Prípad vlajúceho infikovaného trombu v. jugularis interna, septických pneumónií a heparínom indukovanej trombocytopénie

Souhrn

Uvádzame prípad 54- ročnej pacientky po prekonanom infarkte myokardu prednej steny ľavej komory v roku 2005, ktorá podstúpila 27. 8. 2007 urgentnú revaskularizačnú operáciu srdca (CABG) s potrebou kanylácie pravej v. jugularis interna (VJI). Dňa 11. 9. 2007 je prijatá na oddelenie pľúcnych chorôb s ambulantne 7 dní liečenou bronchopneumóniou (BPN) vľavo, hemoptýzou, dyspnoe a febrilitami. Duplexnou ultrasonografiou (DUS) diagnostikujeme vlajúci trombus v pravej VJI, ťažkú trombocytopéniu a v priebehu niekoľkých dní aj progredujúce viacpočetné infiltratívne zatienenia na skiagrame. Korigujeme a empiricky upravujeme ambulantne začatú antibio­tickú liečbu, pozorujeme prehlbovanie ťažkej trombocytopénie pri liečbe nízkomolekulárnym heparínom. Diagnostikujeme heparínom indukovanú trombocytopéniu (HIT), indikujeme liečbu Arixtrou (fondaparinux) v dávke 2,5 mg s.c. denne, napriek chýbajúcej indikačnej opore v liekovom formulári. Intenzívnou konzervatívnou liečbou zaznamenávame podstatné klinické aj laboratórne zlepšenie stavu, podstatnú regresiu trombu VJI, ako aj skiagrafického nálezu. Výsledná účinná antibio­tická liečba trvala 20 (amoxicillin + klavulanát), resp. 10 (clindamycin) dní. Liečba Arixtrou (fondaparinux) pokračovala aj ambulantne a celkovo trvala 65 dní, až do dosiahnutia normálnych hodnôt trombocytov, s postupným prechodom na perorálnu antikoagulačnú liečbu. Na 23. deň hospitalizácie bola pacientka v stabilizovanom stave, afebrilná a kardiopulmonálne kompenzovaná prepustená do ambulantnej starostlivosti. V dostupných svetových literárnych databázach sme prípad liečby jugulárnej trombózy a súčasnej HIT fondaparinom nezaznamenali.

Kľúčové slová:
vlajúci infikovaný trombus v. jugularis interna –  septické pneumónie –  heparínom indukovaná trombocytopénia –  fondaparinux

Úvod

Incidencia jugulárnej trombózy nie je známa. Platí predpoklad, že je hlboko poddiagnostikovaná [1,2]. Etiologicky sa na jej vzniku môže podieľať množstvo faktorov. Napr. centrálny venózny katéter (CVK), hlboké krčné infekcie, Lemierrov syndróm, chirurgické komplikácie pri operácii krku, malígne ochorenia krku a hrudníka, vzdialené malígne ochorenia, paraneoplázia, i.v. abusus drog cestou v. jugularis interna (VJI), trombofilný stav či trauma a masáž krku. Spontánna hlboká venózna trombóza (HVT) je často prvým znakom okultného malígneho ochorenia či trombofílie [1]. Veľmi vzácne sa jedná o primárnu trombózu VJI bez vyvolávajúceho činiteľa [3]. Kým v minulosti dominovali predovšetkým malígne ochorenia a orofaryngeálne infekcie, v súčasnosti v etiológii jugulárnej trombózy prevažuje zavedený CVK, malígne ochorenia a trombofilný stav. Paraneoplastická trombóza VJI sa najčastejšie spája s karcinómom pankreasu, žalúdka, ovárií a bronchogénnym karcinómom [4]. Ako Lemierrov syndróm definujeme stav, kedy trombóza VJI a septické embolizácie sú komplikáciou orofaryngeálnej infekcie [5].

