Bioekvivalenční studie s novými antihypertenzivy

Úvod

Stárnutí populace přináší vyšší konzumaci farmakoterapie v příslušných věkových skupinách, a tím rostou nároky na výdaje ze zdravotního pojištění. Léková politika stojí před úkolem zajistit ověřená a kvalitní léčiva pro co nejširší skupinu indikovaných pacientů a zároveň najít prostředky na nákladné inovativní farmakoterapeutické postupy (např. biotechnologická farmaka). Společně s tímto procesem sledujeme nárůst nákladů na vývoj originálních léčiv a opakované stažení finančně rozhodujících léčivých látek (např. mibefradil, cerivastatin, rofecoxib). Tyto procesy pracují zákonitě proti sobě.

Je nepochybné, že generika přinášejí značné úspory nákladů na léky a ve všech vyspělých zemích roste tlak na rozšíření jejich používání. Na druhou stranu je žádoucí, aby originální výrobce byl po dobu patentové ochrany schopen získat nazpět prostředky na nákladný a riskantní vývoj nových molekul. Jedná se o jakousi rovnováhu, jejíž vychýlení ve prospěch originálních výrobců vede k enormnímu čerpání nákladů na léky a přílišný výkyv na stranu generik může přinést krátkodobé úspory, ale v dlouhodobém horizontu vede k ochuzení palety používaných léčiv.

Po řádném vypršení patentové ochrany přichází generický ekvivalent, který musí přinést jasné snížení ceny, potažmo zvýšení dostupnosti léčby většímu počtu pacientů snížením nákladů na léčbu a též úsporu státních výdajů snížením úhrady ze zdravotního pojištění. Předepisující lékař musí mít jistotu, že dostává do ruky kvalitní produkt, který je plně ekvivalentní s originálním přípravkem.

Princip bioekvivalence

Generické přípravky jsou považovány za přípravky v zásadě podobné, mají-li stejné chemické složení, obsah účinné látky, stejnou lékovou formu a jsou podány stejnou aplikační cestou stejné cílové populaci. V rámci klinického zkoušení je vyžadován jeden typ klinické, tzv. Bioekvivalenční studie, která má za cíl prokázat absenci významného rozdílu v kinetice a množství účinné látky v místě účinku. Místem účinku se v této souvislosti rozumí tzv. Centrální farmakokinetický kompartment, tedy krevní oběh.

Dosažením stejného množství účinné látky v centrálním kompartmentu v daném čase se vytváří podmínky pro ekvivalentní farmakodynamické působení na cílové struktuře (receptor, enzym) v cílové tkáni. Tím, že je prokázána ekvivalence v absorpční fázi, se při stejné chemické struktuře (a tím také zaměnitelných chemicko-fyzikálních vlastnostech) předpokládá stejné chování léčiva při distribuci a eliminaci (graf 1).

Zjednodušeně řečeno, plazmatická koncentrace účinné látky determinuje počet interakcí na cílových receptorech, a tím také farmakodynamický a potažmo terapeutický účinek.

Při splnění výše uvedených podmínek jsou potom generické přípravky používány ve stejných indikacích a se stejnými preskripčními pravidly (souhrn údajů o přípravku – SPC, příbalový leták) jako originální přípravky.

Design bioekvivalenční studie

Bioekvivalenční studie, jako nepřímá metoda sledování expozice, sleduje farmakokinetický profil testovaného (generického) proti referenčnímu (originálnímu) přípravku. Jde v zásadě o měření plazmatické koncentrace v různých časových bodech a konstrukce koncentrační křivky (graf 2).

Testovanou populací jsou zdraví dobrovolníci, jejichž počet je většinou podle očekávané variability mezi 18 a 36. Léčiva jsou aplikována nalačno, bez konkomitantní medikace. Podání společně s potravou je požadováno u lékových forem s řízeným uvolňováním a u léčiv, kde je známo výrazné ovlivnění vstřebávání potravou. Účastníci jsou randomizováni do dvou skupin, které jsou ve druhé fázi studie překříženy (tzv. cross-over design). Tím je eliminována interindividuální variabilita a je možné použít menší počet účastníků studie.

Mezi jednotlivými částmi studie je tzv. wash-out perioda, která je stanovena na 5–10 biologických poločasů testovaného léčiva, aby nedošlo k překrývání účinku (tzv. carry-over effect). Kinetický profil vzniká na základě 10–15 odběrů.

