Vliv 6měsíčního podávání exenatidu na kompenzaci diabetes mellitus 2. typu, antropometrické a bio­chemické parametry

Souhrn

Úvod:
Exenatid, syntetický analog GLP‑1, je nové antidiabetikum ze skupiny inkretinových mimetik, které je postupně zaváděno do klinické praxe. V naší studii jsme sledovali vliv 6měsíčního podávání exenatidu na kompenzaci diabetu, antropometrické a bio­chemické ukazatele u neuspokojivě kompenzovaných pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu a obezitou.

Metodika:
Do studie bylo zařazeno 18 pacientů s neuspokojivou kompenzací DM 2. typu (průměrný HbA_1c 8,5 ± 0,3 %) dosud léčených dietou a perorálními antidiabetiky (4 z pacientů byli v minulosti léčeni i inzulinem). Exenatid byl podáván v subkutánní injekci 2krát denně po dobu 6 měsíců. Kontroly byly provedeny po 1 měsíci, kdy byla zvýšena dávka exenatidu z 5 μg 2krát denně na 10 μg 2krát denně, po 3 a 6 měsících. Byla sledována kompenzace diabetes mellitus, bio­chemické ukazatele a vliv na tělesnou hmotnost a další antropometrické parametry a nežádoucí účinky léčby.

Výsledky:
Podávání exenatidu po dobu 6 měsíců vedlo k signifikantnímu poklesu tělesné hmotnosti (začátek studie vs 6měsíční podávání 107,3 ± 4,4 kg vs 103,7 ± 4,6 kg, p = 0,02), BMI (36,7 ± 1,2 kg/m² vs 35,3 ± 1,3 kg/m², p = 0,01) a HbA_1c (8,5 ± 0,3 % vs 7,4 ± 0,4 %, p = 0,04) a vzestupu HDL‑cholesterolu (0,92 ± 0,1 mmol/l vs 0,98 ± 0,1 mmol/l, p = 0,02). Glykemie nalačno vykazovala na konci studie trend k nižším hodnotám, který ale nedosáhl statistické významnosti (n = 18, 11,7 ± 0,8 vs 11,2 ± 0,7 mmol/l, p = 0,49). Plocha pod křivkou glykemie při podání standardizované snídaně u podskupiny 8 pacientů byla po 6měsíčním podávání exenatidu nižší ve srovnání s bazálními hodnotami (2 908 ± 148 vs 2 093 ± 194, p = 0,03). Hodnoty celkového a LDL‑cholesterolu a triglyceridů se signifikantně nezměnily. Mezi hlavní nežádoucí účinky při podávání exenatidu patřilo přechodné nechutenství a nauzea (38,5 %), dyspepsie a funkční gastrointestinální potíže (38,5 %) a různé neuropsychické příznaky (nervozita, nespavost – 30,8 %). Většina z těchto nežádoucích účinků se zmírnila a/nebo pominula při delším podávání exenatidu, žádný z nich nevedl k přerušení podávání. Epizody hypoglykemie se vyskytly u 3 pacientů současně léčených deriváty sulfonylurey, těžká hypoglykemie se v průběhu studie nevyskytla.

Závěr:
Podávání exenatidu obézním neuspokojivě kompenzovaným pacientům s diabetes mellitus 2. typu vedlo k významnému poklesu tělesné hmotnosti, zlepšení kompenzace diabetu a vzestupu HDL‑cholesterolu.

Klíčová slova:
exenatid – GLP‑1 – diabetes mellitus 2. typu – hmotnost – obezita

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) je onemocnění, které v posledních letech až epidemicky postihuje stále větší počet obyvatel celé planety [1]. Léčba pacientů s DM 2. typu je přitom náročná a z dlouhodobého hlediska při progresivním charakteru onemocnění ne vždy úspěšná. Velmi významný je také fakt, že přítomnost DM 2. typu výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací, které jsou nejčastější příčinou úmrtí diabetiků 2. typu [2,3]. DM 2. typu je z hlediska etipatogeneze velmi komplexní poruchou zahrnující obvykle kombinaci inzulinové rezistence a kvalitativní a později i kvantitativní poruchy inzulinové sekrece [4–6]. Prakticky žádný z dosud používaných léčebných přístupů není schopen komplexně postihnout všechny patofyziologické změny, které jsou u DM 2. typu přítomny. V poslední době je k dispozici na trhu nová skupina léků, která významně rozšiřuje arzenál stávajících antidiabetik. Účinek těchto léků je zprostředkován ovlivněním tvorby a účinků tzv. inkretinů.

