Paraneoplastický tromboembolický syndróm ako prvý príznak zhubného ochorenia

Souhrn

Opísali sme paraneoplastický tromboembolický syndróm vo venóznom, artériovom (koronárnom, cerebrálnom, periférnom) riečisku a v srdci (paraneoplastická endokarditída). Upozornili sme na to, že môže signalizovať okultné zhubné ochorenie, ktoré je v tej dobe neraz aj vyliečiteľné.

Kľúčové slová:
paraneoplastický tromboebolický syndróm – včasná diagnostika zhubných ochorení

Úvod

Na trombotický syndróm u zhubných ochorení upozornil už v roku 1865 Trouseau, Miller et al [1]. V roku 1967 zistili, že u 50 chorých so zhubným ochorením mal len jeden všetky hemokoagulačné vyšetrenia negatívne. Paraneoplastický tromboebolický syndróm je podmienený:

1. generáciou trombínu, ktorá je navodená tkanivovým faktorom
2. priamou aktiváciou faktoru X nádorovým prokoagulantom
3. nepriamo aktivitou monocytov, ktoré exprimujú tkanivový faktor
4. vplyvom vlastných tumorových buniek a ich mediátorov

Nie je to len paraneoplastický syndróm v užšom slova zmysle ako hyperkoagulácia, hyperosmolarita, polyglobúlia, hyperviskozita a iné, ktoré navodzujú trombotizáciu, ale potencujú ho aj dobre známe následky celkových ťažkých ochorení (dehydratácia, denutrícia, hypomobilita, postoperatívne stavy, infekt). Nezanedbateľný je vplyv chemoterápie, rádioterápie a paraneoplastickej zápalovej komponenty. Aktivita aterotrombotických ložísk je prokoagulačným tlakom malignómov facilitovaná.

V našej veľkej skupine chorých (1 693) so zhubnými ochoreniami patriacimi do kompetencie vnútorného lekárstva, hospitalizovaných v rokoch 1963–1982 (pri vtedajších vyšetrovacích možnostiach, ale s 90% pitvanosťou) sme zistili paraneoplastický syndróm u 282 a z toho malo 60 % tromboembolickú paraneopláziu [2]. Na našom nekroptickom súbore (4 139) od roku 1963 do roku 1977 sme dokázali, že tromboembolická choroba u zhubných ochorení je signifikantne častejšia ako u všetkých pitvaných [3]. V tejto našej práci by sme chceli upozorniť na to, že paraneoplastický tromboembolický syndróm môže byť nielen prvým, ale aj včasným príznakom zhubného ochorenia a pri jeho predvídavom hodnotení môže byť dôležitým pre včasnú diagnózu.

Paraneoplastický tromboembolický syndróm venózneho pôvodu

Tento syndróm je najlepšie známy. Postihuje povrchové aj hlboké žily končatín a brucha, často s letálnym zakončením pulmonálnou embolizáciou. Mimoriadne môže byť zapríčinený DIC alebo tvorbou doštičkového trombu na hniezde nádorových buniek. Imunitné reakcie hostiteľa na malignóm sú nie zanedbateľné. Často je prvým klinickým príznakom zhubného ochorenia. Charakteristický je tým, že sa často opakuje, mení miesta, ukáže sa v nezvyčajnej lokalizácii (na hornej končatine, na nevarikóznej žile) a je rezistentný na bežnú liečbu. Treba pripomenúť, že základné Virchowovo trias o intravaskulárnej trombotizácii môže byť potencované aj paraneoplastickými pôsobkami.

Na včasný paraneoplastický tromboembolický syndróm vo venóznom riečisku upozornil už v roku 1949 Edwards [4]. Väčšina autorov si myslí, že tento syndróm v priebehu zhubného ochorenia je nepriaznivý a jeho recidíva môže nepriamo informovať aj o stave základného ochorenia. Výskyt sa udáva pri okultnom malignóme v 15–20 %. Pľúcna embolizácia nemusí vždy byť prejavom finálnej komplikácie. Wessler a Iin v roku 1964 [5] upozornili na to, že takúto trombotizáciu zapríčiňujú hlavne hlienotvorné karcinómy zažívacej trubice, čo sa vždy v nasledovných rokoch nepotvrdilo. Oster dokazoval [6], že karcinómy tela a chvosta pankreasu sú proti hlave trombogennejšie, lebo majú viac hlienotvorných fokusov.

