Transformace chronické lymfocytární leukemie do Hodgkinovy varianty Richterova syndromu

Souhrn

Hodgkinova varianta Richterova syndromu (HV-RS) je vzácná, prognosticky nepříznivá komplikace chronické lymfocytární leukemie (CLL), kdy se nemoc transformuje do Hodgkinova lymfomu. Kazuistika popisuje případ pacienta s CLL, u kterého byla histologicky prokázána HV-RS, vzniklá během terapie ibrutinibem.

Klíčová slova:

chronická lymfocytární leukemie – Richterova transformace – Hodgkinův lymfom

ÚVOD

Richterova transformace či Richterův syndrom (RS) je většinou prognosticky nepříznivá komplikace chronické lymfocytární leukemie (CLL). Přestože je CLL považována za low-grade lymfoproliferaci, u 2–10 % pacientů se nemoc transformuje do agresivnější lymfoidní malignity [1, 2].

Ve velké většině případů (85–90 %) se jedná o transformaci do difuzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL-RS), transformace do Hodgkinova lymfomu je mnohem vzácnější a vyskytuje se v 0,4–0,7 % všech případů [2, 3, 4]. V současné době je téma transformace CLL stále aktuálnější v souvislosti s nově používanými inhibitory signalizace B-buněčného receptoru.

Hodgkinova varianta Richterova syndromu (HV-RS) je charakterizována přítomností Reed-Sternbergových buněk s klasickým imunofenotypem CD30+ a CD15+. Zatímco 80 % případů DLBCL-RS má klonální vztah k původní CLL, až 50 % případů HV-RS je vzniklých de novo. Hodgkinova varianta RS je v porovnání s DLBCL-RS sice méně agresivní, proti de novo vzniklému Hodgkinovu lymfomu má ale prognózu výrazně horší, s mediánem přežití 24–44 měsíců [3, 5, 7].

Buňky sekundárního Hodgkinova lymfomu jsou ve většině případů (70 %) spojeny s EBV pozitivitou [7]. Právě u těchto pacientů je prognóza HV-RS horší, stejně jak u pacientů, kteří měli CLL léčenou fludarabinem. Fludarabinová imunosuprese a EBV pozitivita může být spouštěčem prolongované redukce CD4 a CD8 pozitivních T lymfocytů, což může vést k proliferaci a akumulaci EBV pozitivních B lymfocytů, a v některých případech rozvoji high-grade lymfomu [4].

V případě Richterovy transformace do Hodgkinova lymfomu je indikována chemoterapie určená k léčbě tohoto onemocnění (např. ABVD – doxorubicin, dakarbazin, vinblastin, bleomycin) [5].

Prezentovaná kazuistika popisuje případ polymorbidního pacienta s CLL, roztroušenou sklerózou, anamnézou maligního melanomu a retinoblastomu. K podání terapie byl indikován pro výraznou B-symptomatologii a generalizovanou lymfadenopatii. Po nedostatečném efektu klasické chemoimunoterapie byla zahájená terapie inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy – ibrutinibem, nejdříve se skvělou tolerancí a velmi dobrým efektem – po půl roce léčby dosažena klinická celková remise. Přibližně po roce terapie ale dochází k masivnímu nárůstu uzlin, výrazným B-symptomům. Histologicky byla prokázána Hodgkinova varianta Richterova syndromu.

KAZUISTIKA

41-letý pacient J.F. přichází poprvé na naší ambulanci v lednu 2017. Již 5 let byl sledován na regionální hematologii s CLL, doposud v klinickém stádiu bez nutnosti terapie. Postupně ale dochází k progresi nemoci – narůstá lymfocytóza, rozvíjí se B-symptomy (velká únava a noční pocení) a rychle rostoucí generalizovaná lymfadenopatie na krku a v nadkličcích (5x5 cm), v axilách (8x8 cm) a v tříslech (2x2 cm). Dle provedeného ultrazvuku byly přítomné patologické lymfatické uzliny i v dutině břišní – pakety velikosti 6x6 cm. Hodnoty krevního obrazu byly následovní: leukocytóza 239 x 10⁹/l, hemoglobin 110 g/l, trombocyty 148 x 10⁹/l, lymfocytóza 229 x 10⁹/l; zdvojovací čas lymfocytů byl méně než 6 měsíců. Z dostupných prognostických faktorů byl protein p53 funkční, IgVH nemutovaný, v cytogenetice přítomná delece genu ATM a trisomie chromosomu 12. Bylo tedy indikováno zahájení terapie.

