Zhoubné nádory mimojaterních žlučových cest

Souhrn

Úvod: Zhoubné nádory žlučových cest patří k velmi agresivním malignitám gastrointestinálního traktu. Jedinou radikální léčbou je chirurgická resekce, která je však možná jen u omezeného počtu případů vzhledem k pozdní diagnostice. Cílem sdělení bylo podat zkušenosti vlastního pracoviště s diagnostikou a léčbou těchto nádorů.

Metody: V letech 2005–2021 autoři řešili celkem 95 nemocných s diagnózou zhoubného nádoru mimojaterních žlučových cest. Radikální (R0) resekcí bylo operováno 27 (28,4 %) nemocných, stejný počet byl řešen jen symptomaticky a u 41 (43,2 %) nemocných byl použit jako definitivní výkon stent žlučových cest, nebo zevně – vnitřní drenáž. Adjuvantní onkologická léčba byla indikována u 16 (59,3 %) radikálně operovaných a 49 (72,1 %) neoperovaných nemocných.

Výsledky: Medián celkového přežití a přežití do progrese u operovaných nemocných byl 19,9 měsíce, resp. 15,7 měsíce. Celkové přežití u operovaných nemocných bylo významně lepší (p<0,0001) než u nemocných řešených paliativně. Medián celkového přežití u drenážní, resp. paliativní léčby byl 5,8, resp. 3,6 měsíce. V celkovém přežití nebyl rozdíl mezi symptomatickou a drenážní léčbou (p<0,3383).

Závěr: Příčinou špatných výsledků léčby zhoubných nádorů mimojaterních žlučových cest je vedle jejich histopatologické agresivity především pozdní diagnostika. Léčba má být vedena multidisciplinárním týmem. V současnosti dochází k velkému rozvoji endoskopických metod, které společně s dalším rozvojem personalizované onkologické léčby může v budoucnu přinést zlepšení výsledků. Chirurgická, radikální léčba zůstává metodou volby s nejlepšími dlouhodobými výsledky.

ÚVOD

Zhoubné nádory žlučových cest – tzv. cholangiokarcinomy – dělíme na intrahepatální a extrahepatální, jejichž nejčastější variantou je Klatskinův nádor, což je perihilární nádor zaujímající bifurkaci společného žlučovodu a šířící se na oba žlučovody. Tzv. distální typ cholangiokarcinomu zaujímá ductus cysticus a ductus choledochus, Vaterskou papilu a pankreatickou část žlučového stromu. Do distálního typu je řadou autorů řazen i karcinom žlučníku, nicméně ten má na rozdíl od nádorů žlučových cest specifický etiopatogenetický, histopatologický a klinický obraz, a proto se přikláníme spíše k jeho samostatné klasifikaci. I když všechny cholangiokarcinomy vznikají z epitelu žlučových cest, pak prognóza intra- a extrahepatálních nádorů se liší v závislosti na anatomické lokalizaci. Výskyt cholangiokarcinomu závisí na geografické lokalizaci a v současnosti má severovýchodní Thajsko v celosvětovém měřítku nejvyšší výskyt. Současné údaje z USA hovoří o roční incidenci 0,72–1,62/100 000 obyvatel, zatímco země jihovýchodní Asie uvádějí až 80 případů/100 000 obyvatel. Závažným faktem je, že celosvětově výskyt cholangiokarcinomu významně narůstá. USA uvádějí 7000 a Čína dokonce 65 000 nových případů ročně. Bohužel ve více než 60 % případů jsou tyto nádory neresekabilní v době diagnózy. Cílem našeho sdělení je podat vlastní a literární zkušenosti se současnými postupy v diagnostice a léčbě tohoto závažného onemocnění.

