Nádory appendixu a pseudomyxom peritonea: současná doporučení pro klinickou praxi

Souhrn

Nádory appendixu a pseudomyxom peritonea (PMP) jsou vzácné. Nejčastějším zdrojem PMP jsou perforované epiteliální nádory appendixu. Toto onemocnění je charakterizováno přítomností částečně na povrchy adherujícího mucinu různého stupně konzistence. Samotné apendikální mukokély jsou taktéž velmi vzácné a zpravidla jejich léčba zahrnuje pouze prostou apendektomii. Cílem této práce bylo vytvořit aktuální přehled doporučení pro diagnostiku a léčbu těchto malignit podle aktuálních doporučení skupiny PSOGI (The Peritoneal Surface Oncology Group International) a Modré knihy České onkologické společnosti ČLS JEP.

Klíčová slova:

hypertermická intraperitoneální chemoterapie – nádory appendixu – cytoredukce

ÚVOD

Nádory appendixu a pseudomyxom peritonea (PMP) jsou vzácné nádory. Nejčastějším zdrojem PMP jsou perforované epiteliální nádory appendixu. Jejich incidence je nízká. Celosvětově se uvádí incidence kolem tří případů na milion obyvatel ročně [1]. V České republice incidence všech typů nádorů v oblasti appendixu dosahuje 10,39 na milion obyvatel ročně [2]. Pseudomyxom peritonea je charakterizován progresivní produkcí mucinózního ascitu s dominantním postižením omenta v podobě tzv. „omental cake“ (Obr. 1). Klinická manifestace těchto tumorů je velmi nespecifická. Část pacientů se manifestuje příznaky obdobnými akutní apendicitidě (Obr. 2, 3). Podle dostupných údajů je 0,7−1,7 % epiteliálních nádorů appendixu náhod ně zjištěno v resekátech po apendektomii pro akutní apendicitidu [3]. Ostatní klinické příznaky jsou velmi nespecifické – břišní dyskomfort, bolest a nadýmání. Jindy se jedná o náhodné CT nálezy v rámci diferenciální diagnostiky jiných chorob nebo náhodné nálezy po gynekologických resekcích. U žen bývají tyto typy nádoru zjištěny časněji v rámci gynekologického screeningového vyšetření.

Od 80. let 20. století se rozvíjí koncept cytoredukční chirurgie (CRS) a hypertermické intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) jako potenciální kurabilní metoda léčby [4]. Tato léčba se úspěšně rozvíjí na několika pracovištích i v České republice [5,6]. Díky malé četnosti tohoto onemocnění chybějí i důkazy o významu této léčby z velkých souborů randomizovaných studií. I když je tato metoda dnes dobře standardizována, v řadě částí se liší podle jednotlivých center a řada otázek stále zůstává nezodpovězena. Proto skupina PSOGI (The Peritoneal Surface Oncology Group International) zahrnující odborníky specializující se na léčbu malignit peritoneálního povrchu vydala v roce 2021 guidelines pro léčbu nádorů appendixu a PMP [7], které přinášíme v modifikaci a úpravě akceptující současná doporučení tzv. Modré knihy České onkologické společnosti a lokální podmínky a praxi v České republice.

METODY

Panel odborníků zahrnoval 80 expertů z celého světa, kteří participovali na odpovědích celkem 69 otázek. Tyto otázky odpovídaly tzv. GRADE systému (Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation) využívající tzv. PICO-model (Patient, Intervention, Control, Outcome). Úroveň síly důkazů (dále jen „důkaz“) byla kategorizována do čtyř stupňů: A – vysoká (je nepravděpodobné, že by výsledky dalšího výzkumu změnily naše přesvědčení o očekávaném efektu), B – mírná (je pravděpodobné, že další výzkum bude mít významný vliv na naše přesvědčení a očekávaný efekt jej může změnit), C – nízká (další výzkum bude mít velmi pravděpodobně významný vliv na naše přesvědčení a očekávaný efekt jej pravděpodobně změní), D – velmi nízká (jakýkoliv očekávaný efekt je nejistý). Síla doporučení (dále jen „Doporučení“) potom byla rozdělena do čtyř možností: I – silně pozitivní – mělo by být provedeno vždy, II – slabě pozitivní – mělo by být zváženo, III – slabě negativní – nemělo by být uváženo, IV – silně negativní – nemá žádný význam a nemělo by být nikdy zvažováno.