I přes poměrně nízký věk měl pacient závažné komorbidity. Od roku 2010 byl léčen s roztroušenou sklerózou kortikosteroidy a azathioprimem, prodělal radioterapii pravé očnice a enukleaci levého očního bulbu pro bilaterální retinoblastom a v roce 2016 mu byl kompletně excidován povrchově se šířící maligní melanom. Právě s ohledem na anamnézu vícečetných solidních malignit bylo podání klasického fludarabinového režimu kontraindikováno.

Pro generalizovanou lymfadenopatii byla zahájená 1. linie terapie 4-denní prefází dexamethasonu v dávce 20 mg/den, následně v únoru 2017 navázáno režimem RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexamethason), s výraznou redukcí dávky cyklofosfamidu (100 mg/m²). Již po podání pulzu dexamethasonu pacient udával velké zlepšení stavu – pocit menšího tlaku uzlin, také zmírnění únavy a nočního pocení. Po 1. cyklu byl stav komplikován rozvojem febrilní neutropenie s nutností hospitalizace. Fokusem byla infekce dýchacích cest, podaná antibiotická terapie a růstové faktory (G-CSF) ale měly velmi dobrý efekt a stav pacienta se rychle upravil.

Další podání terapie již proběhlo bez větších komplikací, do června 2017 bylo podáno celkem 5 cyklů RCD. Krevní obraz se normalizoval a došlo k výrazné regresi patologické lymfadenopatie – zůstaly krční uzliny velikosti do 2x2 cm, axilární do 3x3 cm a jen drobné tříselné uzliny. Pacienta přestaly trápit B-symptomy, přibral na váze 5 kilogramů. Léčebná odpověď byla hodnocena jako parciální remise (PR) a dále byla v plánu observace pacienta.

Dosažená remise ale neměla dlouhé trvání. Již po 4 měsících, na ambulantní kontrole v říjnu 2017, pacient znovu udává návrat B-symptomatologie – výrazné noční pocení, únavu a hubnutí. V krevním obrazu došlo k progresi lymfocytózy (leukocytóza 90 x 10⁹/l, lymfocytóza 85 x 10⁹/l) a vrátila se patologická lymfadenopatie – lymfatické uzliny submandibulárně a v nadklíčcích velikosti 4x4 cm, axilární velikosti 7x7 cm, tříselní do 3x3 cm. Pro pacientem nově udávané pocity nafouklého břicha a pocity plnosti byl proveden také ultrazvuk břicha, kde popisována masivní patologická lymfadenopatie velikosti až 30x30 cm. Prognostické faktory byly beze změny: protein p53 funkční, gen IgVH nemutovaný, v cytogenetice delece genu ATM a trisomie 12 chromosomu.

Pro rychlou progresi nemoci bylo nutné rozhodnutí o další linii léčby. Chemoimunoterapii jsme neindikovali pro komorbidity, jako vhodná volba se jevil inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy – ibrutinib. K úhradě léčby byla podána žádost na zdravotní pojišťovnu, během doby čekání na vyjádření byly podávány pulzy dexamethasonu, s minimálním efektem na stav pacienta. Žádost byla nakonec schválena a pacient zahájil terapii ibrutinibem v lednu 2018.

Od prvního dne byla léčba velmi dobře tolerována. Již po 14 dnech terapie vymizely B-symptomy, došlo k výrazné regresi periferní lymfadenopatie krku a axil – o více než 50 %, pohmatové zmenšení břišního infiltrátu na 8x8 cm. Počáteční vynikající efekt ibrutinibu pokračoval i dál, po necelých 3 měsících léčby v dubnu 2018 měl pacient fyziologické hodnoty krevního obrazu a až na malé reziduální uzliny na krku byl zcela bez patologické lymfadenopatie, regredoval infiltrát v dutině břišní. Nemocný dosáhl kompletní remise (CR), terapie ibrutinibem pokračovala.

Na ambulantní kontrolu v říjnu 2018 již ale pacient přichází se zvětšenou lymfatickou uzlinou na prvé straně krku velikosti 5x5 cm. Pacient neudává žádné zhoršení stavu, nemá B-symptomy, krevní obraz je také bez náznaků relapsu nemoci. Anamnesticky udává sanaci zubu v stejné lokalizaci bez překrytí antibiotickou terapií, proto zvětšení uzliny hodnoceno jak reaktivní. Po nasazení empirické ATB léčby se uzlina zmenšuje.