Jako inkretiny jsou označovány gastrointestinální hormony potencující postprandiální sekreci inzulinu z b‑buněk pankreatu. Inkretinový efekt byl poprvé popsán v 60. letech 20. století, kdy se prokázalo, že per­orálně podaná glukóza vyvolává výraznější stimulaci sekrece inzulinu než stejná dávka glukózy podaná intravenózně [7]. Inkretinový efekt je odpovědný za 60–70 % celkové sekrece inzulinu po příjmu stravy [8,9]. Jako hlavní působky s inkretinovým efektem byly identifikovány 2 hormony původem z tenkého střeva – glukagonu podobný peptid 1 (glukagon‑like peptid 1 – GLP‑1) a glukózo‑dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP). Cirkulující hladiny obou inkretinů jsou bazálně velmi nízké a výrazně se zvyšují teprve po požití stravy. Následně jsou však velmi rychle degradovány enzymem dipeptidyl‑peptidázou 4 (DPP‑4).

U pacientů s DM 2. typu je inkretinový efekt výrazně snížen [10]. Hladiny GIP jsou u pacientů s DM 2. typu normální nebo lehce zvýšené, ale jeho účinek je nedostatečný [11]. U diabetiků 2. typu se tedy předpokládá přítomnost rezistence na účinky GIP. Naproti tomu postprandiální hladiny GLP‑1 jsou u pacientů s DM 2. typu snížené, ale jeho účinek je zachován. Proto se léčebné strategie zaměřují především na ovlivnění hladin GLP‑1 [12]. V současnosti exi­stují 2 přístupy k využití potenciálu GLP‑1 v léčbě DM 2. typu: exogenní podávání agonistů GLP‑1 odolných vůči účinku DPP‑4 nebo prodloužení účinku endogenního GLP‑1 inhibicí účinků enzymu DPP‑4. Do první skupiny se řadí GLP‑1 analoga a agonisté GLP‑1 receptoru, druhou tvoří inhibitory DPP‑4, souhrnně označované jako gliptiny.

Exenatid je nový lék, který se objevil na českém trhu teprve nedávno. Jedná se o inkretinové mimetikum, které se váže na receptor pro GLP‑1 [9,11]. Exenatid má mnoho podobných účinků jako endogenní GLP‑1, především pak účinek na snížení plazmatických hladin glukózy [13]. Exenatid zvyšuje glukózo‑dependentní sekreci inzulinu β‑buňkami pankreatu, snižuje postprandiální vzestupy glukagonu zprostředkované α‑buňkami pankreatu a zpomaluje evakuaci potravy ze žaludku, což snižuje postprandiální vzestupy glykemie [13]. Potlačuje také pocit hladu a příjem potravy zpomalením evakuace žaludku a ovlivněním mozkových center zapojených do regulace příjmu potravy. Tyto účinky pak vedou nejen k poklesu glykemie nalačno a postprandiální glykemie, ale také k poklesu tělesné hmotnosti [14–16]. Tento účinek je velmi důležitý, protože téměř všechna antidiabetika kromě metforminu (inzulin, inzulinová analoga, většina derivátů sulfonylurey, glinidy, thiazolidindiony) vedou k nárůstu tělesné hmotnosti.

Cílem tohoto sdělení je popsat první vlastní zkušenosti s podáváním exenatidu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zaměřením na praktické aspekty, tedy očekávané klinické účinky i nejčastější nežádoucí účinky a možnosti jejich prevence.

