Hypertenze a hyperurikemie

Souhrn

Autoři podávají přehled současných znalostí o významu plazmatické hladiny kyseliny močové u hypertenze. Hladina kyseliny močové je nezávislým prognostickým faktorem u hypertenze, ischemické choroby srdeční a chronického srdečního selhání. Vzestup kyseliny močové velmi často provází nedostatečnost ledvin. Ovlivňování hladiny kyseliny močové je v současné době doporučeno dietními opatřeními a správným výběrem antihypertenziva. Nevhodná jsou thiazidová diuretika, doporučen je losartan, ACE-inhibitory a blokátory vápníkových kanálů. Urikosurika a urikostatika jsou doporučena u manifestní dny a u dnavé nefropatie. Jejich preventivní podávání není prověřeno, přesto autoři u kyseliny močové > 600 μmol/l doporučují podávat allopurinol.

Klíčová slova:
hladina kyseliny močové – hypertenze – ischemická choroba srdeční – chronické srdeční selhání – urikosurika – allopurinol

Úvod

Zvýšená hladina kyseliny močové u nemocných s kardiovaskulárními onemocněními byla popsána již koncem 19. století, první jasné důkazy jsou z 50. let 20. století, kdy byla popsána souvislost mezi ischemickou chorobou srdeční a hladinou kyseliny močové [12]. V 80. letech minulého století pak studie Chicago Heart Study či US NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) nalezly vztah mezi vstupní hladinou kyseliny močové a kardiovaskulární mortalitou v následujících 20 letech [11,18]. Zajímavé je, že úvodní zpráva projektu NHANES z let 1971 a 1987 popsala souvislost mezi kyselinou močovou a ischemickou chorobou srdeční pouze u žen, s prodloužením sledování do roku 1992 a zdvojnásobněním počtu úmrtí byla statistická souvislost mezi kyselinou močovou a kardiovaskulární mortalitou prokázána u mužů i žen. Staessen pak na evropské populaci ve studii EWPHE (European Working Party on High Blood Pressure) pozoroval souvislost mezi kyselinou močovou a renálními funkcemi, závislost na pohlaví, kdy hladiny kyseliny močové byly statisticky významně vyšší u mužů, závislost na kardiovaskulární mortalitě však nenalezl [23].

Hyperurikemie u hypertenze

Zvýšená hladina kyseliny močové u hypertoniků byla popsána taktéž již v 50. letech minulého století [24] a podobné pozorování u mladé české populace jsme popsali i v naší práci [19]. Některé práce tento vztah popírají a udávají souvislost mezi zvýšenou hladinou kyseliny močové a snížením renálních funkcí, a tím pouze nepřímý vztah mezi hyperurikemií a hypertenzí [5,11,18]. V naší práci jsme nalezli taktéž významnou souvislost mezi kyselinou močovou a kreatininem (p < 0,001, r = 0,37) a je možné, že i u mladé populace (18–30 let) byla spíše souvislost mezi kyselinou močovou a renálními funkcemi než mezi kyselinou močovou a krevním tlakem [19].

Hladina kyseliny močové se dostala do popředí zájmu především s širokým zavedením thiazidových diuretik do léčby hypertenze. Především první roky, kdy byly užívány vysoké dávky thiazidů, vedly k teorii, že nejen zvyšují hladinu kyseliny močové, ale že mohou provokovat i vznik dny [6]. Tato teorie se však v praxi nepotvrdila, a především snížení užívaných dávek thiazidů již zvyšuje hladinu kyseliny močové jen nevýznamně a dnu neprovokuje [15]. Stále však platí, že dna je jasnou kontraindikací podávání diuretik [32,33].

Současný zájem o hladinu kyseliny močové u hypertoniků je podmíněn nejméně 2 faktory. Především je to potvrzení, že samotná hodnota krevního tlaku nevysvětluje všechny kardiovaskulární příhody, a dále fakt, že kardiovaskulární příhody se často objevují i při dobře kontrolovaném krevním tlaku, což potvrdily i studie HOPE, PROGRES či EUROPA [29,30]. Podstatné taktéž je, že hladina kyseliny močové je ovlivnitelná dietními opatřeními nebo farmakoterapií a její snižování by teoreticky mohlo snižovat riziko výskytu kardiovaskulárních onemocnění zcela nezávisle na jiných tradičních rizikových parametrech, jako je cholesterol či glykemie. Jistě nezanedbatelné také je, že kromě negativního vlivu thiazidů, neutrálního vlivu většiny antihypertenziv, byl zaznamenán i pozitivní vliv losartanu, který má prokázán urikosurický efekt [7,27].