V lednu 2019 dochází k další progresi lymfadenopatie. Krevní obraz je beze změn, pacient je sice bez obtíží, narůstá ale jednostranně krční lymfadenopatie (6x6 cm), oboustranná axilární (3x3 cm). K vyloučení transformace chronické lymfocytární leukemie bylo objednáno PET/CT vyšetření. V únoru se stav pacienta skokově horší. Je hospitalizován pro velkou slabost, večerní horečky přes 39°C bez zjevného fokusu infekce. Krční lymfadenopatie nadále narůstá do bodu, kdy pacient prakticky není schopen pohybu hlavou. Ibrutinib byl vysazen, byla urychleně zorganizována biopsie krční lymfatické uzliny a hned poté zahájeno podávání kortikoterapie – Solumedrol v dávce 80mg/den.

Dle výsledků histologie se jednalo o klasický Hodgkinův lymfom, podtyp smíšená buněčnost. Bylo doplněno PET/CT vyšetření, které prokázalo patologickou lymfadenopatii krku a axil (vpravo SUVmax 25, vlevo SUVmax 19), mediastina (SUVmax 7), retroperitonea, radixu mesenteria, jaterního hilu (vše SUVmax 8) a pánve (SUVmax 6). K tomu vícečetné infiltrace skeletu – v hrudních a bederních obratlích, v žebru (vše SUVmax 9), a ložiska sleziny (SUVmax 5). Jednalo se o klinické stadium IV, byla zahájená terapie jako u Hodgkinova lymfomu vzniklého de novo. Do dnešního dne bylo podáno celkem 5 cyklů ABVD (doxorubicin, dakarbazin, viblastin, bleomycin). Úvodní cykly byly zpočátku doprovázeny infekčními komplikacemi a dřeňovým útlumem, po redukci dávek cytostatik je již tolerance dobrá, pacientovi regredovala lymfadenopatie a nemá B-symptomy. Pro chybění terapeutického výstupu se PET/CT k zhodnocení efektu terapie po 3. cyklu neprovádělo, v plánu je podání posledního 6. cyklu ABVD a až poté provedení kontrolního restagingového PET/CT.

ZÁVĚR

RS CLL je spojená s celou řadou genetických, molekulárních a imunologických změn. Kvůli nízké incidenci je ale informací k Hodgkinově variantě RS v literatuře jen málo. Právě v souvislosti s nově používanými inhibitory signalizace z B-buněčného receptoru je téma transformace CLL stále aktuálnější.

Patologicky zvýšená signální aktivita B-buněčného receptoru je považována za jeden z nejdůležitějších mechanismů vedoucích k rozvoji, progresi a relapsu CLL [7]. S nově používanou cílenou léčbou – inhibitory signalizace B-buněčného receptoru, je možné dosáhnout dlouhotrvající remise.

I přes pozoruhodnou protinádorovou aktivitu ibrutinibu dojde u 10–18 % pacientů s CLL k progresi nemoci, u třetiny z nich k RS. Bez léčby je přežití těchto pacientů krátké – medián přežití 2,6–3,5 měsíců, míra mortality je velmi vysoká, přes 75 % [8]. Richterova transformace vzniklá na terapii ibrutinibem není spojená se vznikem rezistentních mutací BTK a PLG2 genu klonálně spojených s primární CLL – což jen dokazuje transformaci původní nemoci. Nové léky jako idelalisib a venetoclax jsou sice efektivní v některých případech progrese CLL, to ale neplatí u pacientů s Richterovým syndromem [9, 10].

Zavedení ibrutinibu do běžné klinické praxe u nemocných s CLL bude nutně provázeno častějším rozvojem rezistence a transformace nemoci. Právě porozumění mechanizmům, které vedou k vzniku rezistence a relapsu na terapii ibrutinibem, je nutné pro rozvoj nových terapeutických přístupů, nových léků a lékových kombinací.

PODÍL AUTORů NA PŘÍPRAVĚ RUKOPISU

• SM – návrh a příprava první verze rukopisu, vyšetřování a terapie pacientů na hematologické ambulanci
• AP, YB – vyšetřování a terapie pacientů na hematologické ambulanci, připomínkování a schválení konečné verze
• MD – vyšetřování a terapie pacientů na hematologické ambulanci, revize rukopisu a schválení konečné verze

ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

MUDr. Stanislava Mašlejová

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN

Jihlavská 20

625 00 Brno

maslejova.stanislava@fnbrno.cz

Rukopis doručen do redakce dne 26. 8. 2019.

Rukopis přijat po recenzi dne 8. 10. 2019.