METODA

V letech 2005–2021 jsme hospitalizovali na Chirurgické klinice FN v Plzni celkem 95 nemocných s diagnózou zhoubného nádoru mimojaterních žlučových cest typu cholangiokarcinomu. Mužů bylo 53 (55,8 %), žen 42 (44,2 %). Průměrný věk nemocných byl 64,9±9,7 roku (rozmezí 35,7–80,9 roku, medián 64,7 roku). Dle Bismuth-Corlette klasifikace se jednalo o 35 (36,8 %) nádorů typu I, 17 (17,9 %) typu II, 20 (21,1 %) typu III a 18 (18,9 %) typu IV (Tab. 1, Obr. 1–4). Z celkového počtu 95 nemocných jsme radikálně (R0) operovali 27 (28,4 %) nemocných. 68 (71,6 %) nemocných nebylo možné z hlediska pokročilosti procesu radikálně operovat. 27 nemocných jsme řešili jen symptomaticky, u ostatních jsme provedli drenážní výkon (14× zevně-vnitřní drenáž, 14× plastikové stenty, 13× metalický stent). Indikací k radikální operaci byl lokalizovaný nález na žlučových cestách bez vzdálených metastáz, celkově příznivý stav nemocného a souhlas nemocného s operačním výkonem. Radikální resekci s Rouxovou rekonstrukcí jsme provedli u 20 (74,1 %), s resekcí jater u 3 nemocných, duodenopankreatektomii u 7 (25,9 %) nemocných. Indikací k drenážnímu výkonu byl dobrý celkový stav s předpokládanou životní expektací delší 6 měsíců při lokálně radikálně neřešitelném nálezu. Neoadjuvantní onkologická léčba nebyla indikována před R0 resekcí. Adjuvantní onkologickou léčbu jsme primárně indikovali u 16 (59,3 %) radikálně operovaných nemocných na základě celkového stavu a histopatologického vyšetření. Onkologická léčba byla také indikována u nemocných s recidivou po radikální léčbě. Z 68 neoperovaných nemocných bylo onkologicky řešeno 49 (72,1 %) nemocných. Symptomatickou léčbu jsme indikovali u pokročilých případů s životní expektací kratší 6 měsíců. U každého nemocného jsme postupovali individuálně a léčba byla indikována multidisciplinárním týmem. Charakteristika souboru byla shrnuta prostřednictvím standardních popisných statistik a četností. Statistická významnost rozdílů průměrného věku mezi skupinami byla testována Studentovým t-testem, asociace pohlaví a skupiny byla testována Fisherovým přesným testem. Pro potřeby analýzy přežití bylo celkové přežití (overall survival, OS) definováno jako interval od výkonu do exitu pacienta; přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) pak jako interval od výkonu do progrese onemocnění, případně do smrti pacienta, nebyla-li zaznamenána předchozí progrese. Pacienti, u nichž nedošlo k výše popsaným koncovým událostem, byli cenzorováni k datu poslední kontroly. PFS a OS byly analyzovány pomocí Kaplan-Meier metody s Gehanovým-Wilcoxonovým dvouvýběrovým testem. Všechny uvedené p hodnoty jsou oboustranné a hladina statistické významnosti byla stanovena na α=0,05.

VÝSLEDKY

OS operovaných nemocných bylo významně lepší než u nemocných řešených paliativně, symptomaticky (Gehan-Wilcoxon test p<0,0001), medián přežití u operovaných byl 19,9 měsíce (95% CI: 15,4–28,5), u nemocných s paliativní, symptomatickou léčbou pak 7,2 měsíce (95% CI: 3,4–6,9) – Tab. 2, Graf 1. Medián PFS u operovaných nemocných byl 15,7 měsíce (95% CI: 8,5–19,9) – Tab. 3, Graf 2. OS se nelišilo mezi symptomatickou a drenážní léčbou (Kaplan-Meier p=0,3383), s mediánem přežití u drenážní, resp. paliativní léčby 5,8, resp. 3,6 měsíce (95% CI 2,6–10,8; resp. 2,6–5,7) – Tab. 4, Graf 3.

DISKUZE

Nádory extrahepatálních žlučových cest patří k velmi agresivním nádorům gastrointestinálního traktu s velmi špatnou prognózou. Nádor se rychle asymptomaticky šíří nejen ve vlastních žlučových cestách, ale zejména do okolních cév a lymfatických uzlin. V době vyjádřené symptomatologie je většina nádorů chirurgicky, radikálně neodstranitelná a jedinou možností je pak symptomatická léčba ať už čistě konzervativní, endoskopická, či onkologická.

