Helena Trottestam, AnnaCarin Horne, Maurizio Aricė, et al. for the Histiocyte Society Childhood Cancer Research Unit, Department of Women‘s and Children‘s Health, Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden; Department of Pediatric Hematology Oncology, Azienda Ospedaliero Universitaria A. Meyer, Florence, Italy; Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; et al.

Blood, 27 October 2011, Vol. 118 No. 17, pp. 4577-4584

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) je heterogenní skupina onemocnění vznikajících na podkladě vrozené nebo získané poruchy imunitního systému. Klasifikace rozlišuje formy primární (vrozené) a sekundární (získané). Do podskupiny vrozených se řadí familiární hemofagocytující lymfohistiocytóza (FHL), Chédiakův-Higashiho syndrom (CHS), Griscelliho syndrom typ 2 (GS2) a lymfoproliferativní onemocnění vázané na X-chromozom typ 1 a 2 (XLP1, XLP2). Sekundární HLH (sHLH) mohou navázat na infekce, systémová onemocnění nebo malignity. Pacienti se syndromem HLH měli dříve nepříznivou prognózu při neobjasněné podstatě, diagnostických a léčebných možnostech. Diagnostická doporučení pro HLH byla poprvé prezentována v roce 1991 a později revidována v souvislosti se zaváděním moderních metod. Zásadní význam pro prognosticky dlouhodobé výsledky přineslo zavedení postupů podle protokolu studie HLH-94. Od l. ledna 2004 byl zaveden modifikovaný protokol (HLH-2004, který je stále otevřený) s revidovanými diagnostickými kritérii.

Předmětem této práce bylo předložit dlouhodobé výsledky první prospektivní studie velkého souboru dětských pacientů s HLH, léčených podle protokolu HLH-94, objektivně analyzovat nálezy při diagnóze a rozdíly ve vztahu k diferenciální diagnostice, průběhu, terapii a dlouhodobým výsledkům. Dalším cílem byla analýza pacientů, kteří zemřeli během iniciální terapie a pacientů, kteří přežili bez kontinuální chemoimunoterapie nebo transplantace krvetvorných kmenových buněk (HSCT).

Soubor, metody a výsledky. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku pod 16 roků, kteří zahájili terapii podle protokolu HLH-94 v období od l. července 1994 do 31. prosince 2003, neměli předchozí terapii cytotoxickými látkami nebo CSA a nebylo u nich žádné chronické onemocnění nebo malignita. Splňovali všechna diagnostická kritéria pro HLH nebo měli rodinnou anamnézu spolu s klinickým obrazem podezřelým z HLH. Vstupní kritéria pro zařazení splňovalo celkem 262 pacientů. Z nich 13 pacientů bylo vyloučeno pro jiné diagnózy (GS2, n = 5; CHS, n = 2; metabolické onemocnění, n = 1; malignita, n = 2; systémové revmatické onemocnění, n = 3). Zbylých 249 pacientů pocházelo z 25 zemí. Práce popisuje podrobně způsob vedení léčby, včetně alogenní HSCT. U pacientů s familiárním nebo perzistujícím onemocněním byla doporučena HSCT, jakmile byl k disposici vhodný dárce, přednostně v neaktivní fázi onemocnění. U pacientů bez familiárního nebo perzistujícího onemocnění bylo doporučeno zastavit terapii po iniciální léčbě a znovu ji zahájit v případě reaktivace. Medián věku při zahájení iniciální terapie byl 8 měsíců (rozmezí 2 dny až 15 roků). 56 % pacientů bylo mladších než 1 rok a 76 % mladších než 2 roky. Medián doby sledování byl 6,2 roky (rozmezí 0,4–13,7). Výsledky jsou podrobně rozvedeny spolu s charakteristikami jednotlivých podskupin. 5letá pravděpodobnost přežití byla 54 ± 6 %. 72 pacientů (29 %) zemřelo před HSCT, 64 během jednoho roku, 97 % z nich mělo aktivní onemocnění. U 124 pacientů, kteří se podrobili HSCT, bylo 5leté přežití 66 ± 8 %; tendence ke zvýšenému přežití (P = 0,064) u pacientů s neaktivním onemocněním při HSCT. Pacienti s familiární chorobou měli 5leté přežití 50 ± 13 %, žádný pacient nepřežil bez HSCT. Pacienti, kteří zemřeli během prvních 2 měsíců, měli častěji ikterus, edém, zvýšený kreatinin. 49 pacientů (20 %) přežívalo bez známek aktivity HLH a bez terapie >1 rok bez HSCT. Byli staršího věku (P < 0,001), častěji ženského pohlaví (P = 0,011) a měli méně často postižení CNS (P < 0,011) nebo hepatomegalii (P = 0,007). Prognostické faktory: Přítomnost neurologických příznaků a abnormální nález v mozkomíšním moku při diagnóze byly špatnou známkou. V této skupině (n = 52) bylo 5leté přežití 40 ± 14 % ve srovnání s 67 ± 11 % ve skupině bez neurologických příznaků a s normálním nálezem v moku. Kromě toho byl nízký věk při zahájení terapie spojen se špatným přežitím. 113 pacientů < 6 měs. při začátku terapie mělo 5leté přežití 41 ± 9 % proti 65 ± 8 % u 136 pacientů starších než 6 měs. (P < 0,001). Nebyl zjištěn signifikantní vliv familiární choroby nebo zahájení léčby v první, prostřední nebo poslední třetině období této studie.

Závěr. Dlouhodobé výsledky této první prospektivní studie léčby chemoimunoterapií dle protokolu HLH-94 dokládají podstatné zlepšení výsledků u HLH. Rychlé stanovení diagnózy včetně využití moderních metod imunologických a genetických u pacientů s primárními formami HLH a využití současných klinických zkušeností přináší významné zlepšení prognózy a přežití pacientů.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.