Nejpodstatnější otázky a doporučení uvedené v práci Govaerts a spol. byly konfrontovány s doporučením uvedeným v části 4 a 38 (zhoubný novotvar kolorekta C18-20 a cytoredukční chirurgie a HIPEC v terapii peritoneální karcinomatózy) aktuálního vydání tzv. Modré knihy 2022 [8]. Síla doporučení poté byla modifikována podle praxe v ČR (dále jen „Doporučení ČR) zahrnující taktéž 4 úrovně dle síly důkazů a klinických postupů v ČR: I – silně pozitivní – mělo by být provedeno vždy, současná klinická praxe v ČR odpovídá doporučením PSOGI, II – slabě pozitivní – mělo by být zváženo, III – slabě negativní – nemělo by být zváženo, IV – silně negativní – nemá žádný význam a nemělo by být nikdy zvažováno, v ČR se neprovádí.

VÝSLEDKY

I. Terminologie a patologická klasifikace

Pro klasifikaci nádorů appendixu a PMP se používá několik různých klasifikačních systémů. Globálně akceptovaná klasifikace nádorů appendixu podle PSOGI zahrnuje [9]:

Mucinózní epiteliální neoplazie

serátní polyp

low grade mucinous neoplasm – LAMN

high grade mucinous neoplasm – HAMN

mucinózní adenokarcinom (s nebo bez buněk tvaru pečetního prstenu)

Nemucinózní epiteliální neoplazie

adenom (typ kolorektální)

adenokarcinom

Epiteliální neoplazie s neuroendokrinními rysy

neuroendokrinní tumor

goblet cell karcinoid

Mezenchymální neoplazie

Následující mucinózní neoplazie appendixu mohou být spojeny s peritoneální diseminací (pseudomyxom peritonea): low grade appendiceal neoplasm (LAMN), high grade appendiceal neoplasm (HAMN), mucinózní adenokarcinom (s nebo bez buněk tvaru pečetního prstenu) a goblet cell carcinoids. Peritoneální rozsev všech ostatních nádorových entit appendixu označujeme jako peritoneální metastázy [10].

V podmínkách ČR se klasifikační systémy liší podle typu pracovišť, což činí obtíže při standardizaci péče a stanovení ideálního managementu a strategie léčby.

Doporučení 1

Použití terminologického konsenzu dle PSOGI 2016 k histopatologické klasifikaci PMP apendikálního původu.

Důkaz: A – vysoký
Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

II. Předoperační vyšetření a hladina sérových tumormarkerů

Doporučení 2

Stanovení hladiny CEA v předoperačním stagingu nemocných s apendikálním PMP je povinné

Důkaz: B – mírný
Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

Doporučení 3

Stanovení hladiny Ca 19.9 v předoperačním stagingu nemocných s apendikálním PMP je povinné

Důkaz: B – mírný
Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

Doporučení 4

Stanovení hladiny Ca 125 v předoperačním stagingu nemocných s apendikálním PMP je povinné

Důkaz: B – mírný
Doporučení: II – slabě pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

III. Zobrazovací metody v diagnostice PMP

Doporučení 5

Předoperační CT hrudníku a břicha v diagnostice nemocných s apendikálním PMP by mělo být preferovanou metodou

Důkaz: B – mírný
Doporučení: II – slabě pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

Standardní CT vyšetření hrudníku a břicha by mělo být podle našeho názoru preferovaným zobrazovacím vyšetřením v předoperačním stagingu apendikálních neoplazií a PMP. V ČR hojně využívané PETCT podle současných poznatků a důkazů má pouze slabý přínos v diagnostice mucinózních neoplazií. Význam má především pro vyloučení vzdálených metastáz [11].

IV. Kolonoskopie

Doporučení 6

U nemocných s apendikálním PMP vhodných k CRS a HIPEC by měla být provedena kolonoskopie k vyloučení jiných primárních nádorů tračníku.

Důkaz: B – mírný
Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

Kolonoskopie by měla být provedena vždy k vyloučení jiných neoplazií tračníku, byť benigních. A to zejména při plánovaných resekčních výkonech na tračníku.