V súčasnosti je udávaná ako najčastejšia príčina jugulárnej trombózy zavedený CVK [1]. Jej výskyt sa pri zavedenom CVK odhaduje až na 30– 66 %, hodnotené na základe duplexnej ultrasonografie (DUS) alebo autopsie. Vysoký výskyt je najmä u kriticky chorých so zlyhávajúcim srdcom a šokovou cirkuláciou [1,2,4]. Jugulárna trombóza pri zavedenom CVK prebieha najčastejšie asymptomaticky [4].Udáva sa, že jugulárna trombóza zvyšuje riziko katétrovej sepsy asi 2,6- násobne [6]. Pritom vlajúce jugulárne tromby po katetrizácii VJI nie sú zriedkavé. Podľa niektorých prác tvoria až asi 50 % zo všetkých jugulárnych trombóz [7]. Výskyt pľúcnej embolizácie pri izolovanej trombóze VJI sa odhaduje na 0,5– 2,4 % [1].

V nasledujúcom popise uvádzame špecifický prípad infikovanej jugulárnej trombózy komplikovanej embolickými viacpočetnými bronchopneumóniami a heparínom indukovanou trombocytopéniou, ktoré nás nútili sia­hnuť aj ku netradičným terapeutickým variantom.

Popis prípadu

Popisujeme prípad 54- ročnej pacientky s body mass index 26. V osobnej anamnéze pacientky je prítomná reumatoidná artritída od roku 1993, t.č. III. štádia, a stav po pravostrannej nefrektómii v roku 1993 pre afunkciu obličky. Pacientka je hypertonička s dyslipoproteinémiou a pozitívnou rodinnou anamnézou pre kardiovaskulárne ochorenia. V roku 2005 prekonala infarkt prednej steny ľavej komory myokardu. Dňa 27. 8. 2007 je realizovaná urgentná bypassová revaskularizácia myokardu pre nestabilnú anginu pectoris pre predtým koronarograficky potvrdené dvojcievne postihnutie. Za antibio­tickej profylaxie (Axetine) je v kardiocentre bez použitia mimotelového obehu (ECC) realizovaná CABG. Kanylovaná je pravá v. jugularis interna. Perioperačne je podávaný Enoxaparine (Clexane) 2krát 60 mg s.c. à 12 hod. Pooperačný priebeh je podľa prepúšťacieho protokolu bez komplikácií a afebrilná pacientka je dňa 3. 9. 2007 prepustená domov. Posledná zaznamenaná hodnota trombocytov počas hospitalizácie je 219 × 10⁹/ l. Dňa 4. 9. 2007 je pacientka s anamnézou dýchavice, kašľa, hemoptýzy a febrilít vyšetrená na spádovej pľúcnej ambulancii. Uvedené ťažkosti podľa pacientky začali už deň pred prepustením z kardiocentra a postupne sa zhoršovali. Stav je na základe klinického nálezu a skiagramu hodnotený ako bronchopneumónia vľavo (obr. 1). Pacientke je navrhnutá hospitalizácia, s ktorou nesúhlasí. Empiricky je indikovaná je ATB liečba.

Dňa 11. 9. 2007 je pacientka pre progresívny priebeh ochorenia v zmysle stupňovanej dýchavice, hemoptýzy, febrilít a celkovej alterácie stavu prijatá na oddelenie pľúcnych chorôb (OPCH) spádovej nemocnice NsP Bojnice. V tom čase je už 7 dní ambulantne liečená antibio­tikami (cefuroxim 2krát 500 mg tbl. à 12 hod). Z laboratórnych vyšetrení vyberáme: D- diméry 5,4 mg/ l (norma do 0,3), leukocyty 14,7 × 10⁹/ l, trombocyty 43 × 10⁹/ l, CRP 187 mg/ l, zvýšené sú hodnoty hepatálnych enzýmov (ALT 0,80 μkat/ l, GMT 4,05 μkat/ l a ALP 4,70 μkat/ l). Na RTG hrudníka je prítomná progresia infiltratívneho zatienenia oproti ambulantnej snímke (obr. 2).

