Transplantace jater u tumorů a alkoholických cirhóz

Souhrn

Léčba hepatocelulárního karcinomu vyžaduje multidisciplinární přístup, transplantace jater je vhodná pouze u menšiny striktně selektovaných pacientů, v CKTCH Brno jsou užívána tzv. milánská kritéria. K 31. 12. 2012 bylo v CKTCH Brno transplantováno 16 pacientů s hepatocelulárním karcinomem v cirhóze se 40% 5letým přežitím a 20% 10letým přežitím po transplantaci. Paradoxem je, že nejdéle (30 let) přežívající pacient v CKTCH Brno byl transplantován pro velký fibrolamelární hepatocelulární karcinom, což ukazuje na prognostický význam histologie tumoru –  kritérium zohledňované z praktických důvodů pouze v ně­kte­rých indikačních schématech. Transplantace jater pro cholangiokarcinom se již v CKTCH neprovádí, v minulosti bylo transplantováno 5 pacientů, nejdéle přežil pacient 4 roky po transplantaci. Benigní tumory jater (adenomatóza, cystadenom, hemangiom s útlakovými příznaky) jsou spíše raritní indikace a výsledky transplantace jsou příznivé. Pro karcinoid jater byli transplantováni 4 pacienti, u 1 došlo k rekurenci tumoru. Alkoholická cirhóza jater tvoří nejčastější kompaktní indikaci (24 %, 108 pacientů) k transplantaci jater v CKTCH Brno, přežití těchto pacientů po transplantaci je velmi dobré (5leté 81 % a 10leté 68 %). I zde je snaha selektovat pacienty s nízkým rizikem rekurence abúzu alkoholu po transplantaci, což není příliš úspěšné. K rekurenci nějaké formy abúzu alkoholu došlo u 26 % transplantovaných, 7 pacientů zemřelo na alkoholickou cirhózu štěpu.

Klíčová slova:
transplantace jater –  hepatocelulární karcinom –  karcinoid –  alkoholická cirhóza jater –  rekurence alkoholizmu po transplantaci

Hepatocelulární karcinom (HCC) je tumor, který často vzniká v terénu chronického jaterního onemocnění, především jaterní cirhózy. Tumor se vyskytuje celosvětově, ročně je dia­gnostikováno kolem 0,5 miliónu případů a nejvyšší prevalence je v Asii. Bez účinného screeningu, který je možný pouze v nejvyspělejších zdravotních systémech, je dia­gnóza většinou stanovena v pozdním stadiu a velká část případů je inkurabilní s mediánem přežití několik měsíců po stanovení dia­gnózy. K transplantaci jater je vhodná pouze menšina pacientů, větší část je léčena resekcí nebo lokálními ablačními metodami, jako je transarteriální chemoembolizace (TACE), radiofrekvenční ablace (RFA) nebo perkutánní etanolová injekce (PEI). Nemocní indikovaní k transplantaci jater pro HCC tvoří pouze 2– 3 % všech transplantovaných [1].

