Poruchy hemostázy u sepse

Souhrn

Imunita a hemostáza představují vzájemně úzce provázané systémy, kdy při aktivaci imunity dochází i k aktivaci hemostázy a vice versa. Je to patrné zvláště u polytraumat, zánětů, šokových stavů a jiných etiologií aktivací obou dějů. Nejvýznamnějším aktivátorem zánětu i hemostázy je sepse. U sepse lze zaznamenat mohutnou stimulaci zánětlivé odpovědi v důsledku uvolňování mnoha cytokinů a prozánětlivých molekul, což může vést až obrazu systémového zánětlivého syndromu – SIRS (systemic inflammatory response syndrome). Uvolnění a exprese řady prozánětlivých molekul má za následek prokoagulační děje ve smyslu snížení (downregulace) antikoagulačních receptorů v podobě trombomodulinu a endoteliálního receptoru pro protein C na povrchu intaktních endotelií a stimulaci uvolňování tkáňového aktivátoru plazminogenu následným přesmykem k liberaci PAI-1 (plazminogen aktivátor inhibitoru-1). Oba děje způsobují snížení aktivace proteinu C a depresi fibrinolýzy. Zároveň následuje konzumpce koagulačních faktorů, inhibitorů (antitrombin, protein C, tissue factor pathway inhibitor), destiček a mikroangiopatická hemolýza s projevy diseminované intravaskulární koagulace. Diagnóza syndromu diseminované intravaskulární koagulace není sjednocena. Exprese tkáňového faktoru na povrchu monocytů i endotelu nadále umocňuje tento „circulus vitiosus“. Dalším zesilováním těchto dějů dochází k poruše mikrocirkulace až k obrazu MOF/MODS (multiorgan failure/multiorgan dysfunction syndrome). Z terapeutického hlediska je mimo léčbu základního onemocnění, stabilizaci oběhu a dýchání, glykemickou kontrolu apod. důležité snažit se o blokádu nežádoucí aktivace zánětu i hemostázy. V minulosti byly podávány minidávky heparinu, názory na tuto terapii nejsou jednotné. V současnosti probíhají terapeutické pokusy s vysokými dávkami přirozených, někdy rekombinantních inhibitorů (antitrombin, drotrecogin α activated, rekombinantní humánní aktivovaný PC, rhTFPI). Dosud nebyl přes velkou snahu prokázán jednoznačný benefit podávání těchto látek, a rekombinantní humánní aktivovaný protein C byl dokonce firmou Eli Lilly stažen z trhu.

Klíčová slova:
sepse – SIRS – systém proteinu C – diseminovaná intravaskulární koagulace – rekombinantní humánní aktivovaný PC – drotrecogin α activated

Sepse

Sepse vzniká složitou interakcí invadujících mikroorganizmů s imunitním systémem hostitele.

U těžké sepse proto postupně dochází ke komplexní a neadekvátní systémové aktivaci imunitního systému i hemostázy s možností rozvoje diseminované intravaskulární koagulace (DIC), což může vyústit v multiorgánové selhání s vysokou mortalitou. V iniciální fázi septického pochodu nemusí být známky aktivace obou systémů zřetelně patrné, avšak lze je zachytit podrobnějším laboratorním vyšetřením, a hranice mezi adekvátní a neadekvátní stimulací nemusí proto být zcela ostrá. Existuje vztah mezi dynamikou rozvoje změn koagulace během 1. dne hospitalizace a mortalitou pacientů v sepsi a změny hemostázy mohou předcházet závažným orgánovým dysfunkcím [1]. Těžká sepse je definována v tab. 1 [2]. Je třeba zdůraznit, že v literatuře existují i mírně odlišná kritéria diagnostiky sepse a těžké sepse, do uvedeného schématu nebyly kupodivu zahrnuty známky selhávání jater a CNS. Vztahy mezi aktivací hemostázy a imunitního systému jsou velmi komplexní a pouze částečně známy [3,4], oba systémy jsou vzájemně těsně provázány a mohou se výrazně oboustranně ovlivňovat (obousměrný „crosstalk“ neboli bimodální interakce mezi oběma systémy) [5–7]. Fyziologický význam těchto vazeb spočívá nejspíše v koordinované obraně proti infekci a krvácení při narušení integrity organizmu. Např. u traumatu může imunitní systém eliminovat choroboplodné zárodky, zatímco hemostáza blokuje krvácení a zároveň vytváří fibrinový val ohraničující místo možné invaze mikroorganizmů, čímž může zabraňovat generalizaci procesu. Tyto obranné mechanizmy však při hyperaktivaci mohou organizmus poškozovat [8,9].

