Zavedení in vivo modelů karcinomu pankreatu pro studium nových terapeutických režimů

Stáhnout PDF English version

Autoři: Sychra T ^1,2; Václavíková R ^3,5; Szabó A ^2,4; Spálenková A ^2,3,5; Šeborová K ^3,5; Balatka Š ^3,5; Tesařová T ^3,5; Kočí K ²; Gürlich R ^1,2; Souček P ^3,5; Oliverius M ^1,2
Působiště autorů: Chirurgická klinika 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha ¹; 3. lékařská fakulty Univerzity Karlovy ²; Centrum toxikologie a zdravotní bezpečnosti, Státní zdravotní ústav, Praha ³; Ústav patologie 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha ⁴; Biomedicínské centrum, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni ⁵
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2022, roč. 101, č. 12, s. 584-592.
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.33699/PIS.2022.101.12.584–592

Souhrn

Úvod: Karcinom pankreatu je závažné onkologické onemocnění se stále se zvyšující incidencí a vysokou mírou morbidity a mortality. Terapeutické možnosti jsou limitované a pětileté přežití je 7–20 %, v závislosti na možnosti chirurgické resekce a časnosti záchytu onemocnění. Většina nemocných s touto diagnózou umírá v důsledku rezistence nádorových buněk a mikroprostředí vůči používané léčbě.

Metody: V naší práci jsme se zaměřili na zavedení dvou typů in vivo modelů, kterými jsou cell-line derived xenograft (CDX) a patient derived xenograft (PDX). Tyto dva modely se navzájem výrazně liší metodologicky, náročností technickou i finanční, ale i dosaženými výsledky.

Výsledky: V pilotní studii se nám podařilo úspěšně zavést CDX model s velmi agresivní a rezistentní linií PaCa-44 karcinomu pankreatu o celkovém počtu 30 jedinců NU/NU myší. Dále jsme vytvořili tři PDX modely s různými subtypy karcinomu pankreatu, pacientů operovaných na Chirurgické klinice FNKV, s jejich následnou retransplantací do dalších generací o celkovém počtu 23 jedinců kmene NOD/SCID a 47 jedinců kmene NU/NU. Zavedené CDX i PDX modely pak slouží k porovnání jak konvenčních, tak experimentálních chemoterapeutických režimů.

Závěr: Dalšími kroky bude vyhodnocení vlivu léčebných režimů pomocí zobrazovacích i molekulárně genetických metod a optimalizace celého procesu pro využití v rámci precizní personalizované léčby pacientů s karcinomem pankreatu. Nadcházejícím cílem je vytvořit knihovnu PDX modelů nejčastějšího duktálního adenokarcinomu pankreatu a dalších vzácných subtypů karcinomu pankreatu.

Klíčová slova:

zvířecí modely – experimentální chirurgie – karcinom pankreatu – experimentální terapie – patient derived xenograft

Zdroje

1. The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Dec;4(12):934–947. doi: 10.1016/S2468- 1253(19)30347-4.

2. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: The unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014 Jun 1;74(11):2913–2921. doi: 10.1158/0008- 5472.CAN-14-0155.

3. Bannoura SF, Uddin H, Nagasaka M, et al. Targeting KRAS in pancreatic cancer: new drugs on the horizon. Cancer Metastasis Rev. 2021 Sep;40(3):819–835. doi: 10.1007/s10555-021-09990-2.

4. Macedo FI, Ryon E, Maithel SK, et al. Survival outcomes associated with clinical and pathological response following neoadjuvant FOLFIRINOX or gemcitabine/ nab-paclitaxel chemotherapy in resected pancreatic cancer. Ann Surg. 2019 Sep;270(3):400–413. doi: 10.1097/ SLA.0000000000003468.

5. Park W, Chawla A, O’Reilly EM. Pancreatic cancer: A review. JAMA 2021;326(9):851– 862. doi: 10.1001/jama.2021.13027.

6. Gemenetzis G, Groot VP, Blair AB, et al. Survival in locally advanced pancreatic cancer after neoadjuvant therapy and surgical resection. Ann Surg. 2019 Aug;270(2):340–347. doi: 10.1097/ SLA.0000000000002753.

7. Janssen QP, van Dam JL, Doppenberg D, et al. FOLFIRINOX as initial treatment for localized pancreatic adenocarcinoma: A retrospective analysis by the Trans-Atlantic Pancreatic Surgery Consortium. JNCI 2022 May;114(5):695–703. doi: 10.1093/jnci/djac018.

8. Mohelnikova-Duchonova B, Kocik M, Duchonova B, et al. Hedgehog pathway overexpression in pancreatic cancer is abrogated by new-generation taxoid SB-T-1216. Pharmacogenomics Journal 2017 Oct;17(5):452–460. doi: 10.1038/ tpj.2016.55.

9. Oliverius M, Flasarova D, Mohelnikova- Duchonova B, et al. KRAS pathway expression changes in pancreatic cancer models by conventional and experimental taxanes. Mutagenesis 2019 Sept;34(5–6):403–411. doi: 10.1093/mutage/ gez021.

10. Goto T. Patient-derived tumor xenograft models: Toward the establishment of precision cancer medicine. Journal of Personalized Medicine 2020 Sep;10(3):1–14. doi: 10.3390/jpm10030064.

11. Uprety D, Adjei AA. KRAS: From undruggable to a druggable cancer target. Cancer Treat Rev. 2020 Sep;89:102070. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102070.

12. Nicolaou KC. Advancing the drug discovery and development process. Angewandte Chemie – International Edition 2014;53(35):9128–9140. doi: 10.1002/ anie.201404761.

13. Wang Y, Cui J, Wang L. Patient-derived xenografts: A valuable platform for clinical and preclinical research in pancreatic cancer. Chinese Clinical Oncology 2019;8(2). doi: 10.21037/cco.2019.02.04.

14. Kim MP, Evans DB, Wang H, et al. Generation of orthotopic and heterotopic human pancreatic cancer xenografts in immunodeficient mice. Nature Protocols 2009;4(11):1670–1680. doi: 10.1038/ nprot.2009.171.

15. Garcia PL, Miller AL, Yoon KJ. Patient-derived xenograft models of pancreatic cancer: Overview and comparison with other types of models. Cancers 2020;12(5):1327. doi: 10.3390/cancers12051327.

16. Xue A, Julovi SM, Hugh TJ, et al. A patient- derived subrenal capsule xenograft model can predict response to adjuvant therapy for cancers in the head of the pancreas. Pancreatology 2015;15(4):397–404. doi: 10.1016/j.pan. 2015.04.008.

17. Lohse I, Borgida A, Cao P, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations sensitize to chemotherapy in patient-derived pancreatic cancer xenografts. British Journal of Cancer 2015;113(3):425–432. doi: 10.1038/ bjc.2015.220.