Obecnou indikací k transplantaci je HCC v cirhotickém terénu, kde není možná resekce jater pro významnou jaterní dysfunkci nebo technickou nemožnost. Transplantace jater tedy v žádném případě nenahrazuje resekci jater, která zůstává standardem léčby. V počátcích transplantace jater v 60. a 70. letech minulého století byl HCC významnou indikací k transplantaci a byly indikovány velké neresekabilní tumory s dobrou vírou, že se odstraní celá cirhotická játra postižená nádorem. Výsledky těchto transplantací byly ovšem velkým zklamáním, neboť až v 80 % případů došlo k rekurenci HCC v transplantovaných játrech a dlouhodobé přežití bylo výrazně horší než u transplantací jater z jiných indikací [2]. Náhled na indikaci se postupně měnil, když se zjistilo, že přežívání transplantovaných pacientů s malým (někdy náhodně zjištěným až v jaterním explantátu) HCC je výrazně lepší. Retrospektivními studiemi se postupně definovala selekční kritéria a negativní prognostické faktory, což umožnilo vybírat k transplantaci vhodné pacienty s nízkým rizikem rekurence HCC. Pokud jsou tedy k transplantaci vybíráni vhodní pacienti, jejich přežití po transplantaci se blíží přežití po transplantaci z jiných indikací. Toto zlepšení výsledků transplantace pro HCC ukazují data amerického UNOS (graf 1), kdy je patrno výrazné zlepšení přežívání pacientů transplantovaných na konci 90. let oproti 80. letům minulého století. Prognostické faktory přežití po transplantaci jater pro HCC jsou definovány negativně, tzn. přítomnost faktoru je spojena s vyšším rizikem rekurence HCC po transplantaci a snížením pravděpodobnosti přežití po transplantaci. Nejvýznamnější negativní prognostické faktory shrnuje tab. 1 [3].

V dnešní době je již klasickou studií retrospektivní studie Mazzaferova z roku 1996, která ukázala, že pokud byla transplantace jater provedena u pacientů s časným HCC (definovaným jako 1 ložisko menší než 5 cm, nebo 2– 3 ložiska, žádné nepřesahující 3 cm, bez přítomnosti nádorové invaze do velkých cév a bez postižení lokálních lymfatických uzlin či vzdálených metastáz), dosahovalo 4leté přežití 75 % a blížilo se přežití transplantovaných pro jiné indikace. Tato kritéria, nazvaná milánská kritéria, jsou v současné době již klasická a jsou celosvětově užívána k výběru vhodných pacientů s HCC k transplantaci jater (graf 2) [4].

Milánská kritéria byla v menších modifikacích ověřena více retrospektivními studiemi, naposledy např. studií Metroticket publikovanou týmž autorem v roce 2009. Šlo o retrospektivní webový průzkum z 36 převážně evropských center, kde byla shromážděna data 1 556 pacientů transplantovaných pro HCC, z nichž větší část (1 112) přesahovala milánská kritéria. Tato studie potvrdila starý známý fakt, že s velikostí tumoru a počtem nádorových ložisek narůstá riziko rekurence po transplantaci jater (graf 2). Pokud pacienti ve studii Metroticket splňovali milánská kritéria, bylo 5leté přežití po transplantaci 73,3 %, pokud nesplňovali, bylo 5leté přežití pod 50 %, což se již považuje u transplantace jater za nepřijatelně nízké vzhledem k nedostatku dárců a zdrojové náročnosti transplantace jater. Studie Metroticket zkoumala též vliv mikrovaskulární invaze tumoru (to bylo ovšem zjištěno až z explantátu postižených jater). Mikrovaskulární invaze tumoru byla významným negativním prognostickým faktorem, který přibližně 2násobně zvyšoval riziko rekurence HCC do transplantovaných jater [5].

Bylo několik pokusů, opět na základě údajů z retrospektivních studií, rozšířit indikační kritéria. Tyto studie pocházejí z vysoce specializovaných významných center a většina návrhů se opět opírá o velikost tumoru a počet nádorových ložisek, což jsou poměrně jednoduše zjistitelné veličiny, na rozdíl např. od histologického hodnocení, které vyžaduje bio­psii nádorového ložiska. Známá jsou kritéria University of California ze San Francisca, tzv. UCSF kritéria autorů Yao et al. UCSF kritéria akceptují k transplantaci 1 tumor do 6,5 cm nebo do 3 ložisek, z nichž největší nepřesahuje 4,5 cm a součet průměrů všech ložisek nepřesahuje 8 cm. Pacienti, kteří splňovali tato kritéria, měli v Yaově souboru přežití stejné jako pacienti splňující milánská kritéria. Podle těchto autorů jsou milánská kritéria příliš restriktivní [6]. Ačkoli tyto výsledky ukazují na možnost mírného rozšíření indikačních kritérií, nejsou všeobecně přijímány a rozšířená kritéria zatím není vhodné aplikovat mimo rámec dobře připravených klinických studií, které budou tuto problematiku dále studovat.

