Hypertenze jako součást metabolického syndromu

Souhrn

Metabolický syndrom je soubor symptomů a onemocnění, jejichž integrujícím faktorem je snížená citlivost tkání k inzulinu. Jeho následky nabývají na významu a jsou prognosticky závažné, protože se týkají onemocnění s masovým výskytem, jako je obezita, hypertenze, cukrovka, hyperlipoproteinemie. Zvýšená hladina inzulinu v důsledku inzulinorezistence vede ke zvyšování hmotnosti, krevního tlaku a aterogenních lipidů, což podstatně urychluje aterosklerózu, která je tak hlavní příčinou úmrtí. Je proto nutná včasná detekce metabolického syndromu ještě před rozvojem orgánových komplikací a zavést taková preventivní a léčebná opatření, aby se kardiovaskulární riziko co možná nejvíce snížilo. U hypertenze je nutná její včasná detekce a komplexní účelná léčba tak, abychom u konkrétního jedince dosáhli optimálních hodnot jak krevního tlaku, tak ovlivnění přítomných metabolických abnormalit. Nezbytná je úprava životního stylu, protože faktory zevního prostředí zásadním způsobem ovlivňují to, do jaké míry se genetická predispozice nakonec uplatní.

Klíčová slova:
metabolický syndrom – inzulinová rezistence – hypertenze – diabetes mellitus – prevence – úprava životního stylu – farmakoterapie

Úvod

Metabolický syndrom není ničím novým. V epidemiologických i klinických studiích byly již před mnoha lety zaznamenávány určité vztahy mezi antropometrickými změnami – obezita a distribuce tuku, metabolickými abnormalitami jako diabetes a hyperlipidemie a změnami hemodynamickými – hypertenze, kardiovaskulární onemocnění.

Původ a historický vývoj pojmu

Existuje jasný vztah mezi distribucí tělesného tuku ametabolickými komplikacemi obezity. První, kdo publikoval již v roce 1956 klinickou zkušenost, že častější jsou komplikace u osob s formou obezity postihující horní část těla, byl Francouz Jean Vague [12]. Tento typ obezity je typickou součástí metabolického syndromu (MS). Vague nazval tento typ obezity androidní, a obezitu, která se soustřeďuje na dolní polovině těla, pak nazval gynoidní. Jako komplikace spojené s obezitou uváděl jednak choroby kardiovaskulární – hypertenzi, ischemickou chorobu srdeční a cévní mozkovou příhodu, jednak metabolické – diabetes mellitus, dnu. Těmto pozorováním nebyla věnována žádná pozornost až do 80. let minulého století, kdy se v epidemiologických studiích začal používat jako ukazatel rozložení tělesného tuku poměr mezi obvodem pasu a boků (WHR). Tyto studie potvrdily Vagueova pozorování, z nichž plynulo, že kardiovaskulární riziko je spojeno s obezitou horní části těla, tedy androidní, nyní označovanou jako centrální typ. Obezita a hypertenze spolu úzce souvisejí – asi 50 % obézních osob má hypertenzi.

Současně bylo v polovině 80. let 20. století zjištěno, že s centrální obezitou je spojena také inzulinorezistence. Genetická predispozice těchto chorob je jasná, ale velmi důležitou roli hrají i vlivy zevního prostředí [10]. Svědčí pro to mimo jiné fakt, že výskyt těchto onemocnění výrazně stoupá v posledních desetiletích, v nichž se vzhledem k výraznému technickému pokroku, který zasahuje do všech oblastí našeho života, podstatně snižuje objem fyzické aktivity.

Jako první popsal v roce 1988 syndrom inzulinové rezistence prof. Reaven, a proto se tento syndrom často nazývá syndromem Reavenovým. Protože je v současné době jednoznačně doloženo, že základní příčinou metabolického syndromu je inzulinorezistence, stále častěji se pro tento syndrom používá označení syndrom inzulinové rezistence (SIR). Jako inzulinorezistence se označuje stav, při němž je snížena citlivost tkání k inzulinu. Je zhoršeno vychytávání glukózy zprostředkované inzulinem, zejména v kosterních svalech a snižuje se kapacita odstraňovaní glukózy z oběhu po glukózové zátěži, a vzniká hyperinzulinemie [7].

Metabolický syndrom nevzniká v jediném okamžiku a neprojevuje se ihned všemi symptomy současně. Onemocnění se vyvíjí postupně, první změny můžeme nalézt již v pubertálním období a s postupujícím věkem symptomů přibývá. Prvním projevem je inzulinová rezistence s hyperinzulinemií, která je následována centrální obezitou a hyperlipidemií [8].