V. Cytoredukční chirurgie

Doporučení 7

V případě neočekávaného nálezu PMP během plánované nitrobřišní operace pro nenádorové onemocnění (cholecystektomie, hernioplastika apod.) by chirurg měl přerušit prováděný výkon a provést pouhou biopsii, která by umožnila identifikovat histologickou diagnózu peritoneálního rozsevu; rozhodnutí o provedení pravostranné hemikolektomie by mělo vyčkat definitivního histologického nálezu.

Důkaz: B – mírný
Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

Doporučení 8

Hlavní indikační kritéria pro provedení CRS a HIPEC v případě apendikálního PMP je schopnost pacienta podstoupit velký chirurgický výkon, nález je resekabilní a je proveden ve specializovaném centru.

Důkaz: B – mírný
Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

V České republice se cytoredukční chirurgií a HIPEC zabývají tato centra: FN v Olomouci, VFN v Praze, MOÚ v Brně, dále FN Bulovka v Praze a Fakultní Thomayerova
nemocnice v Praze.

Doporučení 9

Je indikována pravostranná hemikolektomie v uvedené histologické charakteristice primárního apendikálního nádoru s nebo bez peritoneálního rozsevu.

a. LAMN
Důkaz: B – mírný
Doporučení: IV – silně negativní
Doporučení ČR: IV – silně negativní

b. HAMN
Důkaz: B – mírný
Doporučení: II – slabě pozitivní
Doporučení ČR: II – slabě pozitivní

c. Mucinózní adenokarcinom G1–G3 (s nebo bezbb. tvaru pečetního prstenu)
Důkaz: B – mírný
Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

d. Goblet cell karcinoid
Důkaz: B – mírný 

Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

VI. Význam neoadjuvantní chemoterapie

Doporučení 10

U nemocných s low grade PMP, kteří jsou schopni podstoupit CRS a HIPEC, nemá význam neoadjuvantní chemoterapie.

Důkaz: C – nízký
Doporučení: IV – silně negativní
Doporučení ČR: IV – silně negativní

Doporučení 11

U pacientů s high grade PMP nebo high grade PMP s bb. tvaru pečetního prstenu, u kterých by bylo možné provést kompletní cytoredukci a HIPEC, by měla být zvážena neoadjuvantní chemoterapie.

Důkaz: C – nízký
Doporučení: II – slabě pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

V České republice standardně používáme režimy FOLFOX (oxaliplatina, 5-fluorouracil, leukovorin) či XELOX (kapecitabin, oxaliplatina).

VII. Adjuvantní chemoterapie

Doporučení 12

U nemocných s low grade apendikální neoplazií a PMP, u kterých byla provedena kompletní CRS a HIPEC, není indikována adjuvantní chemoterapie.

Důkaz: C – nízký
Doporučení: IV – silně negativní
Doporučení ČR: IV – silně negativní

Doporučení 13

U pacientů s high grade PMP s nebo bez bb. tvaru pečetního prstenu, u kterých byla provedena kompletní CRS a HIPEC, by měla být zvážena adjuvantní chemoterapie.

Důkaz: C – nízký
Doporučení: II – slabě pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

Doporučení 14

V případě použití adjuvantní chemoterapie se doporučují kombinace fluropyrimidinu a alkylujících látek, např. oxaliplatina.

Doporučení 15

U nemocných s neresekabilním low i high grade PMP je indikována paliativní chemoterapie v režimu fluoropyrimidin a oxaliplatina.

Důkaz: B – mírný
Doporučení: II – slabě pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

VIII. Pooperační sledování

Doporučení 16

V pooperačním průběhu po CRS a HIPEC pro apendikální PMP by pacient měl být dispenzarizován s klinickým vyšetřením, odběrem onkomarkerů a CT hrudníku a břicha první dva roky co 6 měsíců, následně co rok.