Vo veľkom súbore našich chorých [2] sme našli tento syndróm ako včasný príznak ochorenia u 16 pacientov (onkohematologické ochorenia 6krát, karcinóm žalúdka 5krát, karcinóm kolorektálny 2krát, karcinóm pľúc, pankreasu a žlčníka po 1krát). Ako prvý príznak ochorenia u 22 pacientov (onkohematologické ochorenia 5krát, karcinóm pľúc a žalúdka po 5krát, karcinóm kolorektálny 3krát, karcinóm pankreasu 2krát, Grawitzov tumor a karcinóm cholecysty po 1krát). Hospitalizovali sme v roku 1978 v dezolátnom stave 57-ročného muža s malígnou histiocytózou, ktorý mal pred rokom supreficiálnu tromboflebitídu. Po nasadení adekvátnej liečby žil v dobrom stave ešte 6 rokov.

Paraneoplastický tromboembolický syndróm v artériovom riečisku

V našej starej štúdii paraneoplastických syndrómov [2] sme pred 20 rokmi upozornili na to, že trombotické deje pri zhubných ochoreniach sa nevyskytujú len vo venóznom povodí, ale čo je menej známe, aj v artériovom. Pri závažnom poškodení hlavne koronárnej alebo cerebrálnej cirkulácie môžu ohrozovať pacienta aj na živote. Pochopiteľne rýchlejší prúd krvi v tepnách trombotickú tendenciu redukuje.

Trombotizácia koronárneho riečiska

Akútny infarkt myokardu (AIM) v súvislosti so zhubným ochorením sa objavil najprv v onkohematologickej literatúre [7]. Aj nasledovní autori ho dávali do súvislosti s poruchami koagulácie a leukostázy [8,9]. V poslednej dobe sa uvažuje aj o promyelocytárnych proteolytických pôsobkoch, ktorých prokoagulačný efekt nevýhodne potencuje kyselina transretinová [10]. Publikácie o AIM a zhubných ochorení v priebehu solídnych neoplázií sú zriedkavejšie a pochádzajú hlavne z juhovýchodnej Ázie [11–13]. Japonský autori, sústredení okolo Ogawu, po svojich rozsiahlych klinických aj nekroptických štúdiách vyhlásili zhubné ochorenie za rizikový faktor pre AIM [11]. Lindhal et al za takýchto okolností skúmali okrem hemokoagulačných porúch aj zápalovú aktivitu [14]. Podobný názor majú aj poľskí pneumologovia [15]. Rozsiahle štúdie uskutočnili izraelskí pracovníci, grupujúci sa pri Naschitzovi [16]. Za okultný malignóm považovali taký, ktorý sa diagnostikoval nie skôr ako 2 roky po AIM. Najčastejšie ho našli pri kolorektálnom karcinóme. Tieto svoje poznatky publikovali v najprominentnejších svetových časopisoch bez nápadnejšej odozvy u nás. Od tej doby sa na túto tému objavilo len málo prác [12,13,17]. Hobson et al uvažujú o tom, že u nevysvetliteľných koronárnych restenóz v stentoch by mohol byť v pozadí zhubný nádor [20].

Náš pohľad na možnú koronárnu trombotizáciu paraneoplastickej genézy sa zvýraznil hlavne vtedy, keď sme liečili v roku 1982 na koronárnej jednotke 40-ročnú ženu, ktorá 5 mesiacov predtým porodila zdravé dieťa a po 2 rokoch bola hospitalizovaná s generalizovaným kolorektálnym karcinómom. V rokoch 1996–2002 sa liečilo na našom oddelení 15 512 pacientov. V tej dobe malo diagnostikovaných 448 AIM a 490 zhubné ochorenie. Ich koincidencia bola štatisticky významná. Z nich u 17 išlo o súvislosť možnú, u 38 pravdepodobnú. U tých chorých, kde bola diagnóza AIM stanovená pred diagnózou zhubného ochorenia, bolo 70 %. Najčastejšími zhubnými ochoreniami boli malignómy zažívacieho traktu [19].

