie glykemickej kontroly u diabetikov v štádiu 3b CKD a vyššom?

Odporúčame používať HbA_1c ako rutinnú referenciu na určenie dlhodobej glykemickej kontroly u diabetikov v štádiu 3b CKD a vyššom.

Kapitola 2. 3

• A. Je nejaké perorálne antidiabetikum nadradené inému, čo sa týka mortality, komplikácií a glykemickej kontroly diabetikov v štádiu 3b CKD a vyššom?
• B. Je maximálna liečba perorálnymi antidiabetikami u diabetikov v štádiu 3b CKD a vyššom lepšia ako skoršie začatie/pridanie inzulínovej liečby?

Odporúčame metformín v dávke upravenej podľa obličkovej funkcie ako liek prvej línie, ak samotné opatrenia životného štýlu nedokážu dostať HbA_1c do želateľného rozsahu – obr. 4 v úplnom dokumente [12] (1B).

Odporúčame ako prídavnú liečbu antidiabetikum s nízkym rizikom hypoglykémie – obr. 5, 6 a 7 v úplnom dokumente [12], ak treba zlepšiť glykemickú kontrolu (1B).

Odporúčame inštruovať pacientov, aby dočasne vynechali metformín pri dehydratácii, vyšetreniach s kontrastnou látkou alebo zvýšenom riziku akútneho poškodenia obličiek (1C).

28^th European Diabetic Nephropathy Study Group Meeting

Tohoročná schôdza EDNSG sa uskutočnila v Steno Diabetes Center v Gentofte, mestskej časti regiónu hlavného mesta Dánska. Výskumné a klinické tímy z tohto pracoviska sú desaťročia známe vedeckými a klinickými prácami o diabete a jeho komplikáciách, ktoré bývajú publikované v popredných medzinárodných časopisoch. Pevným základom pre špičkový výskum je kvalitná ambulantná zdravotná starostlivosť poskytovaná 5 500 diabetikom. História tohto diabetologického centra siaha do 30. rokov minulého storočia, keď bola založená nemocnica Niels Steensen Hospital. V tom čase začali H. C. Hagedorn a A. Krogh vyrábať stredne dlho účinkujúci inzulín NPH (Neutral Protamine Hagedorn) po získaní práv od vynálezcov inzulínu F. Bantinga a C. H. Besta z Toronta.

Hlavným miestnym organizátorom 28. výročnej schôdze EDNSG bol prof. Peter Rossing, prezident EDNSG, ktorý je vedúcim Výskumného centra pre diabetické komplikácie v Steno Diabetes Center. Na podujatí sa zúčastnilo 140 lekárov z Európy, USA, Kanady a Austrálie, ktorí pracujú v experimentálnom a klinickom výskume diabetickej nefropatie.

Experimentálna diabetická nefropatia

V prvej sekcii o podocytoch boli práce o expresii transkripčného faktora FOXC2, sfingomyelínovej fosfodiesterázy a NADPH oxidázy a sekrécii semaforínu 3a vo vzťahu k vzostupu albuminúrie a poklesu glomerulovej filtrácie.

V sekcii o modeloch diabetických zvierat sa skúmal pokles antifibrotického proteínu CXCL10, vplyv straty vaskulárneho glykokalyxu syndekanu na albuminúriu, účinok selektívneho antagonistu vazopresínového V2 receptora a protektívny účinok selektívneho agonistu angiotenzínových receptorov 2. subtypu inhibíciou renálneho oxidatívneho stresu, zápalu a fibrózy.

V sekcii o biológii systémov boli prednášky o solubilnom Nogo-B, ktorý zmierňuje abnormálnu angiogenézu pri diabetickej nefropatii, o hyperglykémiou navodených zmenách mitochondriálnej DNA, ktoré predchádzajú dysfunkcii mitochondrií a o krátkych endogénnych nekódujúcich molekulách microRNA, ktorých profil sa dá zistiť v sére a moči.

Zo zamerania jednotlivých prednášok je vidieť, aký široký je rozsah experimentálneho výskumu diabetickej nefropatie. Pri rôzne presvedčivých výsledkoch je vždy náročné vybrať tie správne a preniesť ich do klinického výskumu.

Cenu EDNSG za najlepšiu prednášku v oblasti experimentálnej diabetickej nefropatie získala práca autorov z Helsínk, Hamamatsu a Bristolu o transkripčnom faktore FOXC2, o ktorom je známe, že je asociovaný s obezitou, inzulínovou rezistenciou a diabetom 2. typu. Zvýšená expresia a jadrová koncentrácia FOXC2 sa pozorovala v podocytoch obéznych, inzulín-rezistentných a proteinurických potkanov. Zvýšená expresia FOXC2 v diferencovaných ľudských podocytoch in vitro viedla k dediferenciácii podocytov so zmenou ich morfológie a funkcie [13].