K epidemiologickým faktorům vzniku nádorů žlučových cest patří především chronický zánět, ať už na podkladě primární sklerozující cholangoitidy, nebo osídlením žlučových cest parazity typu Clonorchis sinensis či Opisthorchis viverrini s výskytem v endemických oblastech jihovýchodní Asie. K dalším vyvolávajícím faktorům patří hepatikolithiáza a kongenitální malformace žlučových cest (Carolliho choroba, cysty choledochu). Incidence těchto karcinomů roste s věkem a je častější u mužů [1,2].

Z hlediska histopatologie se velmi obecně rozdělují nádory extrahepatálních žlučových cest na dobře a špatně diferencované adenokarcinomy. AJCC (American Joint Committee for Cancer) pak toto obecné dělení dále definuje dle histopatologické charakteristiky nádoru [3].

Symptomatologie nádorů mimojaterních žlučových cest je dlouho němá, proto je jejich diagnostika často velmi pozdní při příznacích, jako jsou obstrukční ikterus, bolesti v nadbřišku, ztráta na váze, únava, svědění kůže, tmavá moč, světlá stolice či symptomatologie cholangoitidy.

K diagnostickým metodám patří vedle klinického vyšetření laboratorní testy (jaterní testy, bilirubin a látky produkované žlučovými cestami – gamma glutamyl transpeptidáza a alkalická fosfatáza, z nádorových markerů pak CK 7, CK 19, CEA a CA 19-9) a především radiodiagnostické a endoskopické metody (ultrasonografie – USG, zejména endoskopická USG, magnetická rezonanční cholangiopankreatografie – MRCP, endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie – ERCP, perkutánní transhepatální cholangiografie – PTC, computerová tomografie – CT, magnetická rezonance – MRI nebo cholangioskopie). U endoskopických metod se k potvrzení diagnózy provádí odběr biopsie tzv. brushing technikou. Některé z výše uvedených metod jsou nejen diagnostické, ale i léčebné s možností zavedení vnitřní drenáže [4−6].

Základní klasifikací nejen z diagnostického hlediska, ale i z léčebného hlediska je klasická Bismuth-Corlette klasifikace, která umožňuje jednoduchou orientaci v lokalizaci a rozsahu nádoru extrahepatálních žlučových cest.

Chirurgická léčba je jedinou léčebnou alternativou nabízející radikální (R0) resekci s prognosticky lepšími výsledky v porovnání s ostatními víceméně paliativními postupy (onkologická léčba, endoskopické zavedení stentů, zevně – vnitřní drenáž pomocí PTC). V současnosti převládá klasický otevřený přístup cestou laparotomie, nicméně především v asijských zemích roste i počet laparoskopických a robotických resekcí. Obecným principem chirurgické resekce je radikální odstranění nádoru (někdy s nutností resekce jater nebo portální žíly), lymfadenektomie a biliodigestivní rekonstrukce. Peroperačně je vždy nutná úzká spolupráce s patologem, který zhodnotí resekční okraje preparátu. Při pozitivním resekčním okraji (přítomnost nádoru v resekční linii žlučovodu) je nutné žlučovod doresekovat do zdravé tkáně ve smyslu R0 resekce (1 mm zdravé tkáně), která je v některých případech možná jen za cenu hepatektomie. Zcela se v současné době ustoupilo na základě dlouhodobých výsledků od dřívějších názorů o zachování alespoň 10mm okraje zdravé tkáně a nutnosti vždy provést i resekci jater. V některých případech, kde nelze z různých důvodů provést R0 resekci, je přípustná i R1 resekce s mikroskopicky pozitivním okrajem žlučovodu s následnou onkologickou léčbou. Musíme však počítat s horšími dlouhodobými výsledky. Předoperační drenáž žlučových cest nemá jasné indikace, nicméně by měla být provedena u ikterických nemocných s příznaky cholangoitidy, u ikterických nemocných indikovaných k jaterní resekci, kde je plánována PVE (embolizace větve portální žíly), kde zbytkový objem jater (FLRV – future liver remnant volume) je <30 %, a dále u nemocných s malnutricí. Dlouhodobé výsledky resekcí závisejí na radikalitě resekce, postižení lymfatických uzlin, přítomností cévní invaze a histologické agresivitě nádoru. 5leté přežívání nemocných po resekční léčbě se pohybuje v rozmezí 24–49 % s mediánem 23–57 měsíců [7,8]. U přibližně 50 % nemocných i přes R0 resekci dochází v různém časovém intervalu po operaci k recidivě nádoru. Pokud je možná chirurgická léčba, pak dle NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pravidel není při negativních resekčních okrajích doporučována adjuvantní chemo-, radioterapie. Nicméně u nemocných s pozitivními resekčními okraji a/nebo pozitivními lymfatickými uzlinami je doporučována adjuvantní chemoradiační onkologická léčba na bázi 5-fluorouracilu. K hlavním kritériím neresekability nádoru patří místně pokročilý nádor infiltrující hlavní cévní kmeny, metastázy ve vzdálených lymfatických uzlinách mimo hepatoduodenálního ligamenta, vzdálené metastázy a špatný celkový stav nemocného.

