„Watch and wait“ strategie v léčbě pacientů s karcinomem rekta

Souhrn

V léčbě nemocných s karcinomem rekta jsou zkoumány inovativní léčebné strategie, jejichž součástí není onkochirurgicky radikální resekce rekta. Resekce rekta s totální mezorektální excizí je totiž zatížena nejen značnou pooperační morbiditou, ale často také symptomy střevní, močové a sexuální dysfunkce, které mohou dlouhodobě velmi negativně ovlivňovat pacientovu kvalitu života. Cílem alternativních strategií je zachování anatomicky a funkčně nenarušeného rekta jako orgánu, proto hovoříme o tzv. organ preservation approach. Tento přístup zahrnuje tři inovativní strategie: „watch and wait“ strategie, neoadjuvantní radiochemoterapie doplněná o transanální excizi karcinomu (resp. excizi jizvy po neoadjuvantní léčbě) a neoadjuvantní radiochemoterapie časných stadií karcinomu rekta.

Důkazy podporující organ preservation approach zatím nejsou v odborné literatuře dostatečné. Nejsou stanovena jednoznačná indikační kritéria těchto léčebných postupů, nejsou doporučení pro optimální neoadjuvantní režim, kritéria pro detekci kompletní klinické odpovědi ani doporučení pro sledování pacientů. Organ preservation approach je proto v současnosti považován za experimentální léčebný postup, který by měl být nabízen pouze pacientům v rámci prospektivních studií s kvalitním designem a pečlivým sledováním dlouhodobých onkologických výsledků léčby. Pacienti zvažovaní pro „watch and wait“ musejí být adekvátně informování o výhodách a nevýhodách postupu včetně rizika lokální recidivy karcinomu až ve 30 % případů.

Klíčová slova:

radioterapie – karcinom rekta – kompletní patologická odpověď – orgán záchovný přístup – transanální excize

ÚVOD

Neoadjuvantní radiochemoterapie vede u části pacientů s karcinomem rekta k úplnému vymizení nádoru. Pokud není karcinom rekta detekovatelný pomocí fyzikálního, endoskopického ani radiodiagnostického vyšetření, hovoříme o tzv. kompletní klinické odpovědi (cCR – clinical Complete Response).

Histopatologické vyšetření resekátu rekta po neoadjuvantní radiochemoteratie (RTCHT) odhalí přibližně u 10–20 % nemocných tzv. kompletní patologickou odpověď (pCR – pathological Complete Response), která je definována jako nepřítomnost buněk karcinomu v definitivním preparátu resekovaného rekta [1,2]. U pacientů s histopatologicky potvrzenou pCR lze proto radikální onkochirurgickou resekci rekta považovat za tzv. „overtreatment“.

Transabdominální resekce rekta s totální mezorektální excizí (TME) je zatížena nejen značnou pooperační morbiditou, ale často také symptomy střevní, močové a sexuální dysfunkce, které mohou dlouhodobě velmi negativně ovlivňovat pacientovu kvalitu života. Jsou proto zkoumány inovativní léčebné strategie, jejichž součástí není transabdominální onkochirurgicky radikální resekce rekta (nemocný se vyhne náročné resekci se všemi jejími potenciálními negativními následky). Hlavním cílem těchto strategií je zachování anatomicky a funkčně nenarušeného rekta jako orgánu, proto hovoříme o tzv. organ preservation approach (orgán šetřící přístup) [3,4].

Organ preservation approach zahrnuje tři alternativní léčebné strategie pacientů s karcinomem rekta: „watch and wait“ strategie, neoadjuvantní radiochemoterapie + transanální excize a neoadjuvantní radiochemoterapie časných stadií karcinomu rekta.

Léčebná strategie „watch and wait“

„Watch and wait“ (organ preservation approach v užším smyslu) je alternativní léčebnou strategií pro pacienty s kompletní klinickou odpovědí po neoadjuvantní RTCHT. Tito pacienti nejsou indikováni k chirurgické resekci, ale jsou pečlivě dispenzarizováni pomocí opakovaných klinických, endoskopických a zobrazovacích vyšetření [3].

