Vývoj imunosupresivní léčby po transplantaci jater

Souhrn

Historie transplantací jater je delší než 60 let. V prvních 10 letech byly prováděny operace v experimentech a soustředily se především na vypracování náročných chirurgických technik. V 60. letech minulého století se výzkum soustředil na vývoj imunosupresivních léků a byly provedeny první klinické operace. Výsledky těchto výkonů však byly velmi špatné. V následujících 2 desetiletích dochází k vývoji nových, velmi účinných imunosupresiv, které významně zlepšily přežívání pacientů. Dochází k nárůstu těchto operací i počtu pracovišť, které tyto výkony prováděly. V roce 1983 byly transplantace jater v USA uznány za klinickou léčebnou metodu u jaterních onemocnění, u nichž byly vyčerpány všechny konzervativní možnosti. V tomto roce byla rovněž provedena úspěšná transplantace jater v Československu. Nové chirurgické techniky, které vedly k významné redukci krevních ztrát během operace, redukce příliš velkých štěpů, splitovací operace, kdy je možno jeden orgán možno použít pro 2 příjemce a odběry jaterních laloků od žijících dárců, vedly k dalšímu nárůstu počtu transplantací. Vývoj nových imunosupresivních protokolů přispěl k dalšímu zlepšení přežívání nemocných, kdy většina transplantačních pracovišť dosahuje dlouhodobého přežívání pacientů nad 90 %. Budoucnost transplantací je však v navození imunologické tolerance organizmu k transplantovanému orgánu, kdy nebude podávána žádná imunosupresivní léčba.

Klíčová slova:
imunosuprese –  transplantace jater –  transplantace orgánů –  imunosupresivní režimy po transplantaci

Historie transplantací jater

První zmínka o transplantacích jater v odborné literatuře je z roku 1955 [1]. Welch ze Spojených států se spolupracovníky prováděl tzv. auxiliární přenosy jater v experimentu u psů na ektopická místa v dutině břišní. Vzhledem k tomu, že nebyla podávána žádná imunosupresiva, docházelo během několika dnů k rejekcím štěpů. Příčinou poškození rovněž bylo to, že játra nebyla perfundována krví z portálního oběhu, které obsahují „hepatotropní látky“ včetně inzulinu.

Technika ortotopické transplantace byla vyvíjena v experimentu od roku 1956. V následujících 7 letech 2 týmy –  1 v Bostonu vedený Moorem et al [2] a 2. v Denveru vedený Starzlem et al [3] –  tyto techniky podrobně vypracovaly. Na základě těchto experimentů provedl v roce 1963 Starzl se spolupracovníky v Denveru první klinickou ortotopickou transplantaci jater [4]. Přes rozsáhlé experimentální zkušenosti operačního týmu skončila operace masivním krvácením a úmrtím nemocného. V následujících 4 letech byly pokusy o tuto operaci prováděny jen na několika pracovištích ve světě bez úspěchu. Příčinami neúspěchu byly především ischemická poškození graftů a rejekce, které vedly k selhání jater a smrtícím sepsím. V roce 1967 byla v Denveru uskutečněna poprvé úspěšná transplantace jater. Pacient s rozsáhlým hepatomem přežíval od výkonu déle než 1 rok a zemřel na rekurenci nádorového onemocnění [5]. I přes tento úspěch byly výsledky na několika pracovištích ve světě špatné, s časnou mortalitou vyšší než 70 %.

V roce 1968 Calne et al provedli první transplantaci jater v Evropě v Cambridgi [6]. V roce 1983 byly transplantace jater v USA uznány jako klinická léčebná metoda. V témže roce byla transplantace jater úspěšně provedena poprvé i v Československé republice v Brně týmem II. chirurgické kliniky vedeným V. Kořístkem [7]. V současnosti se v České republice tyto výkony provádějí v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně a Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze. Nyní tato pracoviště provádějí přibližně 100 těchto operací za rok s dlouhodobým přežíváním nad 90 %. Celosvětově se pak provádí každoročně asi 15 000 transplantací jater. Dobré výsledky z posledních let tak nabízejí léčebnou modalitu řadě nemocných s jaterními chorobami, kde byly již vyčerpány všechny možnosti konzervativní terapie.

