Heparinem indukovaná trombocytopenie

Editorial: Hirmerová J. Heparinem indukovaná trombocytopenie u pacientky se stenózou kmene. Vnitř Lék 2005; 51(2): 231–237.

Dr. Hirmerová se svou kazuistikou dotkla velmi aktuální i složité problematiky syndromu heparinem indukované trombocytopenie (HIT). Klinická medicína rozeznává 2 formy HIT – HIT I a HIT II. U HIT I jde nejspíše o přímý proagregační efekt heparinů, který je nejvýrazněji patrný u jeho vysokomolekulárních frakcí. Trombocytopenie u HIT I je většinou mírná, množství destiček zpravidla neklesá pod 100 G/l, lze ji detekovat od 1. dne aplikace zvláště nefrakcionovaných heparinů (dále UH), v dalším průběhu se počet trombocytů spontánně upravuje. Klinický význam HIT I není zcela jasný, dle některých autorů může HIT I predisponovat pacienty pro rozvoj HIT II [15]. HIT I není spojena s hyperkoagulací.

Syndrom HIT I lze detekovat až u 30 % pacientů léčených UH. Heparinem indukovaná trombocytopenie II. typu představuje velmi komplexní syndrom jak po stránce klinické, tak i laboratorní. Dle různých autorů ji lze nalézt u cca 0,5 až 5 % pacientů léčených hepariny [12, 14,15,29]. Údaje v literatuře se liší pravděpodobně proto, že jde o různé typy studií (retrospektivní vs prospektivní), navíc u různých populací pacientů léčených rozdílnými typy heparinů, pokles počtu trombocytů je rovněž definován rozdílně. U pacientů s vysokými iniciálními hodnotami počtu destiček nemusí dojít k poklesu pod 150, eventuálně 100 G/l, stačí snížení o 30–50 % výchozí hodnoty. Vzácně může HIT II provázet i trombocytóza (!), zvláště v případech systémové reakce na podaný heparin [10,13].

Na rozdíl od HIT I jde o imunologickou reakci s tvorbou protilátek nejčastěji proti komplexům heparin/destičkový faktor 4 (H/PF4). U nesenzibilizovaných pacientů lze HIT II detekovat zpravidla od 5. dne nasazení terapie heparinem, u senzibilizovaných pacientů, zvláště pokud jsou pozitivní laboratorní testy na HIT, se může HIT II objevit několik hodin po aplikaci i malých množství heparinu (stačí i proplach kanyly nebo dokonce heparinem potažené kanyly) [19].

U řady pacientů se vytvoří HIT protilátky bez další klinické konsekvence, u cca 30–60 % nemocných provází vytvoření těchto protilátek hyperkoagulace s množností manifestace kdekoli, jak v arteriálním, tak i ve venózním řečišti – hovoříme o syndromu HIT asociovaném s trombózou (HITT). Hyperkoagulace probíhá pod obrazem tvorby nových trombóz nebo jde o zhoršení stávající trombózy, někdy imponující jako rezistence na heparin. Nejčastějšími trombotickými projevy HITT jsou venózní tromboembolie, následované periferními arteriálními ischemiemi, které mohou vyústit ve ztráty končetin. Méně často lze u pacientů s HITT pozorovat venózní cerebrovaskulární trombózu, venózní nekrózu akrálních částí končetin (zde nejčastěji v kombinaci s léčbou kumariny) [33], apoplexii nadledvin, syndrom DIC [12]. Vzácně se u syndromu HITT vyskytují heparinové nekrózy v místě aplikace heparinu. Zajímavé je zjištění, že se heparinová nekróza může vyvinout i na místech, která jsou od místa vpichu heparinu vzdálena [6]. Proč je možno u řady pacientů detekovat HIT protilátky bez dalšího rozvoje hyperkoagulace (non-HITT pacienti), lze jen spekulovat a konstatovat, že zatím neexistují spolehlivá kritéria HITT rizika u pacientů s pozitivním laboratorním nálezem. S větším rizikem rozvoje HITT je však spojena pozitivita laboratoře ve funkčních testech, reaktivita trombocytů se zdá být do jisté míry ovlivněna polymorfizmem arginin131histidin destičkových Fc gamma receptorů (Fc gamma R, CD 32) [9].