Důležitou součástí metabolického syndromu je hypertenze, která většinou předchází manifestaci diabetes mellitus. Na tuto souvislost jako první upozornili v polovině 80. let 20. století Modan [5] a Monicardi. Vztah mezi inzulinorezistencí a hypertenzí byl nalezen i u neobézních hypertoniků. Byl tak přesvědčivě prokázán vztah mezi hypertenzí a hyperinzulinemií.

Mechanizmy, kterými se inzulinorezistence podílí na rozvoji hypertenze

1. Změna aktivity a buněčné koncentrace elektrolytů

Cílovým orgánem pro působení inzulinu na elektrolyty je ledvina. Zvyšuje se tubulární resorpce Na⁺. Zvýšená koncentrace sodíku v buňkách byla dříve přisuzována hlavně snížené aktivitě Na⁺/K⁺-ATPázy a vzestupu aktivity Na⁺/H⁺-pumpy. Nyní bylo prokázáno, že se na hladině nitrobuněčného natria podílí také výměna magnezia za sodík (Mg²⁺/Na⁺) [2]. Změny koncentrace sodíku, a tím pádem i chloridových iontů v ledvinách, vedou ke zvyšování syntézy reninu, a z toho vyplývají další změny jak v systému RAS, tak v aktivitě sympatiku.

Zvýšený Na/Li-kotransport přispívá k buněčné alkalóze a zvyšování kalcia v buňce, obsah kalcia v buňce signifikantně zvyšuje také inzulin [10].

2. Změny v cévní stěně a mikrocirkulaci

Kalcium výrazně ovlivňuje vlastnosti buněčné membrány jak erytrocytů, tak i ostatních krevních buněk, což může být příčinou změn reologických vlastností krve v mikrocirkulaci. To by se mohlo zčásti také uplatnit v patogenezi hypertenze. Polymorfonukleáry a erytrocyty mají u hypertoniků vyšší intracelulární obsah kalcia, který koreluje s plazmatickým inzulinem a krevním tlakem. Tímto mechanizmem mohou polymorfonukleáry hrát roli v patogenezi aterosklerózy. Inzulin a obsah intracelulárního kalcia se tak u hypertenze podílí na rozvoji cévního postižení [11]. Inzulinová rezistence a triglyceridy vedou ke zvýšení syntézy a sekrece PAI-1. Také vyšší hodnoty fibrinogenu mají vztah k inzulinorezistenci. Metabolický efekt inzulinu vede k proliferaci buněk hladkého svalstva arteriální stěny. Zvýšená hladina katecholaminů vede k aktivaci trombocytů, a je navozen prokoagulační stav. Nitrobuněčné iontové změny v konečném důsledku vedou ke zvýšení celkové cévní periferní rezistence.

3. Zvýšená sekrece katecholaminů, a tím stimulace sympatiku

V posledních letech bylo získáno mnoho důkazů o tom, že zvýšená sympatická aktivita u hypertoniků může hrát podstatnou roli v patogenezi hypertenze. Plazmatické katecholaminy mají metabolický vliv již při malém zvýšení. Dokonce jen přechodné a s jistotou pak dlouhodobé zvýšení plazmatických katecholaminů je příčinou biochemických změn, které vedou k inzulinorezistenci a glukózové intoleranci. Hypertonici mohou na podněty ze zevního prostředí odpovídat mohutnější sympatoadrenální odpovědí, a sympatická nervová aktivita tak může modulovat inzulinovou rezistenci u hypertoniků [3]. Sympatikus je hlavním stimulátorem pro uvolnění reninu v ledvinách, a tím zasahuje do systému renin-angiotenzin-aldosteron. Na druhé straně angiotenzin II zpětně stimuluje aktivitu sympatiku jak na centrální, tak na periferní úrovni. Tedy zvýšená sympatická aktivita vede ke zvýšené produkci angiotenzinu II, a ten dále zvyšuje aktivitu sympatiku – vzniká tak bludný kruh.