Vývoj imunosupresivních léků

V období experimentálních transplantací, kdy nebyly podávány žádné imunosupresivní léky, docházelo během několika dnů k rejekcím transplantovaných orgánů.

Vůbec první zmínka o imunosupresivních vlastnostech léků je z roku 1951, kdy Billingham et al popsali prodloužení přežívání kožních štěpů u experimentálních zvířat po podání kortizonu [8]. Teprve mnohem později použitím azatioprinu jak u experimentálních, tak klinických transplantací bylo dosaženo delšího přežívání štěpů [9].

V roce 1966 bylo do imunosupresivních protokolů zavedeno antilymfocytární sérum, které v kombinaci s azatioprinem a kortikosteroidy dále zlepšilo výsledky klinických transplantací orgánů.

Historickým mezníkem v transplantologii bylo zavedení nového imunosupresivního léku cyklosporinu Av roce 1978 [10]. Tento lék prokazatelně zvýšil přežívání štěpů nejméně o 20 %. Takto významné zlepšení výsledků vedlo ke zvýšení počtu transplantací a k narůstání počtu pracovišť, která se transplantacím jater systematicky věnovala. V roce 1989 publikovali Starzl et al použití nového imunosupresiva tacrolimu (FK 506), které vedlo k dalšímu zlepšení výsledků transplantací jater [11]. V následujících 2 desetiletích pak byla do imunosupresivních protokolů zavedena řada nových imunosupresiv.

Rozdělení imunosupresiv

Kalcineurinové inhibitory

Mechanizmus jejich účinku je takový, že po prostupu buněčnou membránou lymfocytů se váží na specifické nitrobuněčné proteiny –  imunofiliny –  a blokují enzymatickou aktivitu kalcineurinu. Takto brání transkripci a produkci interleukinu‑ 2 (IL‑2), který je hlavním cytokinem způsobujícím proliferaci T‑lymfocytů, které spouštějí rejekční mechanizmy. Kalcineurinové inhibitory jsou nyní nejrozšířenějšími imunosupresivy a tvoří základ všech imunosupresivních protokolů jak v indukční, tak udržovací fázi. Patří sem cyklosporin A a tacrolimus. Mají však celou řadu nežádoucích účinků: nefrotoxicita, neurotoxicita, hypertenze, hyperlipidemie a diabetes mellitus. Vzhledem k úzkému terapeutickému oknu je nezbytné trvalé monitorování jejich hladin v krvi.

Kortikosteroidy

Inhibují produkci celé řady cytokinů (IL‑1, IL‑2, IL‑3, IL‑5, TNF‑α, IFN‑  γ), které se účastní v rejekčních mechanizmech. Jejich účinek je nespecifický. Používají se především v indukčních a antirejekčních protokolech, v udržovacích fázích se jejich dávky významně redukují nebo se úplně vysazují. Důvodem jsou závažné nežádoucí účinky: hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, cushingoidní syndrom, katarakty, osteoporóza, poruchy růstu u dětí. V indukční fázi a jako antirejekční terapie se používá především metylprednisolon, součástí udržovacích režimů je prednison.

Antiproliferativní léky

Prvním a nejdéle používaným lékem této skupiny byl azatioprin. Přes významný imunosupresivní efekt měl však celou řadu nežádoucích účinků: dřeňový útlum (leukopenie, trombocytopenie, anémie), hepatotoxicita, gastrointestinální potíže, pankreatitida. Nejčastěji používaným lékem v současnosti jsou deriváty kyseliny mofetilové (mykofenolát mofetil, sodná sůl kyseliny mofetilové). Inhibují enzym inosit‑ monofosfát‑ dehydedrogenázu (IMPDH), který je důležitý pro de novo syntézu purinových bazí pro tvorbu DNA. Takto je blokována proliferace aktivovaných T‑lymfocytů. Nežádoucími účinky jsou především leukopenie a dyspeptické potíže. Používají se v indukční a především v udržovací fázi, nejčastěji v kombinaci s kalcineurinovými inhibitory.