Transplantace jater pro nádory mimojaterních žlučových cest je v současné době podporována řadou autorů a je možné ji využít v případech selhávání jaterních funkcí nebo lokálně pokročilého neresekabilního nádoru bez vzdálených metastáz a nádorů vzniklých na podkladě sklerozující cholangoitidy. 5leté přežití u nemocných po transplantaci se pohybuje mezi 50–69 % s mediánem 53 měsíců [9,10]. Problémem širšího využití transplantace jater u nemocných s mimojaterním nádorem je nedostatek dárců.

Nechirurgická léčba spočívá v zavedení plastikových nebo metalických stentů s cílem uvolnění biliární obstrukce, zlepšení jaterních funkcí a s tím spojené kvality života nemocných [11]. Tato léčba využívá buď endoskopickou vnitřní, nebo perkutánní zevní drenáž žlučových cest. V současnosti není konsenzu, jaký typ (plastikový, metalický) drenáže použít a zda drenáž má být uni- nebo bilaterální). Obecnou indikací k aplikaci metalického stentu je prognóza nemocného delší 3 měsíců, zatímco hlavní indikací k plastikovým stentům je dočasná drenáž při cholangoitidě ať již u resekabilních nálezů, nebo neresekabilních s krátkou životní expektací [12]. Recentní studie spíše preferují z hlediska méně častých komplikací využití plastikových stentů před stenty metalickými [13−16].

K paliativním metodám patří radio- a chemoterapie, intra-arteriální chemoembolizace, fotodynamická terapie a ablační metody.

Paliativní chemoterapie je založena na gemcitabinu, cisplatině a kapecitabinu kombinovanými se zevní radioterapií. Některé novější práce pak uvádějí využití tzv. triple-chemoterapie (kombinace cisplatiny-gemcitabinu s nab-paclitaxelem a FOLFIRINOXem) v první linii chemoterapie [17,18]. Využití druhé linie chemoterapie na bázi FOLFOXu může nabídnout nemocným zlepšení jednoročního přežití (11,4 versus 25,9 %). Role cílené onkologické léčby a imunoterapie je zatím nejasná a čeká se na výsledky některých studií s IDH1,2 nebo FGFR inhibitory [19,20].

Vzhledem k vysoké variabilitě molekulárních prediktorů a vzácnosti onemocnění je indikováno testování NGS. Výsledek testování může v případě prokázání „targetovatelných“ mutací zásadně ovlivnit výběr léčby ve druhé linii. Nejčastěji se jedná o FGFR2 fúzi (10−16 %), IDH1/ IDH2 mutaci (19 %), NTRK fúzi (4 %), HER-2 overexpresi (4−16 %) a BRAF V600E mutaci (1−5 %), MSI-H (2−5 %). V případě průkazu fúze FGFR2 je efektivní léčba pemigatinibem, který je registrován již i v EU, nicméně o úhradu léčby z prostředků zdravotního pojištění je nutno žádat. V případě IDH1/IDH2 mutace je efektivní léčba ivosidenibem, ten však nemá registraci v EU [21].