Naše centrum, stejně jako velká část jiných center, indikuje k transplantaci pacienta splňujícího milánská kritéria uvedená výše. Pacient s hepatocelulárním karcinomem byl v roce 1983 vůbec prvním pacientem transplantovaným v CKTCH Brno. Jednalo se o pacienta s velkým tumorem, v explantátu se jednalo o fibrolamelární hepatocelulární karcinom, což je příznivější varianta HCC. V roce 2013 pacient žije beze známek recidivy tumoru. Na tomto případu je vidět, že histologická skladba tumoru hraje velmi významnou roli, i když ve většině indikačních schémat není z praktických důvodů zohledňována.

K 31. 12. 2012 bylo v CKTCH Brno transplantováno 16 pacientů s hepatocelulárním karcinomem v cirhóze, 5 pacientů s cholangiokarcinomem, 4 pacienti s karcinoidem (1krát primární jaterní karcinoid a 3krát izolované metastázy karcinoidu po chirurgickém odstranění primárního ložiska), další tumory byly spíše raritní indikací, jak ukazuje graf 3.

Přežití pacientů s HCC po transplantaci ukazuje graf 4. Přežívá 6 z 16 pacientů, 5 pacientů zemřelo na rekurenci HCC, dalších 5 pacientů na jiné příčiny (nejčastěji pooperační komplikace v 80.– 90. letech, kdy byl tento tumor, protože tehdy neexistovala restrikční indikační kritéria, indikován k transplantaci častěji).

Transplantace jater pro cholangiokarcinom byla v CKTCH provedena u 5 pacientů s nepříznivými výsledky (graf 5), nejdéle přežil pacient necelé 4 roky po transplantaci. Pacienty s cholangiokarcinomem k transplantaci jater již v našem centru neindikujeme.

Výsledky transplantací jater pro ostatní tumory ukazuje graf 6. Benigní tumory (adenomatóza, cystadenom, hemangiom) jsou transplantovány s příznivými výsledky, u karcinoidu došlo u 1 ze 4 transplantovaných pacientů k rekurenci tumoru a úmrtí na diseminaci.

V posledních letech častěji zjišťujeme hepatocelulární karcinom až v explantovaných játrech, z dosavadních 9 takovýchto pacientů 3 po transplantaci zemřeli, z toho 1krát za rekurenci hepatocelulárního karcinomu. Z takto malého souboru se zatím nedá hodnotit, zda prognóza těchto pacientů je lepší než pacientů s HCC již primárně zjištěným před transplantací, jak ukazuje graf 7.

Ve druhé části svého sdělení se budu zabývat problematikou transplantace jater u alkoholické jaterní cirhózy.

Pokročilá alkoholická cirhóza jater (ACJ) tvoří 1 z nejčastějších indikací k ortotopické transplantaci jater (OTJ) ve vyspělých zemích. Výsledky transplantace jater pro tuto dia­gnózu jsou velmi dobré. Přesto existují specifické problémy v této oblasti:

1. riziko rekurence alkoholizmu po transplantaci,
2. nedostatek dárcovských orgánů a tlak odborné i laické veřejnosti omezovat přístup pacientů s alkoholickou cirhózou k transplantaci,
3. charakteristický profil komorbidit těchto pacientů (chronická pankreatitis, kardiomyopatie, neuropatie, malnutrice a vitaminová deficience, vyšší výskyt nádorů ORL a plicní oblasti apod.), jak shrnuje tab. 2.

Je proto snaha selektovat pouze vhodné pacienty k transplantaci. Především je žádoucí co nejspolehlivěji předpovědět rekurenci alkoholizmu, aby profit pro pacienta i efektivita vynaložených prostředků byly co největší. Alkoholická jaterní cirhóza je jednou z hlavních indikací k transplantaci jater i v našem transplantačním centru.