Metodika

V naší pilotní studii jsme prospektivně zkoumali vliv 6měsíčního podávání exenatidu na kompenzaci diabetu, antropometrické a bio­chemické charakteristiky u neuspokojivě kompenzovaných pacientů s DM 2. typu a obezitou. Do studie bylo zařazeno 18 pacientů s DM 2. typu s neuspokojivou kompenzací s HbA_1c > 6,0 % (IFCC). Jednalo se o pacienty, kterým byla postupně nabídnuta léčba exenatidem v období od 1. 1. 2008 do 30. 6. 2008. Klinická charakteristika souboru je uvedena v tab. 1. Všichni pacienti splňovali kritéria metabolického syndromu. Pacienti byli v době zařazení do studie léčeni pouze dietou a perorálními antidiabetiky, a to buď metforminem v monoterapii, nebo kombinací metforminu a sulfonylurey (glimepirid). V případě, že pacienti byli před zařazením do studie léčeni inzulinem nebo glitazony, byla léčba inzulinem ukončena minimálně týden před zahájením podávání exenatidu a léčba glitazony minimálně 6 měsíců před zahájením podávání exenatidu. Vstupní kritéria zařazení do studie byla neuspokojivá kompenzace DM 2. typu (HbA_1c > 6,0 %) při terapii dietou a per-orálními antidiabetiky (PAD) a obezita. Mezi vylučovací kritéria patřila dlouhodobá léčba inzulinem (více než 3 roky), těžká jaterní nebo renální insuficience, viscerální neuropatie s gastrointestinálními obtížemi, floridní onemocnění gastrointestinálního traktu (vředová choroba žaludku, gastroezofageální reflux), akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze a léčba glitazony.

Exenatid (Byetta^®) byl podáván 2krát denně před snídaní a před večeří po dobu 6 měsíců, s použitím aplikačního pera dodávaného výrobcem (Elli Lilly, ČR). Při zahájení studie byla provedena vstupní edukace o způsobu aplikace exenatidu a možných nežádoucích účincích týkajících se především trávicího traktu (pocit nadmutí břicha, plynatost, řidší stolice) v prvních několika týdnech podávání. Kontrolní návštěvy v ordinaci byly provedeny po 1 měsíci, kdy byla zvýšena dávka z 5 μg 2krát denně na 10 μg 2krát denně, po 3 a 6 měsících. Byly sledovány bio­chemické a antropometrické ukazatele, především parametry kompenzace diabetu a sérové hladiny lipidů. U vybrané podskupiny pacientů (n = 8) byl před nasazením a po 6 měsících léčby proveden test se standardizovanou snídaní s měřením lačné a postprandiální glykemie v čase 0 (před požitím snídaně) a 15, 30, 60, 120 a 180 min po požití snídaně.

Statistická analýza byla provedena pomocí programu Sigma‑stat (Jandel scientific, USA). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ± střední chyba průměru (SEM). Výsledek byl považován za statisticky významný při p < 0,05.

Výsledky

Podávání exenatidu po dobu 6 měsíců vedlo ke statisticky signifikantnímu poklesu tělesné hmotnosti (začátek studie vs 6měsíční podávání 107,3 ± 4,4 kg vs 103,7 ± 4,6 kg, p = 0,02) (graf 1), BMI (36,7 ± 1,2 kg/m² vs 35,3 ± 1,3 kg/m², p = 0,01) (graf 2) a HbA_1c (8,5 ± 0,3 % vs 7,4 ± 0,4 %, p = 0,04) (graf 3) a vzestupu HDL‑cholesterolu (0,92 ± 0,1 mmol/l vs0,98 ± 0,1 mmol/l, p = 0,02) (graf 4).Glykemie nalačno vykazovala na konci studie trend k nižším hodnotám, který ale nedosáhl statistické významnosti (11,7 ± 0,8 vs 11,2 ± 0,7 mmol/l, p = 0,49). Plocha pod křivkou glykemie při podání standardizované snídaně byla po 6měsíčním podávání exenatidu nižší ve srovnání s bazálními hodnotami (2 908 ± 148 vs 2 093 ± 194, p = 0,03; graf 5). Hodnoty celkového a LDL‑cholesterolu a triglyceridů se statisticky významně nezměnily. Porovnání bio­chemických a antropometrických údajů před léčbou a po 6měsíční léčbě exenatidem je také uvedeno v tab. 2. Mezi hlavní nežádoucí účinky při podávání exenatidu patřilo přechodné nechutenství a nauzea (38,5 %), dyspepsie a funkční gastrointestinální potíže (38,5 %) a různé neuropsychické příznaky (nervozita, nespavost – 30,8 %). Většina těchto nežádoucích účinků se zmírnila a/nebo pominula při delším podávání exenatidu, žádný z nich nevedl k přerušení podávání exenatidu. Epizody hypoglykemie se vyskytly u 3 pacientů současně léčených deriváty sulfonylurey, těžká hypoglykemie se v průběhu studie nevyskytla. U pacientů s výskytem hypoglykemie byla snížena dávka glimepiridu, což vedlo k poklesu průměrné denní dávky glimepiridu z 2,4 ± 0,4 mg na 1,9 ± 0,3 mg. Průměrná denní dávka metforminu (2 225 ± 105 mg) se v průběhu studie nezměnila. 