Klinická diabetická nefropatia

V sekcii o prediktoroch progresie diabetickej nefropatie bola prezentovaná práca o stanovení takmer neuveriteľného počtu 209 biomarkerov metódami ELISA, spektroskopie a luminexovej platničky. Z nich sa biometrickou metódou AUROC u 35 biomarkerov ukázala vysoko signifikantná asociácia s progresiou diabetickej nefropatie. V iných prácach sa zistila zhoršená remodelácia matrixu účinkom metaloproteináz a tkanivového inhibítora metaloproteinázy 1, čo prispieva k patogenéze vaskulárnych komplikácií.

V sekcii „omics“ bola prednáška o analýze panelu 273 peptidov v moči u 45 pacientov použitím kapilárnej elektroforézy a spektrometrie. Klinickú využiteľnosť panelu CKD273 v súčasnosti testujú v štúdii Priority. V inej práci sa pri hľadaní prediktorov poklesu glomerulovej filtrácie u diabetikov ako najcitlivejšia ukázala kombinácia troch biomarkerov (C-glykozyltryptofán, pseudouridín, N-acetyltreonín). V procese fibrózy má svoje miesto aj kostný morfogenetický proteín (BMP) a predpokladá sa aj jeho úloha pri vývine fibrózy pľúc a obličiek. Non-albuminurická nefropatia u diabetikov 1. typu sa zistila len u 1,9 % diabetikov 1. typu a bola asociovaná so starším vekom a ženským pohlavím. T-cadherin je receptorom aktívnych foriem adiponektínu a jeho gén CDH13 je asociovaný s vyšším výskytom diabetickej nefropatie. Dve prednášky sa zaoberali hyperurikémiou, pritom v jednej práci sa u diabetikov 2. typu zistila asociácia s rýchlejšou progresiou diabetickej nefropatie a v druhej práci sa u diabetikov 1. typu táto asociácia nezistila.

Cenu EDNSG za najlepšiu prednášku v oblasti klinickej diabetickej nefropatie získala práca autorov z Edmontonu, ktorí sledovali dlhodobý vplyv transplantácie pankreatických ostrovčekov na renálnu funkciu príjemcov s eGFR > 30 ml/min s mikroalbuminúriou alebo bez nej. Súbor predstavovalo 111 diabetikov 1. typu, ktorí boli sledovaní aspoň 5 rokov a dostali 1–4 infúzie ostrovčekov. Najčastejšou indukčnou liečbou bol daklizumab (n = 75) a udržiavacou imunosupresiou takrolimus v kombinácii so sirolimom alebo mykofenolátom. Pred transplantáciou bola priemerná eGFR 76 ± 21 ml/min, 5 rokov po transplantácii ostrovčekov klesla na 59 ± 21 ml/min. K poklesu glomerulovej filtrácie došlo aj napriek dobrej kontrole glykémie a krvného tlaku. Autori to pripisujú nefrotoxicite imunosupresív, a preto zdôrazňujú starostlivo zvážiť prínos transplantácie ostrovčekov diabetikom so zníženou glomerulovou filtráciou [14].

Záver

Epidemiologické práce ukazujú stále sa zvyšujúci počet diabetikov, a tým aj výskyt diabetickej nefropatie. Včasná diagnostika obličkovej choroby s vyšetrením albuminúrie a glomerulovej filtrácie pri pravidelných skríningových vyšetreniach diabetikov je nevyhnutným predpokladom čo najskoršieho začatia liečby. Veľké randomizované, placebom kontrolované štúdie s diabetikmi 1. a 2. typu jednoznačne ukázali, že dlhodobá výborná glykemická kompenzácia a účinná antihypertenzná liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo blokátormi angiotenzínových receptorov spomaľuje progresiu diabetickej nefropatie. Nové usmernenia ERA-EDTA prinášajú odpovede na najčastejšie otázky, ktoré súvisia s liečbou diabetikov s chronickou obličkovou chorobou v štádiu 3b CKD a vyššom (< 45 ml/min). Sú to dôležité praktické informácie, pretože diabetici s chronickou obličkovou chorobou sú najväčšou skupinou spomedzi pacientov na liečbe nahradzujúcej renálne funkcie.

prof. MUDr. Peter Ponťuch, CSc.

pontuch@pe.unb.sk

IV. interná klinika LF UK a UN, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda, Bratislava, Slovenská republika

www.unb.sk

Doručeno do redakce 29. 7. 2015

Přijato po recenzi 30. 9. 2015