Při sepsi jsou aktivovány celulární systémy krve – polymorfonukleární leukocyty, lymfatický systém, monocyty, destičky; navíc je aktivován i endotel, monocyto-makrofágový systém a hepatocyty. Aktivace T- i B-lymfocytů a monocytů má za následek produkci celé řady cytokinů (TNFα, IL1, IL6, IL 8, IL 12, interferonů, růstových faktorů aj.) a protilátek až k obrazu tzv. „cytokinové bouře“, vedoucí zpětnou aktivací imunitního systému až k stavu SIRS (systemic inflammatory response syndrom) [5,6,10,11] – tj. uvolněné cytokiny pozitivními zpětnými vazbami, a v mnoha případech i autoindukcí, dále prohlubují dysregulaci zánětlivé odpovědi [12]. Prozánětlivé cytokiny přispívají k další prokoagulační aktivaci endotelu s expresí tkáňového faktoru a depresí endogenní produkce aktivovaného proteinu C. Po počátečním povzbuzení (vzestup tPA) fibrinolýzy dochází k její následné protrahované depresi (vzestup PAI). Endotel rovněž produkuje řadu cytoadhezivních molekul, usnadňujících „rolling“ a pak i pevnou vazbu polymorfonukleárů na endotelie [7,13,14]. Hemokoagulace je aktivována expresí tkáňového faktoru (TF) na monocytech, endoteliích i v oblasti případného traumatu. Zároveň dochází k „downregulaci“ důležitých antitrombotických molekul TM (trombomodulinu) a EPCR (endoteliálního proteinu C receptoru). Vznikající trombin aktivuje trombocyty, endotelie i leukocyty a pozitivní zpětnou vazbou (aktivace faktorů V, VIII, XI) podporuje svou další generaci. Trombocyty jsou aktivovány i v místech traumatu a dále adherují na aktivovaný endotel se zvýšenou expresí cytoadhezivních molekul (např. P-selektin na endotelu i trombocytech). Aktivované buňky produkují prohemostatické mikrovesikuly, které vydatně přispívají k rozvoji hyperkoagulačního stavu [13]. Značný význam má i aktivace nespecifické imunitní odpovědi v podobě nastartování klasické i alternativní cesty stimulace komplementové kaskády. V pokusech na zvířatech byly blokací komplementu (blokáda C3 konvertázy – compstatin) zmírněny nejen koagulační změny, ale i pochody vedoucí k SIRS a MOF  [15]. V literatuře je diskutována i otázka možné léčebné indikace C1-inhibitoru (C1INH), který kromě blokády klasické cesty aktivace komplementové kaskády inhibuje i aktivaci koagulace a fibrinolýzy a tlumí vliv endotoxinu v sepsi přímou interakcí s aktivací leukocytů tímto bakte­riálním lipopolysacharidem [16]. Nelze nezmínit, že imunitní systém v sepsi generuje i řadu protizánětlivých cytokinů (např. IL4, IL10, IL13), což může paradoxně dysregulaci zánětlivé odpovědi dále prohloubit (navzdory systémové aktivaci imunitní odpovědi snížená obranyschopnost proti infekci) [17]. Podrobnější rozbor této zajímavé problematiky je mimo rámec tohoto sdělení.

Aktivaci imunitního systému s následným prokoagulačním přeladěním endotelu následuje další a hlubší aktivace hemostázy s potenciálně fatálním zhoršením mikrocirkulace v orgánovém oběhu (MOF nebo MODS – multi­organ failure nebo multiorgan dysfunction syndrome). Je dobré zde zmínit, že pacienti s DIC na bázi závažné sepse mohou mít jen mírné nebo téměř žádné krvácivé projevy a mohou umírat na MODS/MOF. Až u poloviny těchto nemocných lze detekovat normální nebo zvýšenou hladinu fibrinogenu, paralelně se vzestupem PAI (výrazná deprese fibrinolýzy)(obr. 1) [18].