Diskuze

Podobně jako v jiných zahraničních studiích [14,15] vedlo v naší pilotní studii podávání exenatidu k významnému zlepšení kompenzace diabetu. Míra poklesu glykovaného hemoglobinu byla u našich pacientů srovnatelná s již publikovanými výsledky. Při podávání exenatidu v dávce 10 μg 2krát denně došlo ve studii Kendalla et al [15] k poklesu HbA_1c o 1 %. Ve studii Viswanathana et al [14] se HbA_1c snížil o 0,6 % při dávce exenatidu 5 μg 2krát denně. V naší pilotní studii jsme nezaznamenali snížení lačné glykemie po 6měsíční aplikaci exenatidu, i když léčená skupina vykazovala trend k poklesu. To bylo pravděpodobně způsobeno relativně malým počtem pacientů ve studii a také skutečností, že hlavní přímé účinky exenatidu ovlivňují postprandiální, a nikoliv lačnou glykemii. Na tomto výsledku se dále mohlo podílet snížení dávky sulfonylurey u 3 pacientů z důvodu výskytu hypoglykemie z 2,4 ± 0,4 mg denně na 1,9 ± 0,3 mg denně. V publikovaných studiích s exenatidem provedených na větších skupinách pacientů dochází konzistentně nejen k výraznému snížení postprandiální glykemie, ale také k signifikantnímu poklesu glykemie nalačno. Plocha pod křivkou glykemie při podání standardizované snídaně byla v naší studii u podskupiny 8 pacientů po 6měsíčním podávání exenatidu významně nižší ve srovnání s hodnotami před léčbou, což potvrzuje pozitivní působení exenatidu především na postprandiální glykemie.

Jelikož je exenatid v podstatě jediné antidiabetikum s výrazným a prokazatelným účinkem na snížení tělesné hmotnosti, byli pro naši studii vybráni obézní diabetici s průměrným vstupním BMI 36,7 kg/m², tedy zhruba v pásmu obezity II. stupně. Podobně jako již ve výše uvedených studiích s podáváním exenatidu pacientům s DM 2. typu [14,15] bylo i v naší studii podávání exenatidu po dobu 6 měsíců spojeno s poklesem tělesné hmotnosti v průměru o téměř 4 kg. Právě tento účinek na pokles tělesné hmotnosti je pro pacienty velmi důležitý, protože motivace k poklesu tělesné hmotnosti může subjektivně kompenzovat a zlepšit toleranci nežádoucích účinků uvedených níže a umožní navíc lépe tolerovat nutnost injekční aplikace 2krát denně, která je samozřejmě méně výhodná pro dlouhodobou compliance pacientů ve srovnání s perorálními preparáty.

Jako hlavní nežádoucí účinky při podávání exenatidu jsou udávány především účinky spojené s funkcí gastrointestinálního traktu [17]. Jedná se o nechutenství, nauzeu a dyspepsie. V naší skupině pacientů se nežádoucí účinky při podávání exenatidu vyskytly u nemalé části pacientů – nechutenství, nauzea a další dyspeptické obtíže u 38,5 %. Dále jsme pozorovali neuropsychické příznaky jako nervozitu a nespavost u 30,8 % pacientů. Většina těchto nežádoucích účinků se však zmírnila a/nebo pominula při delším podávání exenatidu (nejčastěji do 1–2 týdnů od nasazení), žádný z nich nevedl k přerušení podávání exenatidu. Domníváme se, že podrobná edukace pacientů na začátku studie ohledně možného výskytu nežádoucích účinků a předpokladu jejich vymizení po určité době podávání vedla k tomu, že nikdo z našich pacientů léčbu při objevení se nežádoucích příznaků nepřerušil. Z praktického hlediska považujeme za zásadní, aby lékař před nasazením exenatidu možné nežádoucí účinky léčby pacientovi podrobně vysvětlil a zdůraznil, že tyto účinky jsou obvykle pouze přechodné. Nežádoucí účinky je podle našich zkušeností možné zmírnit také dodržováním rozumného stravovacího režimu s konzumací spíše menších porcí jídla v častějších intervalech.