Hyperurikemie a kardiovaskulární riziko u hypertenze

Alderman et al. provedli rozsáhlou studii u 8 960 hypertoniků středního věku, kteří měli po dobu 18 let dobře kontrolovaný krevní tlak, a byla zjišťována souvislost mezi hladinou kyseliny močové a výskytem kardiovaskulárních komplikací [1,2]. Pacienti byli rozděleni do kvartilů podle vstupní hladiny kyseliny močové, a u nemocných v obou spodních kvartilech byl roční výskyt kardiovaskulárních komplikací kolem 9,3 %; u nemocných ve 4. kvartilu byl tento výskyt 13,3 %, což znamená 50% nárůst. Během sledování byl pozorován mírný nárůst hladin kyseliny močové, a tento nárůst statisticky významně koreloval s podáváním thiazidových diuretik. Z dalších korelací byly nejvýznamnější korelace mezi hladinou kyseliny močové a kreatininem – hladina kreatininu úzce souvisela s výskytem kardiovaskulárních příhod. Po rozdělení souboru na poloviny podle mediánu hladiny kreatininu byla stále významná korelace mezi hladinou kyseliny močové a kardiovaskulárními komplikacemi. Pacienti byli dále rozděleni podle toho, zda užívali či neužívali thiazidová diuretika, a v obou skupinách byla nadále hladina kyseliny močové prediktivní pro vznik kardiovaskulárních komplikací.

Z dalších parametrů kyselina močová korelovala s cholesterolem, body mass indexem, anamnézou kardiovaskulární příhody a masou levé komory, což ukazuje na velkou komplexnost celé problematiky.

Retrospektivní analýza studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) ukázala asi 15% vzestup kyseliny močové po 1 roce léčby u nemocných léčených thiazidovými diuretiky – hladina kyseliny močové úzce souvisela s úmrtností. Tato studie ukázala 33% snížení výskytu cévních mozkových příhod, 27% snížení výskytu ICHS a 12% snížení mortality při léčbě chlorthalidonem oproti placebu u nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí. Statisticky významný efekt léčby na mortalitu byl však jen u těch nemocných, kterým nestoupla hladina kyseliny močové. U nemocných, u nichž byl vzestup kyseliny močové > 10 %, byl efekt antihypertenzní léčby chlorthalidonem ztracen [9]. Velmi zajímavé výsledky přinesla studie INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) [6]. Tato studie sledovala 6 321 hypertoniků, z nichž polovina byla randomizována na léčbu nifedipinem GITS a polovina na léčbu kombinovaným diuretikem (hydrochlorothiazid a amilorid). Po 3,5 letech se celková mortalita nelišila a byla 4,8 % v obou skupinách, celková mortalita a kardiovaskulární morbidita byla 12,1 % v nifedipinové skupině a 12,5 % ve skupině s diuretikem (ns), taktéž konečný krevní tlak byl stejný. Rozdíl byl v novém výskytu hyperurikemie (1,3 vs 6,45; p < 0,01) a v novém výskytu manifestní dny (1,3 % vs 2,1 %; p < 0,01), vždy v neprospěch diuretika. Autoři uzavírají, že diuretikum významně více zhoršovalo metabolické parametry (kromě hyperurikemie i vzestup cholesterolu a glykemie), toto se však z pohledu krátkodobé mortality (3,5 roku) neprojevilo a podstatný byl shodný pokles krevního tlaku.

Velká klinická studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study) prokázala signifikantní rozdíl ve výskytu cévních mozkových příhod a statisticky nevýznamný rozdíl v poklesu kardiovaskulárních příhod při léčbě losartanem a atenololem u nemocných s hypertenzí a hypertrofií levé komory [8,26]. V této studii po 4 letech při léčbě losartanem byl vzestup kyseliny močové z 328,2 μmol/l na 347,7 μmol/l (+ 19,5 μmol/l) a při léčbě atenololem vzestup z 328,2 μmol/l na 375,9 μol/l (+ 47,2 μmol/l) a tento rozdíl nebyl provázen obdobným trendem ve vzestupu kreatininu, který stoupl o 11,2 μmol/l při léčbě losartanem a o 11,0 μmol/l při léčbě atenololem. Tento nález potvrzuje přímý efekt losartanu na hladinu kyseliny močové (bez vlivu na renální funkce), větší rozdíl je pravděpodobně maskován faktem, že v obou větvích bylo > 90 % nemocných léčeno kombinační léčbou, nejčastěji kombinací s hydrochlorothiazidem.