Trombotizácia cerebrálneho riečiska

K tejto problematike nenájdeme v literatúre skoro žiadne súborné práce. Väčšinou ide o kazuistiky, v ktorých autori vyzdvihujú len rôzne neurologické syndrómy zväčša fokálneho typu, ktoré hodnotia ako cievnu mozgovú príhodu (CMP) ischemickú, len neskôr diagnostikujú zhubné ochorenie, ktorého úspešnou liečbou obyčajne regreduje aj neurologická symptomatolgia. Pravdepodobne takéto prvé 3 kazuistiky uverejnili v roku 1982 Hickey et al [20]. Podrobnejšie sme sa o takýchto starších kazuistikách zmienili v predchádzajúcich publikáciách. Išlo opakovane o karcinómy ovária, uteru, prsníka, pankreasu, prostaty a pľúc. U ďalších 2 chorých so zhubným ochorením pľúc a prsníka sa uvažuje o paraneoplastickom katastrofickom antifosfolipidovom syndróme [22]. Vlani na túto tému uverejnili prácu Taccome et al, ktorá sa opiera o vyšetrenie 5 106 chorých s CMP, z ktorých 16 % malo zhubné ochorenie. Zistili, že u 0,4 % bola CMP prvým príznakom ochorenia. Z nich ani polovica nemala rizikové faktory aterosklerózy. Najčastejšie to boli malignómy prsníka a pľúc. V závere upozorňujú, že ak vznikne CMP z nejasných príčin, treba myslieť na okultnú neopláziu [23]. Nová je aj kazuistika 54-ročného muža s Hodgkinovou chorobou, u ktorého ako prvý príznak ochorenia bola recidivujúca trombóza mozgových splavov [24]. Nedávno rakúski neurologovia opísali skupinu 1 247 chorých s CMP, u ktorých sa v 12 % našlo zhubné ochorenie. Odlišovali sa od ostatných len nápadnými poruchami hemokoagulácie. Najčastejšie išlo o neoplázie urogenitálne a gastrointestinálne [25].

Prehliadli sme si chorobopisy nášhooddelenie za roky 2000–2004 (10 229 pa-cientov). 74 chorých malo koinciden­ciu zhubného ochorenia a CMP. U 19 z nich bola korelácia možná, u 21 pravdepodobná. U 24 chorých sa nenašiel ani jeden známy rizikový faktor aterosklerózy. Najčastejšie sme našli malignómy tráviaceho traktu. U niektorých chorých mohla byť CMP prvým príznakom zhubného ochorenia [21].

Trombotizácia periférnych artérií

Vo svetovej literatúre je málo kazuistík o paraneoplastickej trombotizácii periférnych artérií. Prvú pozornosť v tomto smere (roku 1969) si zasluhuje publikácia Friedmanovho kolektívu, ktorí liečil 32-ročnú ženu s ťažkými ischémiami, pre ktoré museli postupne amputovať prsty na horných a dolných končatinách. Po 2 rokoch zistili karcinóm uteru. Rádioterapia progresiu malignómu zablokovala a stabilizovala sa aj arteriopatia. Podobný klinický obraz videli aj pri karcinóme prsníka [26]. Push et al liečili chorého s progresívnou arteriopatiou na dolných končatinách vedúcou k ich amputácii, v pozadí ktorej stál karcinóm pankreasu [27]. Naschitz et al videli pacienta s okluzívnou arteriopatiou pri okultnom malignóme, ktorá sa prejavovala progresívnou intermitentnou klaudikáciou [28]. Opísaná bola aj paraneoplastická oklúzia ilickej artérie [29]. V minulom storočí sme našli ešte 8 podobných kazuistík. Nedávno africký autori liečili pacientku s ťažkou arteriopatiou, pri ktorej nakoniec diagnostikovali generalizovaný tumor neznámeho primárneho ložiska [30].

U našich 1 694 pacientov so zhubným ochorením sme našli trombotizáciu v artériovom riečisku pri okultnom karcinóme cholecysty a pľúc. U známych neoplastických ochorení žalúdka, žlčníka, pankreasu, hrubého čreva, obličky a pľúc sa zistila trombotizácia hlavne v dolných končatinách, vždy s výraznou klinickou symptomatologiou [2].

Trombotizácia v srdci

Tento syndróm reprezentuje paraneoplastická (trombotická nebakteriálna) endokarditída, len s celkom výnimočným postihnutím nástenného endokardu. Hoci tromboembolický syndróm pri paraneoplastickej endokarditíde ako prvý príznak zhubného ochorenia opísal už v roku 1955 Adams [31], tento „evergreen“ medicínskej literatúry sa rozoberá v početných kazuistikách až dodnes [32], aj keď jej diagnóza echokardiografiou by nemala byť problémom, ale je [33]. My sme na takýto prvý príznak malignómu upozornili už v rokoch 1969 [34], 1970 [35] a 1972 [36]. Staré názvy (endocarditis marantica, terminalis, cachecticorum) sú pri tejto problematike neaktuálne, lebo sme túto endokarditídu videli podobne ako iní autori aj u pacientov s dobrou výživou a dokonca obéznych.