V tomto ohledu je za průkopnickou práci považována klinická studie publikovaná v roce 2004 brazilským kolektivem autorů pod vedením Angelity Habr-Gama [5]. Na souboru 265 pacientů po neoadjuvantní RTCHT karcinomu rekta byla cCR zjištěna u 71 (26,8 %) nemocných. Pacienti s cCR byli indikováni k „watch and wait“ strategii; lokální recidiva byla pozorována pouze u 2 (2,8 %) pacientů. Prvotní onkologické výsledky nemocných v rámci „watch and wait“ publikované Habr-Gamou byly excelentní – 5leté přežívání 100 %, bezpříznakové přežívání 92 % [5].

Zdá se, že hlavním důvodem extrémně nízké četnosti lokálních recidiv ve studii publikované Habr-Gamou bylo selekční bias – postup „watch and wait“ byl totiž indikován pouze u těch nemocných, kteří měli cCR s odstupem 12 měsíců od ukončení RT. Pacienti, u kterých byla lokální recidiva zjištěna v průběhu prvního roku od ukončení RT, nebyli do studie vůbec zařazeni.

Inovativní strategie vzbudila velký zájem odborné veřejnosti; byly realizovány další studie s cílem vymezit indikace a postavení „watch and wait“. Byla však pozorována velmi vysoká četnost lokálních recidiv – v některých studijních souborech až u 50–60 % nemocných [3,4]. Důvodem byly velké diskrepance v neoadjuvantních režimech, selekci pacientů, metodách a v timingu hodnocení cCR.

Recentní data (včetně aktualizovaných údajů publikovaných Habr-Gama skupinou) ukazují, že lokální recidivu lze reálně očekávat u 15–30 % nemocných podstupujících „watch and wait“ strategii [5–8]. Je evidentní, že pacienti s lokální recidivou po neoadjuvantní léčbě byli sice po ukončení RT hodnoceni jako cCR, ve skutečnosti ale měli diagnostickými modalitami nedetekovatelný reziduální nádor (non-pCR pacienti). Kritickým místem „watch and wait“ je proto přesnost dispenzárních vyšetření, která jsou prováděna s cílem odlišit pCR pacienty od non-pCR pacientů.

Časový odstup od RTCHT, ve kterém by mělo hodnocení cCR probíhat, není jednoznačně stanoven. Tradičně je onkochirurgická resekce prováděna s odstupem 6–8 týdnů od ukončení neoadjuvantní léčby. Prodloužení tohoto intervalu však může vést k dosahování vyšší četnosti kompletních odpovědí (cCR i pCR). Metaanalýza zaměřená na vztah mezi pCR a časovým odstupem od ukončení RT prokázala, že interval delší než 6–8 týdnů souvisí se signifikantně vyšší četností pCR (13,7 % vs. 19,5 %). Perioperační a onkologické výsledky nemocných jsou přitom srovnatelné. Autoři proto doporučují cCT hodnotit s odstupem 9–11 týdnů od ukončení neoadjuvantní RTCHT [9].

I přes různé modifikace vyšetřovacích metod zůstává spolehlivost stanovení cCR velmi nízká – falešně pozitivní cCR je v dostupných studiích popisována u 18–30 % pacientů. Obecně je doporučováno provádět sledování ve 3měsíčních intervalech po dobu prvních dvou let (naprostá většina lokálních recidiv vzniká v průběhu prvních 24 měsíců), poté je možné interval kontrol postupně prodlužovat [3,4,6].

Sledování nemocných v rámci „watch and wait“ by mělo zahrnovat klinické vyšetření per rectum, odběr onkomarkerů, endoskopické vyšetření a MR pánve. Spolehlivost PET/CT není při identifikaci pacientů s kompletní patologickou odpovědí dostatečná [10]. Systematické review zaměřené na význam PET/CT v hodnocení kompletní odpovědi uvádí senzitivitu vyšetření pouze 71 % a specificitu 76 % [11].