Nejčastějším cílovým antigenem HIT protilátek jsou komplexy destičkový faktor 4/heparin (PF4/H), asi u 10 % pacientů jde o komplexy heparinu s jinými makromolekulami – uvádí se např. interleukin 8, beta-tromboglobulin, neutrophil-activating peptide 2 (NAP-2) [3]. Mechanizmus indukce hyperkoagulace HIT protilátkami spočívá nejpravděpodobněji v aktivaci trombocytů vazbou imunitních komplexů IgG/heparin/PF4 na jejich Fc receptory, tytéž imunitní komplexy rovněž přelaďují endotel do prokoagulační fáze. Důsledkem aktivace trombocytů i endotelu je hyperagregace a zvýšená generace trombinu s následnou tvorbou trombů. Co se týká inhibice antikoagulačního účinku heparinu, zmíněné autorkou příspěvku, zdá se, že HIT protilátky neinhibují antikoagulační aktivitu heparinu přímo (nezabraňují vazbě heparinu na antitrombin), ale nepřímo – zvýšenou generací trombinu a dalším uvolňováním heparin- inhibujícího destičkového PF4 [15].

Krvácivé komplikace HIT jsou vzácné, nejsou však vyloučeny a mohou být i závažné. Nejčastěji je vídáme u pacientů s preexistujícími poruchami hemostázy, s těžšími poruchami funkce jater a/nebo ledvin nebo u nemocných po kardiochirurgických výkonech [15].

Diagnóza syndromu HIT II může být velmi obtížná, neboť hepariny často podáváme pacientům s jinými příčinami trombocytopenie (např. sepse, velké operační zákroky, kardiochirurgické výkony), je však velmi důležitá, jelikož prolongace terapie hepariny v případě HIT II je spojena s vysokým rizikem hyperkoagulace s možností i fatálního vyústění. Opíráme se zde jak o klinický obraz, tak o laboratorní testy. Je však třeba konstatovat, že laboratorní testy nejsou všeobecně dostupné, ve velké většině případů nejsou rychle k dispozici ani v zařízeních, v nichž je laboratoř provádí. Navíc negativita těchto testů v žádném případě nevylučuje klinickou diagnózu HIT II in vivo [24].

Laboratoř se opírá o sérologické a funkční testy HIT. Sérologicky prokazujeme HIT protilátky nejčastěji ELISA testy, ve kterých je cílovým antigenem v reakci komplex H/PF4. Sérologické testy vykazují ve většině studií nevyšší senzitivitu, avšak nejnižší specifitu pro HITT. Mohou být však negativní i u jednoznačných HITT v důsledku tvorby HIT protilátek proti jiným komplexům heparinu s bílkovinami.

Nověji lze využít k diagnostice HIT protilátek v séru nebo plazmě pacienta gelového testu, kdy polystyrénové částice, potažené komplexy PF4/H v přítomnosti HIT protilátek aglutinují a vytvářejí v gelu zřetelný zákal. Byla prokázána více než 80 % korelace tohoto testu s ELISA stanovením. Výraznou výhodou je rychlost tohoto testu (do 20 minut), nevýhodou je subjektivita odečítání výsledků, což může činit obtíže v hraničních případech [2,22].

Funkční testy detekují aktivaci trombocytů (jde o trombocyty zdravých osob, ne o trombocyty HIT pacienta) HIT protilátkami v přítomnosti konkrétního heparinu, který je podáván pacientovi. Detekce aktivace je zprostředkována buď agregačním testem, nebo jde o uvolnění radioaktivně značeného serotoninu z destiček – serotonin release assay (SRA). SRA představuje dle většiny autorů „golden standard“ funkční diagnostiky HIT II. Nevýhodou je nízká dostupnost SRA – lze ji provádět pouze ve specializovaných centrech. Agregační testy jsou vcelku dostupné, avšak mají nejnižší senzitivitu ze všech prováděných testů – pod 50 %.