Změny v hladinách a metabolizmu katecholaminů jsou u metabolického syndromu velmi časné. Opakovaně byly prokázány u mladých normotenzních potomků hypertenzních rodičů vyšší hladiny plazmatických katecholaminů a další metabolické a morfologické změny ve srovnání se stejně starými jedinci bez rodinné zátěže hypertenze. Na našem pracovišti jsme již před téměř 20 lety prokázali u zdravých normotenzních jedinců, vysokoškolských studentů s pozitivní rodinnou zátěží hypertenze, zvýšenou odpověď TK na emoční stres ve srovnání s normotenzními studenty bez genetické zátěže. Přitom klidové hodnoty TK byly v obou sledovaných skupinách zcela v normě. Vyšší sympatikotonie může také svědčit pro spolupodíl prostředí na rozvoji metabolického syndromu. S aktivitou sympatiku souvisí taktéž obezita [4]. U obézních je zvýšena sympatická aktivita, což bylo prokázáno v průběhu hyperinzulinemických a euglykemických clampů u normálních osob. Obézní jedinci nejsou rezistentní k účinkům inzulinu na sympatický nervový systém, i když jsou rezistentní na vychytávání glukózy kosterními svaly. Při snížení hladiny inzulinu pomocí diety, nebo somatostatinem dochází k poklesu sympatické aktivity i krevního tlaku [4]. Již mírné snížení hmotnosti vede k poklesu krevního tlaku o několik mm Hg na každý kilogram. Hyperinzulinemií zvýšená stimulace sympatiku vede k vyšší TF, více než 3/4 neléčených hypertoniků mají tepovou frekvenci vyšší než 75 tepů/ min. Změny v hladinách katecholaminů jsou patrny již ve velmi časné fázi MS. Vyšší sympatikotonie má rovněž arytmogenní efekt. Role angiotenzinu v patogenezi hypertenze je jednoznačná a právě u obézních je hladina ACE zvýšená.

Vzájemnými vztahy mezi jednotlivými složkami metabolického syndromu se zabývala pracovní skupina Rosolové. Zjistili, že hypertonici měli 2,5–6krát vyšší riziko obezity a 2–3krát vyšší riziko hypertriglyceridemie [9].

Zvýšená hladina inzulinu při inzulinorezistenci a zvýšená sympatická aktivita může svým působením na cévy, srdce a ledviny vést k rozvoji hypertenze (schéma 2).

Zvýšenou sympatikotonií (overdrive) někteří autoři také vysvětlují absenci spánkového poklesu krevního tlaku (non-dipping). Jako fyziologický spánkový pokles TK je označován pokles průměrného TK o 20 %. Chybění spánkového poklesu TK je spojeno s větším rizikem mikroalbuminurie, hypertrofie levé komory srdeční a kardiovaskulárních příhod. Neadekvátní reakci TK ve spánku umožnilo odhalit zavedení 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku do diagnostiky hypertenze. Tímto vyšetřením zjistíme reakci TK a tepové frekvence v průběhu celodenní aktivity a během spánku, reakci na stresové situace. Můžeme si také ověřit, zda dávky a časové rozložení medikace optimálně snižuje TK po celých 24 hod.

4. Snížená syntéza vazodilatačních působků

U metabolického syndromu s inzulinovou rezistencí byla popsána porušená vazodilatace arteriálního řečiště a kapilár. Pro regulaci cévního tonu mají zásadní význam eikosanoidy.

Vazodilatační eikosanoidy (prostaglandiny PGE₂, PGI₂) vznikají v endoteliálních buňkách a buňkách hladkého svalstva cév. Vazodilataci působí stimulací syntézy oxidu dusnatého

(NO). Jeho prostřednictvím dochází mimo jiné také k inhibici oxidace LDL-cholesterolu. Prostaglandiny PGE₂, PGI₂ mají antagonistický efekt proti vazokonstrikčně působícím eikosanoidům (tromboxan A2). Syntézu NO inhibují některé metabolické stavy, jako např. diabetes mellitus, oxidovaný LDL-cholesterol, kouření, hyperhomocysteinemie a některé další faktory.

Terapeutické možnosti ovlivnění hypertenze jako součásti metabolického syndromu

Základní součástí každého terapeutického přístupu v léčbě MS by měla být nefarmakologická opatření. Nemocní s MS mají většinou vyjádřeno současně více složek syndromu, proto musí být přístup k jeho ovlivnění komplexní. Inzulinorezistenci, a tím i další složky syndromu se snažíme nejdříve ovlivnit nefarmakologicky, a u již vyjádřených onemocnění pak také medikamentózně.

Změnou životního stylu můžeme dosáhnout normalizaci krevního tlaku, redukci hmotnosti, úpravu metabolických parametrů, ovlivnění lipidového spektra a snížení inzulinorezistence.

Vzhledem k tomu, že se jedná o onemocnění prakticky celoživotní, je nutná vhodná dlouhodobá úprava stravovacího režimu. Měly by být dodržovány určité dietní zásady.

