Genetické testy v predikci toxicity chemoterapie – první krok nové éry onkoterapie

Editorial: Mladosievičová B et al. Genetické testy v predikci účinnosti a toxicity chemoterapie u onkologických pacientov. Vnitř Lék 2005; 51(5): 560–565.

V současné onkologické praxi existují schémata, podle nichž jsou iniciálně podávána pacientům cytostatika bez ohledu na individuální genetické rozdíly mezi pacienty. Teprve případné navození toxických projevů vede ke snížení dávky nebo eliminaci cytostatika. Potenciální nebezpečí plynoucí z takového postupu jsou dobře zdokumentována jak v onkologii, tak i v jiných oborech medicíny, kdy u určité části populace určité léky nejenže nepomáhají, ale v mnoha případech dokonce poškozují zdraví nebo způsobují smrt [1,3]. Za individuální rozdíly v metabolizaci léků jsou odpovědny rozdíly v genetické výbavě jednotlivých pacientů [4,6].

Původ těchto rozdílů je mnohdy dobře popsán na molekulární úrovni a na základě genetického vyšetření je možné upravit výběr a dávkování léku. Bohužel současná léčebná schémata neumožňují vybrat v první linii terapie libovolné cytostatikum. Proto nepomůže, když je na základě laboratorních testů vybráno jako nejúčinnější a nejméně toxické cytostatikum druhé linie. I v takovém případě musí lékaři stejně nejprve použít některé klasické cytostatikum první linie, a teprve pokud cytostatikum první linie nepomůže,mohou zkusit cytostatikum druhé linie. Protože většina cytostatik první linie používaných dnes v běžné praxi jsou genotoxické látky [5], teoreticky může během neúspěšné léčby cytostatikem první linie vzniknout geneticky pozměněný klon, na který už nezabírá ani cytostatikum druhé linie, které bylo původně vybráno jako účinné.

Tento stav, kdy jsou podávána cytostatika podle určitého schématu bez predikce individuální odpovídavosti na léčbu, nebude zřejmě v budoucnu udržitelný. S nástupem celé řady nových léků, které působí cíleně (a více či méně nádorově selektivně) na určité markery a následně na určité metabolické dráhy nádorové buňky (namátkou: Xeloda a Erbitux [7], erlotinib a bevacizumab [8], Velcade (bortezomib) [9]), bude neustále narůstat potřeba cíleného exaktního výběru cytostatika první volby. To předpokládá změnu závazných předpisů pro léčebný postup, zahrnující princip individualizace léčby na základě přihlédnutí k laboratorním výsledkům. Aby mohly být tyto předpisy změněny, musí být provedeno ještě mnoho práce v oblasti farmakogenetiky, validační studie atd. Dosavadní výsledky totiž mnohdy nejsou jednoznačné, protože vedle pacientů s definovanými genetickými defekty určitého genu, a s tím spojenou předvídatelnou odpovědí, existuje i mnoho pacientů, kde genetická příčina přecitlivělosti není známa [10]. V některých případech nemusí jít o klasický příklad přecitlivělosti způsobené geneticky podmíněným deficitem detoxikačního enzymu, ale může jít o alergickou reakci [2].

Dnes již existují desítky genomických a farmaceutických firem, které mají rozsáhlá výzkumná pracoviště zabývající se problémem individuální genové variability (např. Applera, Incyte, Pfizer, Astra Zeneca, Roche), často v součinnosti s akademickými nebo státem dotovanými výzkumnými pracovišti (např. UCLA, MIT, NIH, EMBL, NIDDK).

Hledání mutací nebo polymorfizmů odpovědných za interindividuální variabilitu je finančně, časově a kapacitně velmi náročné, proto většina výzkumu probíhá v nejbohatších zemích světa (USA, Japonsko, Velká Británie, Švýcarsko, Německo), které mají i dostatečné kapacity odborných pracovníků.

Pokud už jsou určité mutace nebo polymorfizmy shledány jako původci přecitlivělosti nebo neúčinnosti určitého léčiva, není technickým problémem takovéto mutace nebo polymorfizmy detekovat rutinně u pacientů. Jsou k tomu dnes už k dispozici automatické kapilární sekvenátory, které zvládnou za jedinou směnu zpracovat desítky nebo stovky vzorků [11]. V naší zemi bohužel takovéto přístroje až na výjimky v nemocnicích chybí. Laboratorní pracovníci nemocnic jsou proto odkázáni na spolupráci s akademickými pracovišti, což poněkud komplikuje nasazení sekvenační techniky v každodenním rutinním provozu. Vedle zmiňovaných kapilárních sekvenátorů se začínají uplatňovat nové technologie, které umožňují detekci mnoha různých mutací během jediného měření v jediném vzorku. Reprezentanty těchto technologií jsou biočipy [12], spektrálně kódované mikročástice [13] nebo mikrofluidní systémy [14].

Článek Genetické testy v predikcii toxicity chemoterapie u onkologických pacientov je velmi přehledným dílem popisujícím všechny nejdůležitější známé polymorfizmy a mutace asociované s přecitlivělostí na běžně podávaná cytostatika. Citovaný článek je relevantní současnému stavu poznání, tak jak jej prezentují fundované zahraniční přehledy [6,15]. Článek je tedy velmi pozitivní předzvěstí změn, které nádorovou terapii v následujících letech čekají.

Seznam použitých zkratek:

UCLA – University of California Los Angeles, MIT – Massachusetts Institute of Technology, NIH – National Institutes of Health, EMBL – European Molecular Biology Laboratory, NIDDK – National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases

RNDr. Miroslav Svoboda

www.mou.cz

e-mail: svoboda@mou.cz

Doručeno do redakce: 18. 3. 2005