Walenga et al publikovali multicentrickou studii výtěžnosti laboratorních testů u 304 pacientů se syndromem HIT II nebo HITT. Syndrom HIT II byl definován jako pokles počtu destiček pod 100 G/l a/nebo o 50 % a více bez jiné příčiny trombocytopenie, přihlíželo se i k prokázanému výskytu HIT protilátek v minulosti. Syndrom HITT byl definován stejně jako HIT II, navíc byla objektivně prokázána trombóza. U 160 pacientů šlo o HIT II, u 144 o HITT. Medián počtu trombocytů byl u HIT II 82 G/l a u HITT 66 G/l. Autoři potvrdili nejvyšší senzitivitu u ELISA stanovení (64 %), s klinikou HITT nejvíce korelovalo agregační vyšetření, které však vykazovalo nejnižší senzitivitu (pouze 26 %). Autoři uzavřeli, že nejspolehlivější je užití panelu tří testů (ELISA, agregace, SRA), které ve sledovaném souboru zvýšilo senzitivitu na 83 %, nejspolehlivějším laboratorním průkazem HIT II je vzestup počtu destiček po vysazení heparinu. I klinicky jasný syndrom HITT mohl být spojen s negativitou všech laboratorních testů na HIT imunoglobuliny [31]. Hlavní příčinou nižší senzitivity funkčních testů je rozdílná reaktivita užitých trombocytů na HIT protilátky, která je vázána na polymorfizmus arg131his Fc gamma R [9]. Je proto nutné používat buď dobře reaktivní trombocyty nebo pracovat se směsnou suspenzí destiček od více dárců (nejlépe od čtyř).

V jiných studiích byly HIT protilátky prokázány ELISA testy u více než 50 % pacientů po kardiochirurgických výkonech v mimotělním oběhu [7,30], výskyt HITT byl velmi nízký, pravděpodobně proto, že heparin nebyl v pooperačním období podáván [7].

Amiral et al ve studii z roku 1996 prokázali přítomnost IgM, IgA nebo IgG ELISA protilátky u 24 % z 76 pacientů léčených nefrakcionovanými i nízkomolekulárními hepariny v různých indikacích více než 12 dní (!), u žádného pacienta nebyla pozorována trombocytopenie [4]. Klinický význam IgM a IgA HIT protilátek je méně jasný, jelikož destičky obsahují pouze Fc receptory pro IgG. Amiral et al však v jiné studii pozorovali HITT i u pacientů s pozitivitou pouze IgM a/nebo IgA HIT protilátek. Mechanizmus tvorby trombů v těchto případech spočívá nejspíše ve vazbě IgM/IgA protilátek přímo na PF4/H komplex na povrchu trombocytů, dále v aktivaci granulocytů, monocytů/makrofágů i lymfocytů přes jejich Fc receptory pro IgA/IgM, eventuelně v přeladění endotelu do hyperkoagulační fáze interakcí protilátek s komplexy PF4/H na jejich povrchu [5].

Ve stadiu experimentálním jsou studie nových laboratorních testů na HIT II – například cytoflowmetrická detekce aktivace trombocytů HIT protilátkami, ADP „priming“ trombocytů v agregačních studiích, užití prokazatelně reaktivních a promytých dárcovských trombocytů v agregometrii, lumiagregometrie (detekce uvolnění ATP z destiček) aj [17,27,28,31].

Existuje určitá analogie mezi HIT II a antifosfolipidovým syndromem (dále APS). Jak u HIT II, tak u APS jde o imunoglobuliny podmíněnou hyperkoagulaci, jde o reakci imunitního systému, namířenou proti komplexním antigenům, navíc mechanizmus hyperkoagulace není zcela jednoznačně objasněn. U obou syndromů je trombocytopenie spojena s hyperkoagulací a krvácivé komplikace jsou vzácné. Jak HIT II, tak i antifosfolipidové protilátky mohou být detekovány u pacientů bez hyperkoagulačních komplikací, oba syndromy vykazují vysoce variabilní klinický i laboratorní průběh s nutností mezioborové spolupráce řady specializací. Prevence, diagnostika i léčba obou syndromů jsou daleko od ideálního stavu.