V rámci širšej diferenciálnej diagnostiky venózneho tromboembolizmu je v deň prijatia realizovaná DUS žíl dolných končatín s negatívnym nálezom. Vzhľadom na anamnézu kanylácie jugulárnych žíl, bolestivosť a mierny opuch pravej strany krku spojený s eleváciou D- dimérov je doplnená aj DUS jugulárnych vén, kde je v pravej VJI prítomný vlajúci trombus (obr. 3). Ku ambulantne užívanému cefuroximu je empiricky pridaný parenterálny ciprofloxacin. Z indikácie trombózy VJI je indikovaný aj LMWH (Low molecular weight heparin) –  vzhľadom na ťažkú trombocytopéniu v subterapeutickej dávke –  Nadroparine (Fraxiparine) 2krát 0,4 ml s.c. Z liečby je vynechaný Anopyrin. V etiológii trom­bocytopénie predpokladáme jej konzumpčný a parainfekčný charakter. V diferenciálnej diagnostike zvažujeme aj možnosť heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT). Vyšetrujeme protilátky proti trombocytom.

V ďalšom priebehu dominujú trva­júce septické teploty, pokračujúca elevácia humorálnych zápalových parametrov, prehĺbenie ťažkej trombocytopénie (časový vývoj hodnôt trombocytov v krvnom obraze zobrazuje graf 1). Od 14. 9. 2007 je do liečby zaradený Warfarin v dávke 5 mg denne za súčasného podávania LMWH (Fraxiparine 2krát 0,4 ml s.c.). 17. 9. 2007 je dosiahnutá terapeutická hodnota INR 2,77. Súčasne sa ale objavuje aj kožná purpura, petechie, sangvinolentná secernácia z rany po sternotómii a plošné hematómy po subkutánnych vpichoch po aplikácii Fraxiparinu. Liečbu Warfarinom ukončujeme. Pokračujeme len v liečbe nadroparinom 2krát 0,4 ml s.c. Konštatujeme objavenie sa nových infiltratívnych zmien na skiagrame (obr. 4) a CT hrudníka (obr. 5), z ktorých jedno má charakter lobárnej pneumónie vpravo. Od 4. dňa hospitalizácie je opäť empiricky upravená ATB liečba, vynechaný Cefuroxim, pridaný parenterálny Amoksiklav 3krát 1,2 g i.v. Neskôr je pridaný Klimicin (clindamycin) 3krát 300 mg i.v. (od 18. 9. 2007). Liečbu Ciprofloxacinom ukončujeme 19. 9. 2007.

Spätne konzultujeme kardiocen­trum, kde je realizované transezofageálne echokardiografické vyšetrenie, bez nálezu vegetácií na chlopniach. 21. 9. 2007 na základe obdržaných výsledkov vysoko pozitívnych viazaných protilátok proti trombocytom, ako aj Diamed test na HIT (ID PaGIA Heparin/ PF4 antibody test) v korelácii s klinickým obrazom a ťažkou trombocytopéniou nasledujúcou po liečbe LMWH stav hodnotíme ako HIT. Ukončujeme liečbu LMWH a indikujeme fondaparinux (Arixtra) 2,5 mg 1krát denne s.c. Pokračujeme v kombinovanej ATB liečbe (amoxicillin + klavulanát + klindamicin) a liečbe pentasacharidom Fondaparinux z indikácie trombózy VJI a súčasnej HIT pri nevyhnutnej pokračujúcej antikoagulačnej liečbe. Konštatujeme postupné podstatné klinické aj laboratórne zlepšenie stavu. Pacientka je od 25. 9. 2007 afebrilná, klesajú hodnoty zápalových markerov, regreduje nález na skiagrame. Trvá, ale neprehlbuje sa ťažká trombocytopénia pod 50 × 10⁹/ l, bez klinických známok krvácania. Na realizovanom kontrolnom DUS jugulárnych žíl je prítomný už len minimálny zvyškový nález pôvodného trombu. Dňa 3. 10. 2007 je pacientka na 23. deň hospitalizácie prepustená do ambulantnej starostlivosti v stabilizovanom stave, kardiopulmonálne kompenzovaná a afebrilná.

