Analytické předpoklady spolehlivého stanovení hodnot eGFR – editorial

Schück O et al. Možnosti posouzení změn glomerulární filtrace na podkladě predikčních formulí. Vnitř Lék 2008; 54(4): 346–351.

Hodnota odhadu glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate – eGFR) je považována za základní nástroj pro diagnostiku chronické ledvinové choroby. V současnosti je namísto dříve obvykle používané hodnoty kreatininové clearance všeobecně doporučováno použití odhadu glomerulární filtrace eGFR. Experti společné pracovní skupiny NKDEP (Národní edukační program ledvinových chorob USA) a IFCC (Mezinárodní federace klinické chemie a laboratorní medicíny) jednoznačně doporučují pro výpočet eGFR rovnici MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) před jinými způsoby výpočtu, jmenovitě před vztahem podle Cockcrofta a Gaulta [1].

Hodnota eGFR, vypočtená podle MDRD, se počítá po zadání hodnoty sérového kreatininu, věku pacienta, faktoru pohlaví a faktoru „etnicity“. Hodnoty věku, faktoru pohlaví a „etnicity“ lze zadat naprosto spolehlivě, avšak u hodnot sérového kreatininu je nezbytné uvážit jistou a nezanedbatelnou míru nejistoty, danou přesností měření v laboratoři a systematickou chybou měření. Systematická chyba měření je závislá na úrovni kalibrace a analytické specifičnosti použité metody a je rozdílná u in vitro diagnostik jednotlivých výrobců. Nejistota stanovení sérového kreatininu nevyhnutelně vyvolává nejistotu vypočtené hodnoty eGFR. Míra srovnatelnosti výsledků stanovení sérového kreatininu mezi různými laboratořemi rozhodujícím způsobem určuje úroveň srovnatelnosti hodnot eGFR, získaných v různých laboratořích. Je proto třeba v první řadě vyhodnotit analytickou úroveň stanovení sérového kreatininu a následně z ní vyvodit nezbytné závěry a opatření. Teprve potom nastává smysluplná potřeba a možnost vyhodnocovat úroveň a efektivitu hodnot eGFR. Je nutné předpokládat, že úroveň výpočtu eGFR je dána výhradně kvalitou stanovení sérového kreatininu v dané laboratoři.

V nedávné době (v letech 2002 a 2005) byly diference mezi rutinně používanými metodami měření kreatininu a specifickou referenční metodou IDMS (izotopová diluce s následnou detekcí hmotnostní spektrometrií) potvrzeny a pečlivě kvantifikovány 2 velkými mezilaboratorními studiemi. První studie se účastnilo 1 022 klinických laboratoří z 35 zemí 5 kontinentů [2], druhé 5 624 klinických laboratoři USA (3). V obou případech byly zjištěny velmi významné pozitivní systematické chyby vůči referenční metodě a z toho plynoucí velmi významné diference mezi výsledky dosahovanými v různých klinických laboratořích, používajících diagnostik a přístrojů různých výrobců. Tyto diference mají zákonitě za následek velmi významné rozdíly v hodnotách eGFR získávaných v různých laboratořích.

Uvažujme výpočet eGFR u ženy ve věku 55 let, kavkazoidního etnika za předpokladu, že by byla vyšetřena ve 3 laboratořích, jejichž výsledky se mohou navzájem lišit o ±15 % (mezinárodně přijímaný toleranční limit pro výsledky externího hodnocení kvality při stanovení koncentrace sérového kreatininu). Pak by výsledky sérového kreatininu v těchto laboratořích mohly nabývat u této pacientky ku příkladu hodnot 85, 100 a nebo 115 μmol/l, což by odpovídalo hodnotám eGFR v intervalu 0,7–1,0 ml/s/1,73 m2. Ve skutečnosti diference mezi metodami, založenými na laboratorních diagnostikách různých výrobců, mohou být ještě větší [2,3]. Systematické diference stanovení sérového kreatininu, podmiňující diference mezi výsledky eGFR, jsou navíc na neštěstí závislé i na koncentraci kreatininu. Diference rostou s klesajícími hodnotami sérového kreatininu a jsou neakceptovatelně vysoké především při hodnotách kreatininu nižších než 133 μmol/l [4]. Hodnoty sérového kreatininu, které nás především zajímají, jsou tedy zatíženy nebezpečím chyby nejvíce. Autoři z Mayo Clinic [5] vypočetli, že diference 10 % při stanovení sérového kreatininu způsobí diferenci přibližně 20 % při výpočtu eGFR. Pokud dosáhne diference mezi metodami stanovení sérového kreatininu 20 %, dojde téměř ke zdvojnásobení chybných diagnostických klasifikací chronické ledvinové choroby s použitím eGFR jako diagnostického nástroje.

