Geny a osteoporóza –  editorial

Žofková I. Význam genetiky v predikci rizika osteoporózy. Vnitř Lék 2011; 57(1): 78–84.

Skutečnost, že pozitivní rodinná anamnéza výrazně ovlivňuje riziko vzniku osteoporózy a osteoporotických zlomenin u potomků, není nijak překvapivá a je obecně akceptovaná. Genetické podklady této choroby, resp. genetické ovlivnění rizika jejího vzniku představují však mnohem složitější a komplexnější problematiku, k jejímuž pochopení se pouze opatrně přibližujeme. Prokazatelná změna v jednom genu a její vazba k osteoporóze je velmi výjimečná a týká se spíše vzácných vrozených chorob, které následně osteoporóza provází. Asociační studie detekovaly stovky změn v kandidátních genech a chromozomových lokusech (obvykle single nucleotide polymorphism –  SNP) a následné metaanalýzy prokázaly jejich vazbu k různým projevům osteoporózy. Tyto asociační studie jsou postupně nahrazovány tzv. genome -wide asociačními studiemi, které zkoumají „celý genom“ a hledají změny, které by mohly mít vazbu k osteoporóze, riziku zlomenin, rychlosti kostního obratu, aktivitě osteoklastů či osteoblastů a umožnily lepší prevenci a včasnější detekci choroby a rizika jejího vzniku. Je ale nepochybnou skutečností, že přes velké pokroky zůstává většina genetických podkladů neodhalena. Možná ještě více znalostí nám přitom chybí v hledání vazeb mezi genetickými podklady a zevními, environmentálními vlivy, životním stylem, tělesnou aktivitou, výživou a mnoha dalšími faktory.

Je potřeba si navíc uvědomit, že většina badatelů se dosud zaměřuje na hledání „přímých“ vazeb mezi SNP a BMD, konektivitou trámců trabekulární kosti či tloušťkou kortikalis a dalšími zevními projevy onemocnění. Chybí nám přitom i základní znalosti např. o roli proteolytických procesů, které ovlivňují aktivitu a dobu života osteoklastů i osteoblastů, přesněji řečeno o genetických podkladech ovlivnění těchto procesů. Většina badatelů zkoumá zmíněné „přímé“ vazby a znalosti např. o genetické regulaci mineralizace osteoidu jsou minimální. I proto byla jedna z prvních studií této oblasti, tzv. ASARM hypotéza, označena přídomkem „a bridge too far“. Její logika je přitom jasná: osteoblasty mohou za určitých okolností produkovat dosud ne přesně specifikovaný faktor zvaný minhibin, který inhibuje mineralizaci extracelulární hmoty. ASARM je peptid, který je kandidátem pro minhibin. Patří mezi tzv. SIBLING proteiny (small integrin-binding ligand N-linked glykoprotein), obsahující protease-resistant acidic serine -aspartate- rich motiv –  ASARM. ASARM-peptidy regulují mineralizaci kostní matrice. I zde je však prozatím více neobjasněného než jasného a opravdu jde zatím asi o „most příliš do daleka“.

Mnohem bližší ke klinické aplikaci může být sledování vybraných epigenetických změn, především vlivu metylace DNA. Metylace je jednou z nejčastějších epigenetických změn, která je charakteristická tím, že může být dědičná, ale i reverzibilní, a především při ní nedochází ke změnám kódujících sekvencí bází v polynukleotidovém řetězci DNA. Jde o modifikaci DNA, při níž dochází k vazbě metylové skupiny na cytosin (za vzniku 5- metylcytosinu). Tyto metylované skupiny se vyskytují u člověka na cytosinech v CG dinu­kleotidech (nazývané CpG). Jsou obvykle v promotorové části genů a metylace cytosinu brání transkripci. Na druhé straně ale metylace cytosinů v těchto místech vyvolává heterodimerizaci chromatinu zapojením histonů. Tyto modifikace histonů a chromatinu jsou –  mohou být reverzibilní, zatímco DNA metylace může procházet generacemi. Metylace DNA je nejčastěji studována u nádorových změn tkání, má svůj význam ale i v kostním metabolizmu. Epigenetické změny jsou dokonce pravděpodobně způsobem, jakým je ovlivněn vývoj kostry, kostní hmoty a její případné patologie v dospělosti pacienta metabolizmem matky během intrauterinního vývoje plodu. Původní práce se soustřeďovaly především na vazbu hormonů (obvykle měřených v pupečníkové krvi) k následnému vývoji kostry. Hlavními „hráči“ jsou v tomto smyslu především cirkulující koncentrace leptinu a IGF-I. Nyní se ale pozornost soustřeďuje na vitamin Da saturaci mateřského organizmu. Deficit vitaminu D v průběhu těhotenství vede k nižší kostní minerální hustotě (BMD) i celkovému obsahu minerálu v kostech (BMC), měřeným v 9. roce věku dítěte. Saturace vitaminem D ovlivňuje především transfer kalcia placentou. Aktivní transport Ca, především ve III. trimestru, vede k vyšší koncentraci kalcia ve fetální než mateřské plazmě. Mechanizmus, kterým saturace vitaminem D u matky a pupečníková koncentrace kalcia následně ovlivní vývoj a kvalitu kostní hmoty dítěte, není zcela jasný. Heterodimer, vznikající vazbou receptoru pro vitamin D (s navázaným vitaminem) a RXR (retinod acid receptor), zřejmě ovlivňuje tzv. vitamin D-response elementy v cílových genech. Tyto vitamin D-response elementy jsou sekvence DNA v promotorových regionech genů, ovlivňovaných vitaminem D. Studia metylace těchto genů a jejich potenciální vliv na kostní metabolizmus jsou v počátcích. Pravděpodobné však je, že právě takové epigenetické změny a regulace genů ovlivňujících transfer kalcia přes placentární bariéru by mohly představovat cestu, kterou saturace organizmu matky vitaminem D ovlivňuje množství kostního minerálu u dítěte.

Epigenetické změny jsou pravděpodobně také cesta, kterou zasahuje do vývoje skeletu výživa. Studie na pokusných zvířatech potvrdily, že restrikce proteinů ve II. a III. trimestru těhotenství je spojena se sníženou metylací klíčových CpG ostrůvků promotoru genu pro glukokortikoidní receptor. To vede ke zvýšené expresi tohoto genu s následným hyperkortisolizmem. Epigenetické modulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinka tedy mohou touto cestou ovlivňovat vazbu mezi špatným výživovým prostředím matky a porušenou akvizicí kostního minerálu u jejího potomka.

Velmi málo probádanou překvapivě zůstává oblast farmakogenomiky osteoporózy, tedy oblast, která by mohla být velmi slibná. Vazby mezi genovými variantami genu pro receptor vitaminu D (BsmI), LPR5 genu, genu pro estrogenní receptory-β, nebo genovou regulací tvorby kolagenu (COL1A1) a efektem léčby jsou sice zajímavé a poučné, jde však o sledování vazeb mezi jinými oblastmi než těmi, do kterých zasahuje vlastní efekt léčby. Tak zatím zcela ojedinělou zůstává studie sledující gen FDPS, který je klíčovým genem regulace mevalonátové cesty a efektu bisfosfonátů. Právě to je však jedna z nezbytných cest rozvoje genetiky a molekulární bio­logie při studiu osteoporózy a dalších metabolických chorob kostí.

Podpořeno Výzkumným záměrem MZO 00179906.

prof. MU Dr. Vladimír Palička, CSc.
www.fnhk.cz
e-mail: palicka@lfhk.cuni.cz

Doručeno do redakce: 5. 1. 2011