Transrektální ultrasonografie (TRUS) je velmi přesnou zobrazovací modalitou v hodnocení hloubky penetrace nádoru stěnou rekta. Nevýhodou je silně operátor-dependentní charakter metody a malá přesnost hodnocení postižení mezorektálních LU. Standardní zobrazovací metodou u pacientů dispenzarizovaných v rámci „watch and wait“ je proto magnetická rezonance, TRUS nachází uplatnění spíše v expertních centrech zabývajících se problematikou funkčních poruch pánevního dna.

MR pánve je nejpřesnější zobrazovací modalitou v hodnocení pCR. Oblasti s dobrou odpovědí na léčbu a oblasti fibrózy mají na T2 vážených scanech nízkou intenzitu signálu; je však problematické odlišit fibrózu, edém a normální sliznici od reziduálního nádoru. Patel a kol. vypracovali klasifikační systém pro objektivní hodnocení míry regrese nádoru po neoadjuvantní léčbě na MR scanech (Tab. 1) [12].

Endoskopické kontroly představují nejdůležitější modalitu hodnocení cCR, protože více než 90 % lokálních recidiv vzniká ve stěně rekta; recidivy vzniklé růstem karcinomu z postižených lymfatických uzlin jsou poměrně zřídkavé [13,14]. Endoskopické stanovení cCR by mělo být založeno na velmi striktních kritériích. Habr-Gama a kol. doporučují jako cCR označovat pouze endoskopický nález bělavé jizvy na sliznici nebo nález teleangiektázie bez porušení integrity sliznice. Nález reziduální povrchové ulcerace, nepravidelnosti nebo uzlu by měl být indikován k transanální excizi léze v celé tloušťce stěny rekta nebo k transabdominální onkochirurgické resekci rekta. Standardní biopsie nejasného nebo suspektního endoskopického nálezu není u pacientů podstupujících watch and wait vhodná [15].

Neoadjuvantní radiochemoterapie + transanální excize

Nemocní s lokálně pokročilým karcinomem rekta, který po neoadjuvantní RTCHT výrazně regredoval (nebylo však dosaženo cCR), nejsou indikováni k transabdominální resekci rekta, ale k transanální excizi karcinomu. Excize zbytkového karcinomu může být provedena technikou transanální excize nebo pomocí operačního rektoskopu – TEM (transanal endoscopic microsurgery), resp. TEO (transanal endoscopic operation). Využití transanálních resekčních technik má v tomto kontextu několik zásadních omezení:

• Kompromitovaná schopnost rekta/perirektálních tkání hojit se.

     Horší hojení je následkem proběhlé RTCHT; dehiscence sutury po excizi léze v celé tloušťce stěny rekta po předchozí RTCHT je pozorována u 26–70 % nemocných [16,17]. V multicentrické studii ACoSOG Z6041 byly perioperační komplikace diagnostikovány u 54 % nemocných podstupujících TEM resekci karcinomu po neoadjuvantní RTCHT [18].

• Vyšší riziko funkčních poruch.

     Multimodální léčba (RT + lokální chirurgická resekce) má signifikantně větší negativní efekt na funkčnost anorekta a sexuální dysfunkce než samotná RT [19].

• Technické limitace provést excizi v celé tloušťce stěny rekta.

     Z „watch and wait“ strategie často profitují pacienti s karcinomem lokalizovaným v oblasti sfinkterů – u těchto pacientů transanální excize reziduálního karcinomu v celé tloušťce stěny rekta bez porušení sfinkterů není možná.

• Nemožnost hodnotit postižení mezorektálních LU.