Diseminovaná intravaskulární koagulace

Diagnóza syndromu DIC je obtížná a není celosvětově sjednocena, existují různé skórovací systémy DIC [18–20]. Největší význam má přítomnost základního onemocnění (DIC je syndrom!), dynamické hodnocení změn krevního obrazu (včetně počtu trombocytů), základní koagulace (aPTT, PT, FBG, TT), aktivity antitrombinu a dynamiky koagulačních změn, včetně změn koncentrace molekulárních markerů koagulace (nejdostupněji D-dimerů, výzkumné laboratoře sledují i vývoj aktivace trombocytů, protrombinu, fibrinolýzy či štěpy související s působením trombinu na molekuly fibrinogenu apod.). Přehled molekulárních markerů hyperkoagulace přináší tab. 2, skórovaní systém ISTH z roku 2004 je zobrazen v tab. 3. Bick uvádí míru spolehlivosti jednotlivých laboratorních testů – testy jsou dle tohoto kritéria seřazeny v tab. 4. Stojí za zmínku, že globální koagulační testy jsou v tomto ohledu nejméně spolehlivé, ač na nich staví většina skórovacích schémat [21]. Nutno si dále uvědomit, že žádný jednotlivý laboratorní test není specifický pro DIC, vždy nutno hodnotit zároveň komplexně kliniku a sledovat dynamiku vývoje prováděných vyšetření.

Zcela schematicky lze rozvoj syndromu DIC rozdělit do několika fází, přičemž nutno zdůraznit, že názory jednotlivých autorit na toto třídění se mohou lišit. První fáze představuje iniciační nebo aktivační stadium DIC (někteří autoři zde hovoří o tzv. „pre-DIC, compensated DIC“) se subklinickým průběhem DIC, kdy jsou globální koagulační testy (aPTT, PT) a fibrinogen v normě, nebo mohou být tyto koagulační testy dokonce zkráceny (výraz hyperkoagulace) s reaktivně zvýšeným fibrinogenem a někdy i trombocytózou. V tomto stadiu v klinickém obraze dominují příznaky základního onemocnění, laboratorně lze zachytit pozitivitu molekulárních markerů hyperkoagulace, nejčastěji D-dimerů (DD) – téměř ve všech laboratořích dostupné vyšetření. Novou metodou k detekci DIC v aktivační fázi je sledování tzv. bifazické vlny při měření změn světelné transmitance, vyvolané koagulací na analyzátoru MDA 180 Organon Teknika. Progrese tohoto obrazu má negativní prognostickou hodnotu i při neprodlužování globálních koagulačních testů, měřených na tomto principu. Bifazická vlna je generována komplexem C-reaktivního proteinu s VLDL [22]. Iniciální stadium DIC může a nemusí přejít do „overt DIC“ – záleží zde na dynamice základního onemocnění [23]. Ve fázi manifestního DIC („overt DIC“) vídáme pestrý klinický a laboratorní obraz – pacienti mohou vykazovat trombohemoragické příznaky – vedle různě vyjádřených krvácivých projevů (petechie, sufuze, krvácení do hemoragických bul, slizniční krvácení, pooperační krvácení aj.) jsou známky mikroangiopatických trombotizací i makrotrombóz kdekoli v cirkulaci. Krvácivé projevy v tomto stadiu DIC mohou být způsobeny konzumpcí koagulačních faktorů, trombocytopenií a získanou trombocytopatií (degranulace trombocytů v mikrocirkulaci), antiagregačním a antipolymerizačním účinkem FDP, získanou vaskulopatií a poruchou endote­liální bariéry, krvácením do nekrotických ložisek a konečně hyperfibrinolýzou (plazminemie) a hyperproteolýzou (elastázy leukocytů) [24]. Lze však zdůraznit, že v sepsi dominuje spíše hypofibrinolýza (po počátečním zvýšení produkce tPA nastupuje protrahovaná syntéza a uvolňování PAI-1). Konzumpce přirozených inhibitorů (AT, PC/S) a prokoagulační přeladění endotelu (snížení exprese TM a EPCR, zvýšení exprese TF) a leukocytů (např. exprese TF na membránách monocytů) nadále zhoršuje poruchy mikrocirkulace s možností selhávání tkáňové perfuze s rozvojem orgánového selhávání (MODS, MOF). Laboratorně lze detekovat mikroangiopatickou anémii (schistocyty v nátěru), trombocytopenii, prodloužení globálních koagulačních testů (aPTT, PT, TT) – asi 50–60 % nemocných v tomto stadiu však nemusí vykazovat prodloužení globálních koagulačních testů, které mohou být i zkrácené [25]. Dále může být detekován pokles koncentrace fibrinogenu, snížení hladiny AT, zvýšení koncentrace FDP a/nebo DD. Změny krevního obrazu, počtu trombocytů a dynamiku výsledků globálních koagulačních testů a aktivitu AT nutno hodnotit v kontextu s klinickým obrazem a sledovat trendy těchto vyšetření v čase. Zvýšená generace trombinu může vést zpětnou aktivací hemostázy (trombin aktivuje faktory XI, VIII, V, leukocyty, endotelie i trombocyty – pozitivní zpětné vazby) k obrazu „circulus vitiosus“, kdy jsou nadále prohlubovány projevy hyperkoagulace i krvácení. Při další progresi poruch mikrocirkulace (pokračující závažný infekt s další aktivací zánětu i hemostázy) může SIRS s projevy DIC dospět do fáze ireverzibilních změn s katastrofálním vyústěním (i v současnosti na závažnou sepsi umírá 40–80 % pacientů). Jednotlivé fáze DIC se však mohou navzájem překrývat, navíc DIC může proběhnout fulminantně (fulminant DIC, catastrophic DIC) s rychlou progresí klinického i laboratorního obrazu. Velkou roli hrají i další onemocnění, která mohou DIC potencovat a/nebo výrazně přispívat k závažnosti klinického obrazu (polytrauma, velké operace, imunodeficity, preexistující hemoragické syndromy – např. cirhóza; dále těžký diabetes mellitus, malignity apod.). Jistý přínos v monitoraci DIC lze spatřit ve využití „bedside“ globálních testů, zejména v sériovém měření trombelastogramu (TEG), s možnou detekcí hyper- i hypokoagulace, podílu poruchy destičkové složky (trombocytopenie/-patie) a hyperfibrinolýzy a/nebo hyperproteolýzy [26,27].