Polyklonální protilátky

Připravují se ze séra zvířat, nejčastěji králíků, imunizovaných lidskými imunoblasty. V organizmu transplantovaného se váží na antigeny především aktivovaných lymfocytů, a tak blokují jejich funkci. Nejvíce používané jsou antithymocytární a antilymfocytární globuliny. Používají se v indukční fázi a u závažných vaskulárních rejekcí. Mají však celou řadu nežádoucích účinků: zvýšený výskyt infekcí, anafylaktické reakce, riziko malignit, sérovou nemoc, leukopenii, trombocytopenii. Vzhledem k těmto nežádoucím účinkům jejich použití v transplantologii klesá a jsou nahrazovány především monoklonálními protilátkami.

Monoklonální protilátky

Jsou připravovány gentechnologicky a obsahují selektivní protilátku, která blokuje pouze specifické receptory na aktivovaných lymfocytech. V klinice jsou nejvíce rozšířeny monoklonální protilátky antiCD 25 (daclizumab a basiliximab), které blokují receptor pro interleukin‑2. Dalšími protilátkami jsou antiCD 3, které působí na aktivované lymfocyty, a antiCD 20, které jsou namířeny proti B‑lymfocytům. Vyznačují se především nízkou orgánovou toxicitou. Používají se především v indukčních fázích imunosuprese a při výskytu kortikorezistentních rejekcí.

Blokátory proliferace lymfocytů –  mTOR inhibitory (mammalian target of rapamycine)

Tyto léky zabraňují aktivaci lymfocytů blokádou enzymů. Do této skupiny patří sirolimus a everolimus. Jejich používání je však omezeno významnými nežádoucími efekty, především vysokým výskytem infekčních komplikací, poruchami hojení operačních ran a výskytem hyperlipoproteinemie. Svoje uplatnění u transplantací jater mají hlavně tam, kde je komplikací léčby kalcineurinovými blokátory jejich významná nefrotoxicita.

Imunosupresivní režimy

1. Indukční imunosuprese –  používá se v časném období po transplantaci, kdy je nejvyšší riziko vzniku akutní rejekce.
2. Udržovací imunosuprese –  navazuje na období indukční léčby. Její podávání je doživotní. S časovým odstupem od transplantace se množství léků snižuje. Jejím smyslem je zabránit vzniku pozdních akutních rejekcí a především chronických rejekcí.
3. Antirejekční imunosuprese –  po­-užívá se jako útočná léčba tam, kde byla prokázána akutní nebo chronická rejekce.

Závěr

Transplantace jater za 50 let své existence zaznamenaly obrovský pokrok. Od experimentu se staly klinickou léčebnou metodou nemocných s nezvratným selháním jater, kdy již byly vyčerpány všechny konzervativní postupy. Na tomto rozvoji se podílí nejen zavedení nových chirurgických technik (snížení krevních ztrát během operace, redukce příliš velkých štěpů, splitovací techniky, kdy je možno použít 1 játra pro 2 příjemce a konečně odběry jaterních laloků od žijících dárců), ale rovněž pokroky v imunosupresivní léčbě. Současné imunosupresivní protokoly minimalizují výskyt rejekcí a rovněž nežádoucích účinků těchto léků. Budoucnost transplantací však je v navození imunologické tolerance, kdy organizmus přijme transplantovaný orgán bez nutnosti imunosupresivní léčby.

prim. MUDr. Pavel Studeník

www.fnusa.cz

e‑mail: pavel.studenik@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 3. 5. 2013