Vzhľadom na to, že za posledné polstoročie sa jednoznačne dokázala tromboembolická aktivita paraneoplastickej endokarditídy, objavilo sa za tú dobu množstvo publikácií o tom, ako embolizácia z postihnutých chlopní môže byť prvým príznakom okultného zhubného ochorenia. Poškodenie chlopní sa lokalizuje hlavne v ľavom srdci, a preto emboly končia prevážne v mozgu, slezine, obličke a dolných končatinách. Zriedkavejšie v srdci a črevách a horných končatinách, celkom výnimočne v sietnici, koži, hypofýze, jazyku a penise. Takáto endokarditída môže zapríčiniť obehovú dekompenzáciu pri raritne sa vyskytujúcich veľkých vegetáciách na chlopniach alebo vzácne po embolizácii do koronárnej artérie. V početných prácach, ktoré sa opierajú o nekropsie, je AIM dosť častý, neraz aj bezprostrednou príčinou smrti. My sme videli v minulosti niekoľko takýchto chorých, z ktorých citujeme aspoň jednu kazuistiku [37]. Pri vzácnom postihnutí pľúcnej chlopne môžu emboly zasiahnuť aj malý obeh a to isté platí aj pri extrémne vzácnom poškodení všetkých chlopní [38]. V posledných rokoch sa ukazuje, že paraneoplastická endokarditída je nielen degeneratívnym poškodením chlopní s trombotickými depozitami, ale že môže byť aj aktívnym prejavom autoimunitných reakcií na malignóm s evidentnou mezenchymálnou zápalovou reakciou. Videli sme za takýchto okolností 55-ročnú chorú, ktorá mala pri nekropsii perzistujúci thymus [37]. Na tieto prevratné etiopatogenetické faktory upozornili už v roku 1944 Allen a Sirota [39] a neskôr sme ich mohli potvrdiť aj my [40,41], hoci dodnes sú o tom len ojedinelé zmienky. Paraneoplastická endokarditída môže nasadnúť aj na chlopne, ktoré boli predtým alterované (napr. reumokarditídou), a naopak, môže sa aj sekundárne infikovať.

V našej malej nekroptickej skupine 81 chorých so zhubným ochorením sme mali paraneoplatickú endokarditídu v 5,1 %. Vo veľkom súbore 2 557 pitvaných pre zhubné ochorenie (Katedra patologickej anatómie LF UK v Bratislave) sme ju našli len v 1,3 %. Z toho u 0,8 % mala evidentné embolizácie do veľkého obehu, ktoré boli často prvou a neraz aj letálnou komplikáciou okultnej neoplázie [42]. Štúdie o paraneoplastickej endokarditíde sme zhrnuli vo viacerých publikáciách, v ktorých sme sa snažili podtrhnúť jej embolickú aktivitu (proti starým názorom o jej klinickej bezvýznamnosti), a neraz aj ako dôležité memento pred nesprávnou diagnózou. Najčastejšie sme ju videli pri zhubných ochoreniach pľúc a zažívacieho traktu.

Na tému paraneoplastických tromboembolických syndrómov publikovali mnohí prominentní československí odborníci [43–52]. Ich práce boli zaujímavé, podnetné a niekedy aj originálne.

Záver

Nespočetné publikácie o paraneoplastickom tromboembolickom syndróme poukazujú na to, že podozrenie na paraneopláziu sa má vysloviť hlavne vtedy, ak pacient nemá všeobecne známe riziká tromboembólie. Po vyšetrení onkomarkerov treba hľadať okultné zhubné ochorenie, ktoré paradoxne aj pri búrlivej paraneoplastickej reakcii môže byť lokalizované. Orientačné hemokoagulačné vyšetrenie je nedostatočné. S istotou sa potvrdí paraneoplázia len po jej vymiznutí pri úspešnej liečbe malignómu. Nezabudnime na to, že paraneoplastická tromboembolická aktivita môže facilitovať aj manifestácie iných ochorení s trombotickým potenciálom.

Doručeno do redakce: 13. 5. 2009

Přijato po recenzi: 12. 10. 2009

MUDr. Milan Žuffa, CSc.

e‑mail: zuffa@centrum.sk