Z terapeutického hlediska se zdá, že v iniciální fázi rozvoje DIC je indikována léčba hepariny k zabránění progrese poruch mikrocirkulace, samozřejmě spolu s léčbou infekce, podporou cirkulace aj. Problémem je, že tato fáze syndromu DIC často uniká pozornosti lékaře. Ve fázi manifestního DIC se snažíme zvládnout event. krvácivé projevy, a navíc přetnout výše popsaný „circulus vitiosus“ aktivace zánětu i hemostázy. Těžištěm léčby hemoragií je mimo zábranu další aktivace hemostázy (stopnutí konzumpce koagulačních faktorů i inhibitorů) substituční terapie – erytrocytární transfuze (těžší anémie podporuje krvácení), transfuze trombocytů při poklesu pod 50 × 10⁹/l nebo 30 × 10⁹/l, fibrinogen při poklesu pod 1,5 g/l, čerstvá mražená plazma v množství 10–30 ml/kg, event. kryoprotein (obsahuje komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru, fibrinogen, faktor XIII). Obava z „přilévání oleje do ohně“ aplikací plazmy a krevních derivátů je dle současných znalostí nedostatečně potvrzována [19]. U život ohrožujících krvácení lze indikovat podání rekombinantního aktivovaného faktoru VII (rhFVIIa – NovoSeven). Indikaci však nutno pečlivě zvážit ve světle možné potenciace hyperkoagulace. Snahou o ovlivnění hyperkoagulace jsou motivovány přístupy indikující podávání přirozených inhibitorů hemostázy. Nejstarším postupem je aplikace koncentrátů AT, nověji rhAPC. Pokud podáváme AT, snažíme se hladinu navýšit alespoň na 80 %, při vysokodávkované léčbě až na 120 %. Poslouží zde výpočet, kdy 1 UI AT/kg zvýší koncentraci AT u DIC o asi 0,5–1 %. Poločas AT, který obnáší u zdravého člověka asi 2–3 dny, se u DIC zkracuje na 6–12 hod, nutno tedy podávat udržovací dávky asi 500–1 000 UI po 6–12 hod při monitorování hladiny AT. Zatím největší multicentrická studie podání vysokých dávek AT (30 000 UI/4 dny) u závažné sepse (Kybersept) bohužel jednoznačně nepotvrdila benefit této léčby, při analýze podskupin se však zdá, že z této léčby mohou profitovat nemocní bez současného podávání heparinu [28]. Problematika podávání přirozených inhibitorů koagulace je rozvedena i níže (klinické studie). Laboratorní kon­troly u DIC (KO + trombocyty, aPTT, FBG, PT AT, event. DD) nutno provádět minimálně 2krát denně a posuzovat dynamiku změn těchto parametrů. Souhrn terapeutických postupů ovlivňujících hemostázu u DIC je ilustrován v tab. 5.