Rozdíl v klinických, resp mortalitních datech lze očekávat pravděpodobně až po více než 10 letech, a proto většina velkých studií, včetně studií STOP II či ALLHAT, ukazuje rovnocennost antihypertenziv z pohledu mortality amorbidity [28, 31]. Většina těchto studií nevykazuje ani významnější rozdíly v ovlivnění kyseliny močové, což může být způsobeno stále větším užíváním kombinační léčby, kde je nejčastěji doporučovaným lékem do kombinace thiazidové diuretikum.

Patofyziologická úloha kyseliny močové

Zvýšená hladina kyseliny močové je u selhávající cirkulace provázena zvýšenou hladinou xantinoxidázy, která je zodpovědná za přeměnu hypoxantinu na xantin a následně na kyselinu močovou. Zvýšená hladina xantinoxidázy je dávána do souvislosti s nedostatečnou schopností využití energie v myokardu a s cévní dysfunkcí. V experimentálních pracích blokáda xantinoxidázy allopurinolem vedla ke zlepšení metabolizmu vmyokardu a ke snížení endoteliální dysfunkce [21].

Samotná kyselina močová hraje pravděpodobně taktéž roli v srdeční a renální patofyziologii [3,13]. Kyselina močová pravděpodobně působí jako antioxidant buď sama, nebo zvýšením aktivity superoxidáz dismutázy. Kyselina močová však taktéž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva in vitro a v experimentu navozuje stimulaci sekrece reninu a systémovou i glomerulární hypertenzi.

Metabolický syndrom a hyperurikemie

Kyselina močová bývá někdy udávána jako součást metabolického syndromu. Je třeba si uvědomit, že inzulinová rezistence a metabolický syndrom nejsou synonyma [22]. Tab. 1 ukazuje kritéria pro metabolický syndrom podle ATP III [10], tab. 2 pak ukazuje abnormality spojené s inzulinovou rezistencí a hyperinzulinemií, jak je uvádí Reaven [22]. Kyselina močová je filtrována přes glomerulární membránu, v proximálním tubulu ledvin je reabsorbována a zároveň zde dochází k její sekreci. Inzulin vede ke snížení clearance kyseliny močové v proximálním tubulu ledvin, a tímto mechanizmem se podílí na vzniku hyperurikemie u pacientů s hyperinzulinemií [8].

Klinický význam hyperurikemie

Zásadní praktická otázka vyplývající z těchto klinických pozorování a retrospektivních analýz je: „Jaký je klinický význam hyperurikemie?“ Odpověď na tuto otázku je obtížná a možná doporučení pro intervenci nejsou podložena medicínou založenou na důkazech (EBM).

Nejprve bychom si měli položit otázku, zda by stanovení plazmatické hladiny kyseliny močové mělo být rutinní součástí vyšetření hypertonika. Domníváme se, že jednoznačně ano, a toto je plně v souladu s doporučeními ESC/ESH z roku 2003 [33]. Zajímavé je, že americká doporučení z téhož roku (JNC VII) stanovení hyerurikemie neuvádějí [14].

Další otázkou je, zda hladina kyseliny močové ovlivní výběr antihypertenziva, a odpověď je opět kladná.

Při významné hyperurikemii bychom neměli používat diuretika, při manifestní dně jsou diuretika jasně kontraindikována. Měli bychom používat látky metabolicky neutrální, zvláště výhodné se zdá užití losartanu, který má popsaný urikosurický efekt [8]. Ovlivnění hladin kyseliny močové některými léky ukazuje tab. 1 [22].

Třetí otázkou je, zda máme cíleně ovlivňovat hladinu kyseliny močové. Nefarmakologická opatření, jako je omezení alkoholu a zdravá životospráva (především vyloučení látek obsahujících puriny = vnitřnosti, zvěřina, kakao), jsou samozřejmostí. Farmakologická léčba u asymptomatické hyperurikemie je však značně sporná.