     Excize karcinomu v celé tloušťce stěny rekta umožňuje přesné stanovení T-stadia onemocnění, nenabízí však informace týkající se postižení regionálních LU. Publikovaná data ukazují postižení LU u 9,1 % pacientů ve stadiu ypT0 a až u 17,1 % pacientů ve stadiu ypT1 [20−22]. U pacientů dispenzarizovaných po transanální excizi je navíc významně snížená spolehlivost/ přesnost magnetické rezonance v hodnocení lokální recidivy karcinomu rekta.

• Nemožnost provést v budoucnu sfinkter šetřící výkon.

     Pokud histopatologické vyšetření preparátu získaného transanální excizí prokáže nález karcinomu T2–3 nebo pozitivní resekční okraje, měla by být indikována transabdominální onkochirurgicky radikální resekce rekta. Šance provést sfinkter záchovný výkon (u pacienta po předchozí transanální excizi) je velmi malá; pacienti jsou proto obvykle indikováni k amputaci rekta.

 

Nejrobustnější klinická data týkající se transanální excize reziduálního karcinomu po neoadjuvantní RTCHT pochází ze dvou studií – polská multicentrická studie a GRECCAR-2 trial.

Bujko a kol. publikovali výsledky polské studie zahrnující celkem 89 nemocných, kteří byli po neoadjuvantní léčbě hodnoceni jako cT1−3 cN0 [23]. S odstupem 6–8 týdnů od RTCHT byla provedena transanální excize karcinomu; excize představovala definitivní výkon, pokud patolog hodnotil resekát jako pCR nebo ypT1 (63 pacientů). Pokud bylo histopatologicky zjištěno vyšší stadium karcinomu, byla nemocným doporučena transabdominální chirurgická resekce (většina těchto pacientů však nabízenou transabdominální resekci odmítla, resp. nebyla schopna podstoupit kvůli komorbiditám). Lokální recidiva byla diagnostikována u 5 (7,9 %) z 63 pacientů.

Multicentrický GRECCAR-2 trial zahrnoval 145 nemocných (T2 a T3 karcinomy) s dobrou odpovědí na neoadjuvantní léčbu (zmenšení nádoru na méně než 2 cm). Tito nemocní byli randomizováni k transanální excizi nebo transabdominální resekci rekta. Pokud byl resekát po transanální excizi hodnocen patologem jako ypT2 nebo ypT3, byla doporučena transabdominální resekce. Výstupy studie nepotvrdily lepší výsledky transanální excize – hlavním důvodem byla skutečnost, že až u 26 (35,1 %) nemocných z podskupiny randomizované k transanální excizi bylo nutné doplnění transabdominálního výkonu [7].

Dlouhodobé sledování nemocných ze studie GRECCAR- 2 prokázalo srovnatelné onkologické výsledky transanální a transabdominální resekce: lokální recidiva 7 % vs. 7 %, 5leté přežívání 84 % vs. 82 % a bezpříznakové přežívání 70 % vs. 72 %. Autoři proto konstatují, že kombinace neoadjuvantní léčby s transanální excizí může být nabídnuta vysoce selektované skupině pacientů s nízce uloženým T2 nebo T3 karcinomem a dobrou odpovědí na neoadjuvantní RTCHT [23].

Neoadjuvantní radiochemoterapie časných stadií karcinomu rekta

Mezi strategie organ preservation approach patří také možnost indikovat neoadjuvantní RTCHT u časných stadií karcinomu rekta (tedy u těch nemocných, u kterých by transabdominální resekce rekta byla jedinou léčebnou modalitou). Zvážení této strategie se jeví jako výhodné zejména u nemocných s nízce uloženým karcinomem, který by byl technicky řešitelný pouze abdominoperineální amputací rekta s trvalou kolostomií.

Hlavním cílem indikace RTCHT u časného stadia karcinomu je nabídnout nemocnému léčbu nízce uloženého karcinomu rekta bez chirurgické resekce. Lze totiž předpokládat, že aplikace RTCHT u nemocných s T1–T2 karcinomem způsobí s poměrně velkou pravděpodobností kompletní patologickou odpověď nádoru.