Otázka indikace podávání nízkých dávek heparinu nebo nízkomolekulárních heparinů je dodnes široce diskutována. Mohlo by být indikováno v iniciální fázi DIC a/nebo u „low-grade“ subakutního nebo chronického DIC. Ve fázi manifestního DIC mohou hepariny potencovat krvácení a dále mohou zabraňovat vazbě AT na glykosaminoglykany endotelu („heparin steal effect“) s blokádou protizánětlivého efektu antitrombinu (AT potencuje liberaci prostacyklinu z endotelií). Hepariny navíc urychlují degradaci AT elastázami leukocytů. Řada autorů však hepariny u septických pacientů nadále indikuje (prevence venózní tromboembolie u těchto nemocných se sníženou mobilitou na JIP), včetně ACCP 2008 doporučení 1A [29]. Studie XPRESS neprokázala zhoršení přežívání u pacientů s kombinovanou léčbou rhAPC a LMWH (viz níže).

Zdravý organizmus disponuje několika obrannými mechanizmy proti rozvoji SIRS, DIC a MODS/MOF. Vedle produkce protizánětlivých cytokinů a řady jiných imunoregulačních molekul (např. IL4, IL10, IL13, monocyty/makrofágy inhibující faktor apod.) jsou to především přirozené inhibitory koagulace, které mimo inhibici koagulace vykazují i výrazné protizánětlivé a cytoprotektivní účinky. Snahy o ovlivnění SIRS podáváním biologicky aktivních molekul (přímé ovlivnění cytokinové sítě) zatím nebyly shledány jednoznačně přínosnými. Uvádí se, že v sepsi je uvolňováno do cirkulace a/nebo exprimováno na buněčných membránách více než 150 regulačních molekul.

Aktivovaný protein C (APC) je jedním z hlavních regulačních faktorů hemostázy s prokázaným protizánětlivým a antiapoptotickým účinkem [30,31]. Trombin po navázání na endoteliální receptor trombomodulin (TM) ztrácí většinu svých prohemostatických a prozánětlivých aktivit a je mnohonásobně urychlena jeho schopnost aktivovat protein C (PC). Tato reakce je dále urychlována vazbou PC na EPCR (endothelial PC receptor). APC ve spolupráci se svým kofaktorem protei­-nem S (PS) enzymaticky štěpí aktivované faktory V a VIII na hemostaticky neúčinné fragmenty. APC navíc potencuje fibrinolýzu nejspíše vazbou plazminogen aktivátor inhibitoru-1 (PAI-1). Zvýšená aktivita PAI-1 je u závažné sepse běžná. Protizánětlivý a antiapoptotický účinek APC se uplatňuje jak nepřímo přes inhibici generace trombinu, tak i přímo nejpravděpodobněji ovlivněním trombinového receptoru PAR 1 (protease activated receptor 1) na povrchu granulocytů, monocytů a endotelií [32]. Pro štěpení PAR 1 aktivovaným proteinem C je nutná vazba APC na EPCR. Pokud je PAR 1 štěpen trombinem, dochází naopak k aktivaci buněk [31]. Trombomodulin obsahuje ve své molekule několik domén, hrajících důležitou roli jak v regulaci hemostázy, tak i zánětu. TM urychluje aktivaci TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) trombinem, jeho lektinu podobná doména (lectin-like domain) má výrazný protizánětlivý účinek. Aktivovaný TAFI tlumí fibrinolýzu odštěpením lyzinových a glutaminových zbytků z fibrinu (vazebná místa fibrinu pro tkáňový aktivátor plazminogenu a plazminogen) a tlumí i zánět štěpením bradykininu, C5a a osteopontinu [33]. TM navíc tlumí aktivaci komplementové kaskády [34]. Zajímavý je průkaz přechodného antibakteriálního efektu PC v modelu Escherichia coli vyvolané peritonitis myší [35]. Bylo prokázáno zvýšené riziko smrti u nemocných s poklesem PC pod 40 % normy (odds ratio 2,75) [36]. Lia­wová et al sledovali generaci endogenního APC u skupiny nemocných v sepsi a nalezli korelaci mezi hodnotami endogenního APC a přežíváním, přičemž pacienti se shodným celkovým PC se mnohdy lišili právě v hodnotách generovaného APC (obr. 2) [37].