V oblasti významu výskytu HIT Ig u různých skupin pacientů publikovali velmi zajímavou studii Warkentin et al, cituje ji i autorka příspěvku. Jde o prospektivní studii 744 pacientů, kterým byl podáván UH jako prevence VTE v ortopedii (n = 205), LMWH ve stejné indikaci (n = 439), dále šlo o 100 pacientů s kardiochirurgickými výkony, krytými UH. Syndrom HIT byl definován poklesem počtu trombocytů o 50 % a více od 5. pooperačního dne. Laboratorně byly HIT protilátky detekovány pomocí SRA a ELISA testu. U kardiochirurgických pacientů byly ELISA testem prokázány protilátky u 50 % vyšetřených, SRA byl pozitivní u 20 %. HITT byl prokázán pouze u 1 % pacientů s kardiochirurgickými výkony (!). U ortopedických pacientů bylo ELISA a SRA stanovení pozitivní pouze u 14 a 9 %, výskyt HITT byl však 5 % a týkal se 52 % pacientů se SRA pozitivitou a 34,5 % pacientů s ELISA pozitivitou (pouze 5 % a 2 % kardiochirurgických pacientů se SRA a ELISA pozitivitou vykazovalo známky HITT). Autoři uzavírají, že klinický význam pozitivity laboratorních testů na HIT protilátky je různý u různých skupin pacientů (například u ortopedických výkonů je pozitivita laboratoře spojena s cca 20krát vyšším rizikem rozvoje HITT oproti kardiochirurgii). S HITT je navíc spojena vysoká reaktivita v biologických testech (SRA nad 90 %). Dalším závěrem je zjištění, že neexistuje ideální laboratorní diagnostický test, je nutno se opírat o klinický obraz [35].

Na tomto místě si dovolím znovu zdůraznit, že laboratorní testy na HIT II mají význam konfirmační a jejich negativita možnost HIT II nevylučuje (!). V případě silného klinického podezření na HIT II je tedy nutno hepariny vysadit i při negativitě laboratorních testů, potvrzení HIT II v těchto případech představuje vzestup počtu destiček a regrese hyperkoagulace při alternativní antitrombotické léčbě [24].

V oblasti terapie HITT je nutno v prvé řadě vysadit heparin, nízkomolekulární hepariny mohou vykazovat až 100% zkříženou reaktivitu s UH, a jsou proto považovány za absolutně kontraindikované. V našich podmínkách nízké dostupnosti přímých inhibitorů trombinu a jiných alternativních antitrombotik však nezbude než někdy z vitální indikace LMWH nasadit, jde však o velmi riskantní postup a je nutno LMWH podávat pokud možno krátce s denní kontrolou počtu trombocytů, při nepřítomnosti zkřížené reaktivity se hodnoty zpravidla rychle upravují. Alternativním lékem může být reodextran, jde však o poměrně slabé antitrombotikum, navíc s možností vyvolání i závažných alergických reakcí, není zcela vyloučena ani zkřížená reakce [18,24].

Léky volby syndromu HIT II představují přímé inhibitory trombinu (lepidurin, argatroban), u nás je registrován rekombinantní hirudin lepidurin (Refludan). Nadějnými a v budoucnu snad lépe dostupnými léky jsou pentasacharidy, které nevykazují zkříženou reaktivitu s hepariny a in vitro dokonce inhibují aktivaci destiček HIT protilátkami [1]. Jde o synteticky připravenou specifickou sekvenci 5 cukrů, která představuje vazebné místo glykosaminoglykanů pro antitrombin. Pentasacharidy inhibují pouze faktor Xa, jsou však přesto vysoce účinné jak v prevenci, tak i v léčbě venózní tromboembolie.

V literatuře můžeme dále najít informace o užití trombolytik, inhibitorů destičkových glykoproteinů GP IIb/IIIa, prostanoidů a chirurgických postupů (trombektomie) v různých indikacích léčby trombotických komplikací HIT, jde o individuální postupy s nutností zvážení rizika závažných krvácivých komplikací, které jsou však kupodivu i zde vzácné [16,23,26].