Ruku v ruce se zlepšením kompenzace diabetu k cílovým hodnotám se také častěji vyskytují hypoglykemie, čehož se mnozí lékaři a pacienti obávají. V naší studii se epizody hypoglykemie vyskytly u 3 pacientů, kteří byli zároveň léčeni deriváty sulfonylurey. Těžká hypoglykemie se v průběhu studie nevyskytla. Je známo, že exenatid díky svému mechanizmu účinku nemůže prakticky sám o sobě způsobit hypoglykemii. Tuto skutečnost potvrzují i výsledky naší studie, prokazující, že hypoglykemie se vyskytly pouze u pacientů současně léčených deriváty sulfonylurey. Po úpravě dávky sulfonylurey se již hypoglykemie ani u jednoho pacienta nevyskytla. V této souvislosti považujeme za nutné opět pacienta léčeného kombinací exenatidu s deriváty sulfonylurey na možnost výskytu hypoglykemie upozornit a podrobně mu popsat její příznaky. Je smutným, nicméně reálným faktem, že řada obézních pacientů s DM 2. typu se chronicky pohybuje v hodnotách glykemie, které se ani nepřibližují k normálnímu rozmezí, a tito pacienti pak mohou často jako hypoglykemii vnímat již hodnoty glykemie bio­chemicky v mezích normy. Při nasazení léčby exenatidem do trojkombinace s metforminem a derivátem sulfonylurey považujeme za užitečné vybavit pacienta glukometrem především právě k verifikaci možných hypoglykemií. Dávku derivátu sulfonylurey při zahájení léčby obvykle snižujeme na polovinu, zatímco dávku metforminu ponecháváme beze změny.

Naše studie si nekladla za cíl a ani nemohla odpovědět na otázku, jaké je postavení GLP‑1 analog v léčbě DM 2. typu. Považujeme však za užitečné tuto otázku v závěru našeho sdělení zmínit a stručně diskutovat na základě dostupných publikovaných údajů. Všechny v posledních letech ukončené studie zaměřené na vliv kompenzace diabetes mellitus 2. typu ve vztahu ke kardiovaskulární mortalitě ukazují na dva základní poznatky [18–21]. Ke snížení kardiovaskulární mortality je nutná časná intenzivní léčba pacientů již od počátku diagnózy diabetu. Tato léčba by však zároveň měla být bezpečná, tedy pokud možno s minimálním výskytem hypoglykemií. U dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných pacientů s přítomnými komplikacemi (diabetická neuropatie, nefropatie, kardiovaskulární onemocnění) se nesnažíme dosáhnout za každou cenu nejtěsnější kompenzace, ale důraz klademe především na bezpečnost léčby s minimálním výskytem hypoglykemií. GLP‑1 agonisté představují nový přístup v léčbě DM 2. typu, který je do značné míry komplementární k dosud používaným léčebným postupům. Mezi nesporné výhody patří kromě antidiabetických účinků s minimálním rizikem hypoglykemie snížení tělesné hmotnosti a zvýšení HDL‑cholesterolu, tedy vlivy, které většina ostatních antidiabetických léků postrádá. Ně­kte­ré další zásadní otázky typu dlouhodobých vlivů léčby GLP‑1 agonisty na kardiovaskulární komplikace nám odpoví až probíhající dlouhodobé studie. Již dnes je však zjevné, že zavedení GLP‑1 agonistů představuje výrazné posílení našich možností léčby pacientů s DM 2. typu.

Závěr

Podávání exenatidu obézním neuspokojivě kompenzovaným pacientům s diabetes mellitus 2. typu vedlo k významnému poklesu tělesné hmotnosti, zlepšení kompenzace diabetu a vzestupu HDL‑cholesterolu.

Poděkování: Podporováno MZOVFN2005.

Doručeno do redakce: 7. 7. 2009

Přijato po recenzi: 16. 10. 2009

MUDr. Tomáš Roubíček

www.vfn.cz

e‑mail: Vroub@seznam.cz