Antitrombin (AT) tvoří komplexy se serinovými proteázami koagulační kaskády. Tyto inhibiční reakce jsou mnohonásobně urychlovány pro vazbě AT na glykosaminoglykany (GAG) – endogenní GAG na povrchu endotelií nebo léčebně podané hepariny. AT vykazuje i protizánětlivý účinek (nepřímo přes inhibici hemostázy, přímo po navázání na GAG endotelu dochází ke zvýšené generaci prostacyklinu). Podávání heparinů urychluje destrukci AT elastázami leuko­cytů a neutralizuje protizánětlivý efekt AT zabráněním jeho vazbě na GAG endotelií (heparin steal effect) 38].

Logickou součástí komplexní péče o septické nemocné je tedy snaha o modulaci nežádoucí aktivace hemostázy. Multicentrická randomizovaná prospektivní studie PROWESS u 1 690 nemocných prokázala statisticky významně nižší „all cause“ mortalitu pacientů léčených kontinuální infuzí rekombinantního humánního APC (rhAPCC, drotrecogin α activated, 24 μg/kg/hod po 96 hod), studie byla předčasně ukončena pro jasný benefit ve skupině léčených rhAPC oproti placebu (mortalita 24,7 % vs 30,8 %, p = 0,006), zároveň došlo k poklesu hladiny DD a IL6 ve skupině s podaným rhAPC. Podávání rhAPC ale vyústilo v lehce vyšší frekvenci závažných krvácení (3,5 % vs 2 %, p = 0,06) [2].

Pozitivní výsledky PROWESS studie byly následně některými autory zpochybňovány [31,39,40], byly však v podstatě konfirmovány otevřenou „single-arm“ studií ENHANCE, která vykázala téměř shodnou mortalitu (25,3 %) se skupinou rhAPC léčených nemocných v PROWESS studii (24,7 %) [41]. Navíc se ve studii ENHANCE prokázalo, že pacienti léčení během prvých 24 hod od zařazení do studie měli nižší mortalitu než pacienti léčení později (do 48 hod od zařazení do studie) (22,9 % vs 27,4 %, p = 0,01). Zařazení pacientů po více než 24 hod (do 48 hod) však neovlivnilo celkové pozitivní vyznění studie.

ADRESS studie s podáním rhAPC nemocným s těžkou sepsí, avšak s nízkým rizikem smrti (APACHE II < 25, jen jeden orgán postižen) neprokázala benefit této léčby u takto vybraných pacientů, a proto se u této skupiny nedoporučuje [42]. Sepse je velmi komplexním syndromem u velmi heterogenních skupin pacientů, a proto je velmi obtížné dobře naplánovat intervenční klinické studie sepse a je rovněž velmi obtížné správně interpretovat jejich výsledky [43–47]. Zdá se však, že nejvíce by mohli z léčby rhAPC profitovat nemocní s vysokým rizikem smrti a pacienti s nízkou endogenní aktivací PC a/nebo nízkou hladinou PC [37,48,49]. RhAPC byl schválen ve více než 50 rozvinutých zemích jako vhodný lék u pacientů s těžkou sepsí a vysokým rizikem úmrtí na septické komplikace – APACHE II skóre > 25 (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) [50], 2 a více postižených orgánů – MOF; v této indikaci se zdá i ekonomicky výhodný [51].