Dietní opatření

• racionální strava s dostatkem vlákniny, vitaminů aminerálních látek, zařazujeme potraviny s nízkým glykemickým indexem, vyváženost jednotlivých složek;
• omezení tuků, vhodnější tuky rostlinné;
• snížení příjmu soli;
• omezení nadměrné spotřeby alkoholu;
• pravidelnost v příjmu potravy 5–6krát denně, intervaly mezi jídly 3–4 hodiny;
• dostatečný příjem tekutin, tj. Cca 2 000 ml, nízkoenergetické nápoje, nevhodné jsou minerálky pro obsah sodíku.

Pohybová aktivita

Pro jedince s inzulinorezistencí je velmi typická absence pohybové aktivity. Opakovaně bylo v různých studiích prokázáno, že pohybová inaktivita je nezávislým rizikovým faktorem celkové i kardiovaskulární mortality. Pravidelná fyzická aktivita je v současnosti prakticky jediný známý faktor, který dovede inzulinorezistenci ovlivnit – snížit, či odstranit. Z patofyziologie je známo, že fyzická aktivita vede k externalizaci glukózových přenašečů na buněčnou membránu také bez závislosti na inzulinovém receptoru.

Vytrvalostní pohybová aktivita zvyšuje klidový tonus parasympatiku a snižuje klidovou i zátěžovou sympatikotonii. Snížený tonus sympatiku pozitivně ovlivňuje inzulinorezistenci, snižuje TK a hmotnost, upravuje cévní tonus a ovlivňuje dysfunkci endotelu cestou zvýšení syntézy endoteliáního oxidu dusnatého (eNO), ovlivňuje současně dyslipidemii.

Je známo, že v zátěži se v CNS uvolňují endorfiny, které vedou i k ovlivnění psychiky, pocitu radosti, a tím snížení psychického stresu. Zanedbatelné také není snížení hmotnosti s poklesem centrálně uložených tukových zásob, a i tímto mechanizmem ovlivnění inzulinorezistence a hyperlipidemie.

Proto je nutné vysvětlit důležitost pohybu jako základní a podstatné složky úspěšné léčby SIR a vhodně pacienty motivovat. Intenzitu fyzické zátěže je vhodné zvyšovat pozvolně. Více využívat aktivitu při běžné denní činnosti – chodit pěšky místo jízdy autem, chůze do schodů, dlouhé procházky se psem, práce v zahradě apod.

K ovlivnění hypertenze je vhodná vytrvalostní zátěž alespoň 30 min, cílem by mělo být 60 min 5–6krát týdně, intenzity kolem 60–70 % maximální TF (TF_max 220 – věk), rychlá chůze, pomalý běh. U obézních s ohledem na zátěž pohybové soustavy je vhodnější jízda na kole, ergometru, plavání, jízda na běžkách. V úvodu cvičení je důležité pozvolné „zahřátí“ organizmu a na konci cvičební jednotky by měla následovat uklidňovací a relaxační fáze cvičení. Rizikoví pacienti by měli být před zahájením pohybové aktivity vyšetřeni, aby i pro ně byla pohybová aktivita dostatečně bezpečná.

Dnes je již dostatek důkazů o tom, že pravidelná fyzická aktivita vytrvalostního charakteru střední intenzity může zcela normalizovat krevní tlak [6]. V naší dlouhodobé studii s aerobním tréninkem u hypertoniků jsme prokázali po 14 měsících cvičení významný pokles TK. Ve skupině hraničních hypertoniků klesl systolický TK o 14,6 % a diastolický TK o 13,6 %, ve skupině hypertoniků 1. stadia byl pokles sice o něco menší, ale také do fyziologických hodnot. Systolický TK poklesl o 10,7 % a diastolický TK o 9,8 % [6].

Kouření

Kuřáky stimulujeme k zanechání kouření. Kouření totiž zhoršuje inzulinorezistenci přímou stimulací sympatiku mechanizmem negativního ovlivnění syntézy oxidu dusnatého v endotelu a též vede ke zvýšení hladiny fibrinogenu, a má tedy i protrombogenní efekt. Kouření však také přímo zvyšuje krevní tlak asi 30 minut po vykouření každé cigarety. U náruživých kuřáků se tímto mechanizmem zvyšuje TK téměř po celou denní dobu.

Při vyčerpání nebo nedostatečném efektu nefarmakologických opatření použijeme vhodnou léčbu tak, abychom současně ovlivnili více složek syndromu.

Farmakoterapie

Antihypertenziva volíme s ohledem na jejich dopad na metabolizmus a přidružená onemocnění (tab. 1).