V současnosti jsou za primární farmakokinetické parametry prokazující bioekvivalenci považovány hodnota AUC (tzv. area under the curve; plocha pod křivkou plazmatické koncentrace), protože tento parametr vystihuje celkovou expozici organizmu léčivu. Druhým zásadním parametrem je hodnota c_max, tedy hodnota maximální plazmatické koncentrace, která určuje rychlost vstřebávání v čase. Statistická analýza (dle EU legislativy) musí prokázat, že hodnoty pro generický přípravek se pohybují s 90% spolehlivostí v rozmezí 80–125 % hodnot pro originální přípravek, což jinými slovy znamená, že se oba přípravky s pravděpodobností větší než 95% neliší o více jak 20%.

Příklady

Na příkladech nových antihypertenziv (amlodipin, ramipril, betaxolol), jejichž generické ekvivalenty byly do klinické praxe uvedeny v nedávné době, můžeme demonstrovat uspořádání, parametry a výsledky bioekvivalenčních klinických studií. Všechny uvedené molekuly jsou používány v rychle rozpustných (tedy neretardovaných) lékových formách a mají poměrně široké terapeutické rozmezí, jsou na ně proto aplikována standardní pravidla bioekvivalence.

Amlodipin

Amlodipin je jedním z nejpoužívanějších antihypertenziv vůbec a dnes referenční látkou ze skupiny dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu. Jeho farmakokinetika se vyznačuje pozvolným nástupem antihypertenzního účinku (maximální plazmatická koncentrace c_max nastupuje mezi 6.–9. hodinou) a dlouhým biologickým poločasem (mezi 35 a 50 hodinami). Vstřebávání není ovlivněno příjmem potravy, proto bylo dostatečné provést jednu bioekvivalenční studii nalačno.

Bioekvivalenční studie s generickým amlodipinem 10 mg (Agen firmy Zentiva) byla provedena ve srovnání s originálním produktem Norvasc firmy Pfizer. Studie se účastnilo 26 zdravých dobrovolníků, kteří dostali jednorázovou dávku léčiv nalačno. V následující tabulce je uvedeno srovnání rozhodujících farmakokinetických parametrů pro amlodipin (tab. 1, graf 3).

Ramipril

Ramipril jako zástupce inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) je při prvním průchodu játry konvertován na aktivní metabolit ramiprilat. Maximální plazmatické koncentrace

ramiprilatu, jako hlavního nositele farmakologického účinku, je dosaženo za 2–4 hodiny. Současný příjem potravy neovlivňuje významně vstřebávání ramiprilu. Biologický poločas eliminace ramiprilatu je v rozmezí 9–18 hodin.

Bioekvivalenční studie s generickým ramiprilem (Ramil firmy Zentiva) byla provedena ve srovnání s originálním produktem Delix firmy Hoechst (v zemích východní Evropy dostupný též pod názvem Tritace). Byly provedeny dvě bioekvivalenční studie pro dávky 2,5 a 5 mg. Studie se účastnilo 36 zdravých dobrovolníků, kteří dostali jednorázovou dávku léčiv nalačno.

V následující tabulce je uvedeno srovnání rozhodujících farmakokinetických parametrů pro ramiprilat (tab. 2, graf 4).

Betaxolol

Betaxolol je velmi rozšířeným kardioselektivním beta-blokátorem. Je velmi dobře vstřebáván, bez vlivu potravy. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 2–4 hodiny. Betaxolol je pomalu metabolizován, a proto má dlouhý biologický poločas (13–24 hodin).

Bioekvivalenční studie s generickým betaxololem 20 mg (Betaxa firmy Zentiva) byla provedena ve srovnání s originálním produktem Kerlone firmy Synthelabo (v zemích východní Evropy dostupný též pod názvem Lokren). Studie se účastnilo 26 zdravých dobrovolníků, kteří dostali jednorázovou dávku léčiv nalačno. V následující tabulce je uvedeno srovnání rozhodujících farmakokinetických parametrů pro betaxolol (tab. 3, graf 5).

Závěr

Výše uvedené bioekvivalenční studie splňují současné požadavky pro generické přípravky na průkaz zásadní podobnosti, tedy základní farmakokinetické parametry (AUC, c_max) uvnitř intervalu 80–125 % referenčního produktu.

Uvedená pravidla pro testování bioekvivalence jsou pro zjednodušení určená pro perorální rychle rozpustné lékové formy léčiv, která nemají úzkou terapeutickou šíři. V opačném případě je třeba uplatňovat přísnější pravidla testování. Speciální přístup vyžadují perorální lékové formy s řízeným uvolňováním (tzv. retardované přípravky) a non-perorální lékové formy (např. inhalační, transdermální, subkutánní nebo intramuskulární). Zcela novou oblastí jsou tzv. biogenerika, tedy generika biotechnologických produktů (např. inzuliny, interferony, růstové faktory).