XPRESS studie u 1 994 pacientů prokázala, že profylaktické podávání heparinů spolu s rhAPC nezvýšilo riziko úmrtí a vedlo k jen lehkému zvýšení frekvence nezávažných krvácivých komplikací. Autoři proto doporučují nepřerušovat medikaci hepariny u těchto nemocných [52].

Co se však týče obecné indikace rhAPC u závažné sepse, nejnověji studie PROWESS-SHOCK bohužel neprokázala zlepšení 28denní „all-cause mortality“ u nemocných léčených kontinuální infuzí rhAPC (26,4 % vs 24,2 % placebo), a preparát byl proto firmou Eli Lilly stažen z trhu [53].

U nemocných se sepsí doprovázenou závažnou trombocytopenií (počet destiček pod 30 × 10⁹/l), závažnou koagulopatií a/nebo purpurou, kteří mohou krvácet po rhAPC, lze zvážit podání plazmatického neaktivovaného PC (Ceprotin^®) [27,54] se sníženým rizikem krvácení (PC se aktivuje převážně v cirkulaci s neporušeným endotelem).

Multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie KyberSept, zkoumající efekt vysokodávkovaného AT oproti placebu, neprokázala benefit této léčby. Analýza skupiny pacientů nedostávajících po dobu podávání AT heparin však detekovala zřetelný trend ve prospěch léčených jen AT, tento trend byl statisticky významný po 90 dnech [28]. Heparin navíc významně zvýšil frekvenci závažných krvácení. Post hoc analýza naznačila možnost, že z léčby vysokodávkovaným AT mohou nejvíce profitovat nemocní s predikcí mortality mezi 30–60 % [16,38]. Tyto trendy bude však nutné konfirmovat v kvalitních multicentrických studiích. Problematika podávání heparinů (nefrakcionované hepariny, nízkomolekulární hepariny) u syndromu DIC však není, jak již bylo zmíněno, jednoznačně dořešena [27,52].

Multicentrická studie podání rekombinantního inhibitoru cesty tkáňového faktoru (rTFPI) u těžké sepse neprokázala benefit této léčby [28,55]. Nadějné se naopak zdá podání rekombinantní acetylhydrolázy inhibující PAF (platelet activating factor) [29,30,56,57].

Budoucnost léčby těžké sepse přirozenými inhibitory koagulace lze pravděpodobně spatřovat v přesnější definici skupin nemocných s profitem této terapie a v nových lécích (např. rekombinantní APC s potlačenou antikoagulační aktivitou, a proto s nižším výskytem krvácení, rekombinantní fragmenty TM aj.) [58,59], event. ve zhodnocení významu podání několika inhibitorů (AT, rhAPC, rhTFPI) [3,5]. Další zlepšení prognózy lze očekávat ve zlepšení diagnostiky SIRS (biologické markery, polymorfizmy genů, angažovaných v regulaci imunitní odpovědi) a nových možnostech jeho ovlivnění (protizánětlivé cytokiny, antagonisté TNFα a IL, blokáda receptorů pro cytokiny, snížení koncentrace cytokinů hemofiltrací apod.), i když prozatímní výsledky jsou méně přesvědčivé, než se od imunomodulační terapie očekávalo [60–62]. V neposlední řadě nutno rovněž zmínit zlepšení obecné péče o tyto nemocné (zlepšená diagnostika infekce, nová antibiotika, zpřesnění indikace podávání kortikosteroidů, těsná kontrola glykemie aj.) [63].

Seznam zkratek

• DIC – disseminated intravascular coagulation
• APC – activated protein C
• PC – protein C
• DAA – drotrecogin α activated
• TM – trombomodulin
• EPCR – endothelial protein C receptor
• PS – protein S
• PAI-1 – plazminogen activator inhibitor-1
• PAR 1 – protease activated receptor 1
• TAFI – thrombin activatable fibrinolysis inhibitor
• AT – antitrombin
• GAG – glykosaminoglykan
• rhAPC – rekombinantní humánní APC
• PAF – platelet activating factor
• rTFPI – recombinant tissue factor pathway inhibitor
• tPA – tkáňový aktivátor plazminogenu
• ACCP – American College of Chest Physicians

MUDr. Jan Novotný, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e-mail: novotnyj@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 4. 1. 2011

Přijato po recenzi: 25. 1. 2012