Farmakologické ovlivnění urikemie

Jako kritérium horní hranice urikemie se uvádí u mužů hodnota 416 μmol/l a u žen 350 μmol/l [20]. Výskyt dny stoupá se zvyšující se urikemií. Jen asi 2,8 % dnavých záchvatů vznikne u osob s normální urikemií, při urikemii nad 600 μmol/l je 90 % záchvatů. Asi v 10 % onemocnění se jedná o dnu sekundární, u níž je znám pravděpodobný mechanizmus vedoucí k hyperurikemii (nadprodukce kyseliny močové = myeloproliferativní onemocnění, zhoubné nemoci atd, nebo porucha renální eliminace = diuretika, salicyláty, chronická renální insuficience atd) [16,20]. Asi u 70 % nemocných s hyperurikemií je hlavní příčinou porucha vylučování – manifestní či latentní renální insuficience, diuretika. Hyperurikemie je považována za podmínku vzniku dny, přesto však většina lidí s hyperurikemií nikdy dnu nedostane. Spieker uvádí výskyt dny u nemocných s hladinou kyseliny močové > 540 μmol/l menší než 5 %/rok [22]. Hyperurikemie je prognostický faktor kardiovaskulárních komplikací, není však známo, zda její snižování vede ke zlepšení prognózy, nebo jen maskuje riziko.

Farmakologicky bychom měli ovlivňovat hladinu kyseliny močové u nemocných s častým výskytem dnavých záchvatů, u nemocných s dnavou nefropatií a u nemocných s urikemií > 600 μmol/l a alespoň jedním záchvatem dny nebo hypertenzí nebo postižením ledvin. U nemocných s urikemií < 600 μmol/l, kteří dosud neměli dnavý záchvat, není snižování kyseliny močové pomocí farmakoterapie indikováno.

Ve farmakologické léčbě se používají urikosurika, látky, které zvyšují vylučování kyseliny močové (benzobromaron a další) a urikostatika, látky, které tlumí biosyntézu purinů (allopurinol). Allopurinol je indikován u nemocných s nadprodukcí kyseliny močové, urikosurika jsou indikována u nemocných s poruchou eliminace kyseliny močové. Urikosurika (např. benzbromaron a probenecid) brání zpětné reabsorpci kyseliny močové v tubulech ledvin, čímž vedou ke snížení její plazmatické hladiny. U pacientů s dnavou nefropatií či urátovou nefrolitiázou jsou kontraindikována, neboť vedou ke zvýšení koncentrace kyseliny močové v moči. U těchto pacientů je indikována léčba inhibicí xantinoxidázy allopurinolem, který brání metabolizaci hypoxantinu na xantin a dále na kyselinu močovou, a rozpustný hypoxantin je vylučován močí.

Prognostický význam obou skupin z pohledu kardiovaskulárních komplikací nebyl dosud popsán. Některé retrospektivní práce jsou velmi rozporuplné, např. Struthers u 1 760 nemocných s chronickým srdečním selháním uvádí, že malá dávka allopurinolu byla spojena se zvýšenou mortalitou, zatímco velká dávka (> 300 mg/den) měla mortalitu nižší [25].

Není nám známa větší klinická studie, která by se zabývala ovlivněním kyseliny močové u hypertenze. U chronického srdečního selhání byla v roce 2003 iniciována studie OPT–CHF (Oxypurinol Added to Standard Therapy in Patients with NYHA Class III–IV Congestive Heart Failure), která má za cíl zjistit, jaký je možný klinický význam blokády xantinoxidázy u nemocných se srdečním selháním [13].

Závěr

V současné době můžeme doporučit vyšetření hladiny kyseliny močové všem nemocným s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční či srdečním selháním.

Než budou ukončeny větší klinické studie, není preventivní podávání látek snižujících hladinu kyseliny močové indikováno. Urikosurika či urikostatika bychom měli podávat nemocným smanifestní dnou a dnavou nefropatií. Přestože neexistují jasná klinická data při hodnotě kyseliny močové > 600 μmol/l, doporučujeme podávat allopurinol. Zvýšená hladina kyseliny močové by měla být významná při výběru antihypertenziva, nevhodná jsou thiazidová diuretika, doporučen je losartan, ACE-inhibitory a blokátory vápníkových kanálů. Dietní opatření, především omezení alkoholu, vnitřností či zvěřiny, je samozřejmostí.

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

e-mail: jspinar@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 12. 3. 2004

Přijato po recenzi: 15. 7. 2004