Diskusia

Jugulárnu trombózu môžeme rozdeliť na neinfikovanú a infikovanú, čiže komplikovanú [1]. Známky infikovanej (septickej) trombózy VJI sú: febrility (83 %), leukocytóza (78 %), bolesť a opuch krku (66 a 72 %), sepsa (39 %), rezistencia (39 %), pľúcne komplikácie (28 %), syndróm HDŽ (11 %), chylotorax (5%) [2].

V našom prípade boli prítomné febrility, leukocytóza, sepsa, bolestivosť a mierny opuch krku a závažné pľúcne, embolické komplikácie.

V diagnostike komplikovanej jugulárnej trombózy sa uplatňuje duplexná ultrasonografia (DUS), počítačová tomografia (CT), magnetická rezonancia (MRI) a pozitívne hemokultúry (perzistujúca pozitivita). Niektorí autori udávajú senzitivitu DUS v diagnostike jugulárnej trombózy až 97 % [4]. V našom prípade bola diagnostická ultrasonografia realizovaná v deň prijatia pacientky do nemocnice. Prostredníctvom DUS prebiehalo aj ďalšie sledovanie veľkosti a charakteru trombu. Na záver hospitalizácie bol prítomný už len minimálny reziduálny nález zvyškového trombu VJI. Vyšetrované hemokultúry boli opakovane negatívne, čo si vysvetľujeme ich odoberaním v čase pokračujúcej ATB liečby. Podobnú skúsenosť s negatívnymi hemokultúrami popisujú aj iní autori [8– 10].

Pre liečbu trombózy VJI chýbajú všeobecne platné medzinárodné odporúčania [4].

V liečbe nekomplikovanej trombózy VJI je jednoznačne odporúčaná extrakcia katétra. Názory na antikoagulačnú liečbu (AKL) sú kontroverzné. Nedostatok štúdií, výrazné poddiagnostikovanie a veľmi málo komplikácií vedú ku otáznikom ohľadne indikácie AKL. Trombolytická liečba vzhľadom na minimum objektívnych skúseností nie je všeobecne odporúčaná [2].

V liečba komplikovanej septickej trombózy VJI je odporúčaná na prvom mieste efektívna antibio­tická liečba. V prípade katétrom indukovanej trombózy sú najčastejšou príčinou septického stavu grampozitívne baktérie. Odporúča sa podávanie vankomycinu [2], alebo ampicillinu-sulbactamu, clindamycinu, metronidazolu. Dôležitý je čas trvania ATB liečby: aspoň 3– 6 týž­dňov [2,11]. V našom prípade bola ATB liečba modifikovaná len empiricky na základe laboratórnej a klinickej odpovede pri negatívnych mikrobio­logických výsledkoch. Účinnou bola jej výsledná kombinácia amoxicillin + klavulanát + clindamycin. Amoxicillin + klavulanát boli podávané celkovo 20 dní a Clindamycin 10 dní. Po ukončení ATB liečby už nedošlo ku relapsu zápalu či ďalších komplikácií. Názory na antikoagulačnú liečbu nie sú jednotné. Neexistujú kontrolované klinické štúdie zamerané na účinnosť AKL v liečbe septickej trombózy VJI [11]. Za indikovanú sa považuje v prípade septických embolizácií a propagácie trombu [1]. Kombinácia účinnej ATB liečby a adekvátnej antikoagulácie vedie ku rýchlejšej resorbcii trombu a redukuje aj riziko metastatických embolizácií [12]. V našom prípade bola indikovaná antikoagulačná liečba od začiatku. Prechodné zaradenie warfarínu do liečby považujeme ex post za chybné. AKL bola limitovaná ťažkou trombocytopéniou pri HIT, na čo sme reagovali indikáciou fondaparinuxu v dávke 2,5 mg denne, čo viedlo v kombinácii s ATB liečbou ku postupnej resorbcii trombu, ako aj postupnej úprave ťažkej trombocytopénie. Ako terapeutická alternatíva sa uvádza aj chirurgická liečba. V rámci nej ligácia VJI s eventuálnou excíziou postihnutej vény. Pripadá do úvahy pri zlyhaní konzervatívnej liečby septického stavu [10]. Ako ultimum refugium je možné použiť aj zavedenie kaválneho (Greenfieldovho) filtra do hornej dutej žily. Indikovaný je v prípade pľúcnej embólie, ak zlyhala, alebo je kontraindikovaná antikoagulačná liečba [1]. Vzhľadom k tomu, že ku stabilizácii stavu došlo konzervatívnou liečbou, nebolo potrebné v našom prípade siahnuť ku chirurgickej či intervenčnej liečbe.