Návrat k abúzu alkoholu po trans­plantaci není zdaleka neobvyklý, nejčastěji je udáván ve 20– 30 % případů, z toho 1/ 3 tvoří závažný abúzus. Nejčastěji se udává, že rekurence abúzu alkoholu (pokud se nejedná o extrémní abúzus a není přítomna závažná komorbidita, jako např. rekurence hepatitidy C) příliš přežití pacientů po transplantaci neovlivňuje (tab. 3) [7,8].

Nejčastější podmínkou pro zařazení do listiny čekatelů je 6měsíční abstinence v nechráněném prostředí. Toto opatření vychází z výsledků několika studií, které prokázaly, že délka abstinence před OTJ inverzně koreluje s pravděpodobností rekurence abúzu alkoholu po OTJ (tab. 4) [9].

Jako další možné rizikové faktory rekurence (tab. 5) byly v různých studiích identifikovány např. rodinná zátěž alkoholizmem, abúzus drog, sebevražedné tendence, osaměle žijící pacient, pacient nedodržující léčebný režim a medikaci [10– 12]. Na druhé straně celá řada proměnných nemá vliv na rekurenci alkoholizmu –  věk, pohlaví, vzdělání, zaměstnanost, koinfekce hepatitidou C, kouření, sociální postavení [11,13].

V našem centru bylo v letech 1994– 2012 transplantováno 108 pacientů pro alkoholickou cirhózu, což tvoří 24 % všech transplantovaných pacientů v CKTCH. V této skupině převažují muži, kteří tvoří 79 % souboru. Celkem 97,3 % pacientů abstinovalo více než 6 měsíců před provedením OTJ. Tyto výsledky jsou uvedeny v grafu 8.

Rekurenci abúzu alkoholu po OTJ jsme zjišťovali na základě:

1. anamnestických údajů, včetně údajů od okolí pacienta,
2. bio­chemických ukazatelů (elevace GMT, vyšší poměr AST/ ALT, ma­krocytóza erytrocytů, hypergamaglobulinemie IgA, elevace karboxydeficientního transferinu),
3. bio­psie jaterního štěpu u vybraných pacientů (tab. 6).

Rekurenci jsme na základě těchto údajů hodnotili jako závažnou nebo mírnou epizodickou.

K rekurenci alkoholizmu po OTJ došlo u 28 pacientů, což je 26 % souboru. Mírná epizodická rekurence vznikla u 19 pacientů (73 %) a závažná rekurence u 9 pacientů (27 %). Sedm pacientů zemřelo na alkoholickou cirhózu štěpu 1 měsíc až 8,5 roku po transplantaci. Devatenáct pacientů s mírnou epizodickou rekurencí alkoholizmu má normální funkci štěpu a přežívají bez komplikací. Tyto údaje shrnuje graf 9.

Graf 10 ukazuje křivku přežití transplantovaných pro alkoholickou cirhózu v CKTCH Brno. Pětileté přežití je 81 % a 10leté přežití 68 %. Toto přežití se statisticky významně neliší od přežití všech transplantovaných v CKTCH Brno.

Přežívání abstinujících a rekurujících není též v našem souboru statisticky odlišné, i když je patrná tendence k lepšímu přežívání abstinujících (graf 11).

Při ambulantním sledování trans­plantovaných jsme se pokusili zjistit, kdy po transplantaci došlo k prvnímu návratu pití alkoholu, a tento časový údaj jsme analyzovali Kaplan‑ Meierové analýzou. Z křivky v grafu 12 je vidět, že nejčastěji k rekurenci dojde v prvních 4 letech po transplantaci jater.

MU Dr. Vladimír Mejzlík

www.cktch.cz

e‑mail: vladimir.mejzlik@cktch.cz

Doručeno do redakce: 25. 3. 2013