Léky první volby u hypertoniků s metabolickým syndromem jsou ACEI, sartany, centrální sympatolytika, která zlepšují inzulinovou senzitivitu a mají antiagregační efekt.

Blokátory kalciového kanálu dihydropiridinového typu jsou metabolicky neutrální a nezhoršují tedy metabolickou situaci v organizmu. Nevhodné jsou krátkodobě působící preparáty.

Betablokátory volíme ze skupiny kardioselektivních nebo s ISA-aktivitou, které méně zasahují do metabolizmu lipidů a glycidů, zvláště u diabetiků, u nichž mohou navíc maskovat vegetativní příznaky hypoglykemie. Jsou vhodné u hypertoniků s vyšší tepovou frekvencí. U nemocných s ischemickou chorobou periferních tepen volíme betablokátory s vazodilatačním efektem.

Nejzávažnější komplikací hypertenze jsou cévní mozkové příhody, u hypertenzních diabetiků je toto riziko ještě podstatně vyšší. Ve studii HOT se ukázalo, že v prevenci vzniku cévní mozkové příhody u hypertenzních diabetiků je důležitější adekvátní pokles krevního tlaku než pečlivá kompenzace diabetu. Hypertenzní diabetici profitovali ze správné antihypertenzní léčby více než nediabetici [10].

Diuretika negativně zasahují do metabolizmu lipidů a glycidů, a mohou způsobovat hypokalemii. Proto jsou vhodnější v kombinační léčbě, podáváme malé dávky, vhodnější jsou kalium šetřící diuretika. U hypertoniků s městnavou srdeční slabostí se nevyhneme kličkovým diuretikům.

Hypolipidemika volíme s ohledem na přítomné změny v lipidovém spektru. Převažující změnou u MS bývá hypertriglyceridemie, proto bude častější volba mikronizovaných fibrátů, které současně ovlivňují také CRP a urikemii. U inzulinové rezistence však bývá často současně zvýšen LDL a celkový cholesterol, a v tomto případě jsou metodou volby statiny, které současně snižují hladinu TG, ale méně než fibráty. V indikovaných případech je možná kombinační léčba.

Antiagregancia podáváme u pacientů s kardiovaskulárním rizikem. Nejčastěji se podává kyselina acetylsalicylová v dávce 30–100 mg, při intoleranci možno podávat tiklopidin, ev dipirydamol.

Další léky ovlivňující inzulinorezistenci a současně i hypertenzi již patří do sortimentu specialistů, jsou to:

• antiobezitika, která snižují nejen hmotnost, ale také hyperlipidemii, glykemii a TK
• inzulinové senzitizéry, zlepšující glykemii, hyperlipidemii i krevní tlak a mohou také zvyšovat produkci NO.

Zhodnotíme také účelnost dosavadní terapie, zda neobsahuje léky, které zvyšují krevní tlak. Nejčastěji to bývají nesteroidní antiflogistika – analgetika zvláště u starších hypertoniků, u žen kontraceptiva a kortikoidy jako součást léčby systémových onemocnění, kortikodependentní astma bronchiale či imunosupresivní léčby u transplantovaných osob.

Závěr

Metabolický syndrom je onemocnění geneticky podmíněné, ale na druhé straně právě životní styl dokáže výrazně modifikovat, nebo oddálit rozvoj jeho jednotlivých složek. V současné době jsme svědky dramatického nárůstu MS s jeho vysokou aterogenicitou, která má negativní dopad na výskyt diabetes mellitus 2. typu [7] a kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. A právě hypertenze je nejzávažnějším rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. Cílem léčby hypertenze však není jen normalizace krevního tlaku, ale současně normalizace lipidového spektra a dosažení normoglykemie u diabetika. Jediné, co může zásadněji ovlivnit prevalenci kardiovaskulárních onemocnění, je prevence, protože ani nejkvalitnější léčba zatím nevedla ke snížení jejich výskytu.

Z tohoto pohledu je velmi důležitá včasná detekce metabolického syndromu a zavedení preventivních eventuálně léčebných opatření tak, aby ke kardiovaskulárnímu poškození nedošlo buď vůbec, nebo jen malé intenzity, a co nejpozději.

Prevence je nejúčinnější, nejlevnější, ale bohužel ve společnosti nejobtížněji dosažitelná metoda k ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality.

doc. MUDr. Helena Němcová, CSc.

www.fnusa.cz

e-mail: helena.nemcova@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 15. 3. 2004

Přijato po recenzi: 14. 7. 2004