U nemocných s pokročilým, inoperabilním nebo metastazujícím karcinomem žlučových cest je indikovaná externí radioterapie, nebo brachyterapie, či stereotaktická radioterapie s nebo bez konkomitantní chemoterapie, jejímž cílem je zmírnit symptomatoloigii nádoru a prodloužit celkové přežívání nemocných. Současné studie uvádějí při využití těchto terapeutických modalit medián přežívání nemocných kolem 16 měsíců. Nicméně radiační léčba je zatížena vyšším procentem závažných gastrointestinálních komplikací, jako je vředová choroba gastroduodena s krvácivými projevy. Tyto komplikace by měla snížit nová alternativa radioterapie, tzv. CIRT (carbon ion radiotheraphy), umožňující vyšší koncentraci záření v tumoru a snížení působení na okolní tkáně. Zatím je jen málo prací zabývajících se metodou CIRT, a tak si na skutečné výsledky budeme muset ještě počkat [22].

Intra-arteriální chemoembolizace využívá chemoterapeutika na bazi cisplatiny, 5- fluorouracilu a gemcitabinu kombinované s radioterapií po implantaci stentů do oblasti nádorové stenózy žlučových cest. Medián přežití je kolem 20 měsíců.

Z ablačních metod jsou využívány metoda IRE (ireversibilní elektroporace), PDT (fotodynamická terapie) a ERFA (endobiliární radiofrekvenční ablace).

IRE je metodou využívající krátkých vysokovoltážních elektrických impulzů k destrukci buněčných membrán nádoru s následnou apoptózou nádorových buněk. Jedná se o nontermální metodu s aplikací speciálních sond do oblasti nádoru. Využívá se u inoperabilních nádorů žlučových cest nebo u lokálních recidiv po předchozí radikální chirurgické léčbě. Její efektivita je vyšší u nádorů o průměru <3 cm. Nicméně vzhledem k lokalizaci nádorů v těsné blízkosti hlavních cévních struktur může být IRE spojena se závažnými komplikacemi v této oblasti. Průměrné celkové přežití nemocných při využití IRE se uvádí kolem 24 měsíců [23].

PDT je metoda využívající buď perkutánní transhepatickou cholangioskopii, nebo endoskopickou retrográdní cholangioskopii k zavedení laserové sondy do místa nádoru s intravenózní aplikací fotosenzitivní látky, která se akumuluje v nádorové tkáni. Medián celkového přežití se uvádí kolem 15 měsíců [24].

ERFA rovněž využívá k zavedení radioablační sondy perkutánní nebo endoskopický přístup. Principem metody je termoablace nádoru s omezením jeho následného růstu a zlepšením dlouhodobé průchodnosti stentů. Její určitou nevýhodou je „heat sink effect“, tj. ochlazování termoablačního účinku proudící krví v okolních vysokoprůtokových cévních kmenech [25- 27].

Všechny výše uvedené metody jsou bohužel zatíženy i závažnými komplikacemi, jako jsou perforace žlučových cest, akutní cholecystitida, pankreatitida, trombóza portální žíly nebo krvácivé komplikace.

ZÁVĚR

Zhoubné nádory žlučových cest mají i přes četné léčebné pokroky velmi špatnou prognózu, která je dána jejich histopatologickou heterogenitou, a především pozdní diagnostikou. Současný diagnosticko-léčebný postup by měl být postaven na personalizovaném přístupu v rámci multidisciplinárního týmu. Radikální chirurgická léčba je jednoznačnou prioritou a měla by být prováděna jen ve velkých centrech s komplexním zajištěním nemocného. Cílem histopatologické diagnostiky a následné onkologické léčby má být identifikace nádorového genomu s následnou personalizovanou léčbou nebo imunoterapií prodlužující celkové přežívání ať již radikálně operovaných, nebo konzervativně léčených nemocných. Rovněž rozvoj endoskopických technik, kterého jsme svědky v poslední době, jistě významnou měrou přispěje ke zlepšení prognózy těchto nemocných.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem Programem COOPERATIO, vědní oblasti SURG Univerzity Karlovy v Praze a Projektem institucionálního výzkumu MZČR – FNPI, 00669806

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

Prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc.

Chirurgická klinika LFUK a FN v Plzni

e-mail: treska@fnplzen.cz