Problém představují HIT II pacienti indikovaní ke kardiochirurgickým výkonům. V případě nutnosti akutního výkonu u pacienta s pozitivními HIT protilátkami (tyto protilátky nepřetrvávají u většiny pacientů více než 100 dní od senzibilizace heparinem) jsou léky volby přímé inhibitory trombinu, dle některých autorů lze i zde podat UH s krytím výkonu derivátem prostacyklinu iloprostem nebo jinými protidestičkovými léky, v pooperační péči je však nutno indikovat neheparinová antitrombotika. U pacientů s negativními testy na HIT protilátky možno podat UH pouze ke krytí výkonu, pooperačně jsou však i zde hepariny kontraindikovány [8,32,36].

Dalšími problematickými skupinami jsou pacienti s HIT protilátkami v chronickém dialyzačním programu, těhotné ženy vyžadující antitrombotickou prevenci a/nebo léčbu, pediatričtí pacienti [11,20,25].

Warfarin je jako samostatný lék u akutního HITT kontraindikován pro reálnou možnost zhoršení hyperkoagulačního stavu v důsledku iniciálního poklesu proteinu C, lze jej však podat, pokud je pacient kryt jinou alternativní antitrombotickou léčbou, nejlépe v malé iniciální dávce a v okamžiku, kdy počet trombocytů vykazuje hodnoty nad 100 G/l [36].

Diskutována je rovněž možnost terapeutického (několikadenního) nasazení heparinu u pacientů s anamnézou HIT II. Někteří autoři nepozorovali recidivu HIT při indikaci heparinů, pokud byly negativní laboratorní testy na HIT [34]. Počet těchto případů je však zatím spíše anekdotický, neexistuje randomizovaná klinická studie. Je opakovaně popisována HIT reakce od prvého dne nasazení heparinu u pacientů, dříve senzibilizovaných, laboratorní testy in vitro navíc nejsou v detekci HIT imunoglobulinů zcela spolehlivé. Znovuexpozici heparinům u pacientů s anamnézou HIT II lze proto považovat za riskantní [21].

V oblasti výhledu k problematice HIT II v budoucnosti možno spatřovat naději ve standardizaci již zavedených laboratorních testů, v zaváděných nových testech (předaktivace reakčních trombocytů pomocní ADP, cytoflowmetrická diagnostika aktivace destiček HIT Ig, lumiagregometrie), v přesnějším definování rizika HIT u různých populací pacientů, ve zhodnocení nových terapeutických postupů (pentasacharidy, ximelagatran, vysokodávkované intravenózní imunoglobuliny, plazmaferéza aj).

Závěrem lze konstatovat, že syndrom HIT II představuje nejzávažnější komplikaci léčby hepariny s velkou klinickou i laboratorní variabilitou, který se týká vzhledem k ubikvitárnímu užití heparinů v prevenci i léčbě hyperkoagulací prakticky všech odvětví klinické medicíny. Jako u všech relativně vzácnějších syndromů je nutno na něj pomýšlet především v diferenciální diagnostice trombocytopenie a hyperkoagulace, dále je nutno od 5. dne aplikace zvláště nefrakcionovaných heparinů pravidelně kontrolovat počet destiček. Laboratorní diagnostiku HIT je výhodné vzhledem k řadě problémů soustředit do větších center s náležitou zkušeností, HIT je nutno konfirmovat baterií dvou a více laboratorních testů s vědomím, že negativní testy v žádném případě nevylučují klinickou diagnózu HIT II. Léky volby představují přímé inhibitory trombinu, nadějnými se zdají pentasacharidy. Jedině randomizované multicentrické studie mohou zodpovědět řadu dalších nevyřešených otázek, vzhledem k relativní vzácnosti HIT je však obtížné tyto studie realizovat.

MUDr. Jan Novotný

www.fnbrno.cz

e-mail: novotnyj@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 16. 1. 2004