Experti NKDEP a IFCC navrhli program, který by měl vést ke zlepšení přesnosti a pravdivosti měření sérového kreatininu jako základního předpokladu k dosažení validity hodnot eGFR. Jádro úsilí spočívá v dosažení návaznosti měření na referenční metodu ID-MS. Prakticky to znamená používat u rutinních metod, realizovaných laboratorními diagnostikami různých výrobců, kalibračních materiálů s hodnotami získanými srovnáním s touto referenční metodou [6]. Informace o tomto programu a s tím souvisejícího dosažení potřebné diagnostické validity eGFR lze nalézt na webových stránkách http://www.nkdep.nih.gov. Na těchto stránkách se nachází i webový kalkulátor k výpočtu eGFR. Webový kalkulátor k výpočtu eGFR pomocí vztahu MDRD je umístěn také na stránkách výboru České společnosti klinické biochemie http://www.cskb.cz. Kalkulátor počítá s tím, že výsledky sérového kreatininu jsou již stanoveny pomocí metody s návazností na ID-MS.

Shrneme nyní minimální požadavky, které by měli mít lékaři na klinickou laboratoř, poskytující výsledky sérového kreatininu:

• certifikáty úspěšnosti v programu externího hodnocení kvality,
• celková nejistota měření ≤ 10 %,
• používání laboratorního diagnostického (kitu) výrobce, který garantuje návaznost své kalibrace na referenční metodu ID-MS.

Úroveň analytické kvality měření sérového kreatininu v České republice lze posoudit pomocí výsledků externího hodnocení kvality. Dosažené výsledky jsou v naprostém souladu s výše uvedenými skutečnostmi. U vzorku kontrolního materiálu s hodnotou 94,5 μmol/l, získanou referenční metodou ID-MS, dosáhla hodnota odchylky účastníků (159 laboratoří v kontrolním cyklu SEKK-AKS3/07) od ní + 15,2 % při hodnotě mezilaboratorní přesnosti 6,3 %. U vzorku s referenční hodnotou ID-MS 284 μmol/l byla však průměrná odchylka účastníků (206 laboratoří v cyklu SEKK-AKS1/08) mnohem nižší – pouze –1,8 % při mezilaboratorní přesnosti 3,3 %. Tedy i v českých laboratořích je největší překážkou správného výpočtu eGFR vysoká pozitivní systematická chyba (odchylka od referenční hodnoty) u sér s koncentracemi uvnitř referenčního intervalu a těsně nad jeho horní mezí, tedy u hodnot kritických pro diagnostický proces.

Představme si modelového pacienta s koncentrací sérového kreatininu 94,5 μmol/l ve věku 50 let. Z výše uvedených hodnot systematické chyby a reprodukovatelnosti lze odhadnout hodnotu nejistoty měření ± 16 μmol/l. Interval možných hodnot 94,5 ± 16 poskytne při dosazení krajních hodnot do kalkulátoru eGFR (MDRD) hodnoty eGFR vyšší než 1 ml/s/1,73 m². Doporučený postup výpočtu eGFR totiž výsledky eGFR nad 1,0 nevyčísluje. Pokud však bude oním modelovým pacientem žena, získáme již v této situaci výsledky eGFR v intervalu 0,76 až > 1 ml/s/1,73 m². U modelového pacienta mužského pohlaví téhož věku 50 let s hodnotou kreatininu 120 μmol/l je nutné počítat s intervalem možných hodnot 104–136 μmol/l a s odpovídajícími možnými hodnotami eGFR 0,8 až > 1 ml/s/1,73m².

U pacienta s předpokládanou hodnotou kreatininu 284 μmol/l lze důvodně odhadnout nejistotu měření na ± 11 μmol/l. Interval hodnot sérového kreatininu 273–295 μmol/l pak odpovídá hodnotám eGFR 0,3 až 0,37 ml/s/1,73m².

Je tedy nutné považovat oblast hodnot kolem horní hranice referenčního intervalu a těsně nad ní za nejproblematičtější.

Ke zlepšení diagnostického rozhodování by přispělo používání enzymových metod měření sérového kreatininu. Používají ji však necelá 3 % českých klinických laboratoří. Pro srovnání – v Německu je možné odhadnout počet laboratoří, používajících specifičtější enzymatické metody, na 22 %.

Je tedy nutno velmi důrazně upozornit, že hodnoty eGFR je vždy potřeba posuzovat se znalostí nejistoty laboratorního měření a jejího vlivu na výsledek. Užší spolupráce mezi klinikem a klinickou laboratoří je nepochybně jednou z cest, jak minimalizovat potenciální nepříznivý dopad na diagnostický proces.

Podpořeno VZ MZO 00179906.

RNDr. Bedřich Friedecký, Ph.D.

www.fnhk.cz

e-mail: friedecky@sekk.cz

Doručeno do redakce: 4. 4. 2008