Heparínom indukovaná trombocytopénia je imunitná komplikácia liečby heparínom zapríčinená vznikom protilátok triedy IgG (HIT- protilátky, HIT- IgG) namierených proti komplexom doštičkového faktora 4 (PF4) a heparínu. Trombocytopénia definovaná poklesom doštičiek o viac ako 50 % je najčastejší klinický prejav HIT a vyskytuje sa vo viac ako 95 % prípadov. Trombóza sa vyskytuje približne v 50 % prípadov HIT [13]. Klinické podozrenie na HIT v našom prípade ex post podporil laboratórny dôkaz vysoko pozitívnych viazaných protilátok proti trombocytom, ako aj Diamed test na HIT (ID PaGIA Heparin/ PF4 antibody test). Pozitívny dôkaz protilátok proti komplexu PF4 heparín. Sme si vedomí toho, že samotná diagnóza syndrómu HIT II môže byť zložitá, najmä ak sú hepa­ríny podávané pacientom s inými možnými príčinami trombocytopénie (napr. sepsa, veľké operačné zákroky, kardiochirurgické výkony), je však veľmi dôležitá, lebo prolongácia terapie heparínmi v prípade HIT II je spojená s vysokým rizikom hyperkoagulácie s možnosťou fatálneho vyústenia [14]. Len zriedka sú splnené všetky klinické kritéria HIT. Avšak ani pozitívne výsledky laboratórnych testov nemusia bezpodmienečne znamenať prítomnosť HIT, najmä ak sa jedná len o slabú pozitivitu a ak je možné trombocytopéniu presvedčivo vysvetliť iným spôsobom. Naopak, negatívny výsledok ako funkčných, tak aj antigénnych testov robí diagnózu HIT veľmi nepravdepodobnou [15]. My sme na konkrétnu situáciu demonštrovanú septickou trombózou VJI a ťažkou trombocytopéniou vzniknutou po liečbe LMWH v korelácii s vysoko pozitívnymi laboratórnymi testami na HIT reagovali ukončením liečby LMWH a zaradením Fondaparinuxu (Arixtra) v dávke 2,5 mg s.c. denne do liečby, aj napriek tomu, že fondaparinux nemá indikačnú oporu v liekovom formulári pre liečbu trombózy pri súčasnej HIT. V danom čase (rok 2007) ale neboli na slovenskom trhu dostupné priame inhibítory trombínu, ani lepirudín. Doplnenie účinnej ATB liečby o fondaparinux viedlo ku jednoznačnému zmenšenie jugulárneho trombu hodnoteného DUS. Tiež bolo zrejmé radikálne zlepšovanie klinických aj laboratórnych parametrov. Liečba Arixtrou (fondaparinux) trvala 65 dní až do dosiahnutia normálnych hodnôt trombocytov, s postupným prechodom na perorálnu antikoagulačnú liečbu. V dostupných svetových literárnych databázach sme prípad liečby jugulárnej trombózy a súčasnej HIT fondaparinom nezaznamenali.

Záver

Septická trombóza VJI je závažnou komplikáciou katetrizácie VJI. V jej liečbe sa najčastejšie uplatňuje prolongovaná antibio­tická liečba v kombinácii s účinnou antikoagulačnou liečbou. Septická trombóza VJI súčasne komplikovaná HIT je zriedkavým stavom vyžadujúcim alternatívny prístup. Doplnenie liečby o fondaparinux je jej modalitou, ktorá sa v našej klinickej praxi osvedčila.

MU Dr. Pavol Majdák
www.hospital-bojnice.sk
e-mail: palom28@hotmail.com

Doručeno do redakce: 28. 7. 2010
Přijato po recenzi: 18. 10. 2010