Doporučení: I – silně pozitivní
Doporučení ČR: I – silně pozitivní

ZÁVĚR

V diagnostice nádorů appendixu a PMP má zásadní význam především CT hrudníku a břicha, kolonoskopické vyšetření a také stanovení sérových hladin CEA, Ca 19.9 a Ca 125. V případě předoperačně zjištěné peritoneální karcinomatózy, kde není možné získat histologickou verifikaci, je na místě provedení diagnostické laparoskopie se stanovením rozsahu peritoneální karcinomatózy dle PCI (peritoneal cancer index) a odběrem validního histologického vzorku [7,12]. Všichni pacienti s neoplazií appendixu by měli být referováni do specializovaných center, která se specializují na diagnostiku a léčbu těchto nádorů. V případě low grade apendikální mucinózní neoplazie bez extraperitoneálního postižení v dobrém výkonnostním stavu by měla být zvážena cytoredukce a HIPEC. Provedení debulkingu bez HIPEC v daném případě nedoporučujeme. V případě nálezu neperforované mukokély appendixu, bez mucinu v dutině břišní, je považována při histologickém nálezu LAMN a čistých okrajích apendektomie za dostatečný výkon (Obr. 4). Doplnění pravostranné hemikolektomie není doporučeno. Následně by však mělo být doplněno CT hrudníku a břicha, kolonoskopie a stanovení hladiny CEA. V případě nálezu HAMN či PMP s buňkami tvaru pečetního prstence v definitivním nálezu by pacient měl být referován do centra k provedení CRS a HIPEC. Součástí tohoto výkonu by mělo být i dokončení pravostranné hemikolektomie. V případě nálezu perforované mukokély s nálezem acelulárního či celulárního mucinu v případě suspektní akutní apendicitidy je indikováno provedení apendektomie a odběru hlenu. Následně po dokončení stagingu (CT, kolonoskopie, CEA) reference do centra, a pokud je pacient výkonu schopen, je indikován k provedení CRS a HIPEC. V případě podezření na karcinom appendixu bez nebo s peritoneální karcinomatózou a provedení pravostranné hemikolektomie a peritonektomie na domovském pracovišti by měla následovat adjuvantní chemoterapie. Doplnění HIPEC v daném případě nemá větší význam. U nemocných po kompletní CRS a HIPEC pro LAMN a PMP není indikována adjuvantní (a ani neoadjuvantní) chemoterapie. U HAMN a PMP s buňkami tvaru pečetního prstence či adenokarcinomu appendixu s peritoneální karcinomatózou po CRS a HIPEC je indikována adjuvantní chemoterapie v režimu FOLFOX, FOLFIRI či XELOX. U nemocných s nekompletní resekcí nebo neschopných radikální CRS a HIPEC je ke zvážení paliativní chemoterapie v podobném režimu. Po CRS a HIPEC po apendikálním PMP by nemocný měl být dispenzarizován s kontrolou první dva roky co půl roku s odběrem CEA a CT hrudníku a břicha, jednou ročně kontrolní kolonoskopie, poté co rok CEA, CT hrudníku a břicha.

Nádory appendixu jsou vzácné, v případě jejich průkazu by nemocní měli být referováni do specializovaných center s aktuálním výsledkem CT hrudníku a břicha s kontrastem p.o. i i.v. k posouzení operability a indikace k cytoredukci a HIPEC. V případě podezření na tumor appendixu (byť náhodně nalezený) proveďte klasickou apendektomii, event. odstranění dalších zbytků tumoru v pericekální oblasti. Rozšiřovat výkon na pravostrannou hemikolektomii není v dané chvíli nutné, neboť extenzivní výkon může vést k rozvoji dalších srůstů nebo usnadnit peritoneální diseminaci a může také v případě pooperačních komplikací neadekvátně prodloužit čas k možnému definitivnímu řešení s kurativním potenciálem v podobě cytoredukce a HIPEC či neoadjuvantní chemoterapie, vždy však pečlivě odstraňte přebytečný mucin s odběrem k histologickému vyšetření a popište rozsah postižení peritoneální dutiny [1,5,12].

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892). Supported by Ministry of Health, Czech Republic – conceptual development of research organization (FNOl, 00098892).

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

doc. MUDr. JUDr. Dušan Klos, Ph.D., LL.M.
I. Chirurgická klinika
FN Olomouc
I. P. Pavlova 6, Olomouc
e-mail: dusan.klos@fnol.cz

ORCID 0000-0002-3097-4418

Rozhl Chir. 2023;102:5–10