Například pacient s nízce uloženým karcinomem rekta cT2N0M0, který by byl vzhledem k lokalizaci nádoru indikován k primární abdominoperineální amputaci rekta, podstoupí intenzifikovaný režim RTCHT. Vzhledem ke stadiu a velikosti nádoru je vysoká pravděpodobnost, že dojde k pCR s následnou dispenzarizací. Nemocný se takto vyhne rozsáhlému operačnímu výkonu s trvalou kolostomií. Je však potřebné nemocného upozornit na poměrně vysoké riziko tzv. overtreatment – pokud nedojde ke kompletní odpovědi nádoru, pacient nakonec podstoupí RTCHT i amputaci rekta (proti samotné amputaci rekta, kterou by podstoupil při indikaci standardní léčebné strategie).

DISKUZE

U pacientů, kteří podstupují některou ze strategií organ preservation approach, je včasná recidiva lokální recidivy klíčová (pro včasnou indikaci transabdominální resekce). Provedení onkochirurgicky radikálního výkonu je dle dostupné literatury možné téměř u všech nemocných s lokální recidivou. Pravděpodobnost provedení sfinkter šetřícího výkonu je však u těchto pacientů redukována až o polovinu [8,25].

Zásadní otázkou zůstává, zda nejsou nemocní indikováni k „watch and wait“ strategii poškozováni. Jaké je riziko, že u pacienta s iniciálně kurabilním karcinomem rekta dojde v rámci watch and wait strategie ke generalizaci onemocnění nebo ke vzniku lokálně inoperabilního nálezu?

Martens a kol. publikovali práci, ve které velmi detailně dlouhodobě sledovali 100 nemocných, kteří měli kompletní odpověď po neadjuvantní RTCHT [13]. Lokální recidiva byla zjištěna celkem u 15 pacientů, z toho u 12 pacientů byla provedena onkochirurgická resekce rekta. Vzdálené metastázy byly diagnostikovány u 2 pacientů z podskupiny 15 pacientů s lokální recidivou (13 %). V obdobné studii z Memorial Sloan Kettering Cancer Center byla zjištěna generalizace onemocnění u 36 % nemocných s lokální recidivou (8 generalizovaných ze 22 pacientů s lokální recidivou) při „watch and wait“ strategii [6].

Povzbudivé výsledky publikovali autoři recentní metaanalýzy, která zahrnovala data 967 nemocných ze 23 studií [26]. Vypočítaná průměrná četnost lokální recidivy u „watch and wait“ strategie byla 15,7 %, transabdominální onkochirurgickou resekci bylo možné provést u 95,4 % z těchto pacientů. Na základě těchto dat autoři odhadují, že na 1000 nemocných podstupujících „watch and wait“ strategii pouze u jednoho nemocného nebude možné provést radikální onkochirurgický výkon.

Genetická heterogenita karcinomu má za následek rozdílnou odpověď nádoru na neoadjuvantní léčbu u různých pacientů. Doposud nebyly identifikovány faktory, které by spolehlivě predikovaly kompletní patologickou odpověď. Korelace mezi iniciálním stadiem karcinomu rekta a odpovědí na neoadjuvantní léčbu nebyla prokázána. U časných stadií karcinomu však lze předpokládat vyšší pravděpodobnost downstagingu, resp. kompletní odpovědi na neoadjuvantní RT – nemocný s karcinomem T2 má po ozáření vyšší pravděpodobnost pCR než pacient s T3 karcinomem.

U pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta, kteří jsou standardně indikováni k neoadjuvantní RTCHT, je kompletní patologická odpověď pozorována u 10–20 % pacientů [3]. Pozornost je proto věnována také výzkumu inovativních léčebných protokolů, které by mohly zvýšit četnost pCR. Jsou zkoumány modifikace konkomitantní chemoterapie, inovativní režimy ozařování s navýšením celkové dávky záření, hypertermie nebo prodloužení intervalu mezi RT a hodnocením kompletní odpovědi [14]. Efekt neoadjuvantní léčby se může projevit downsizingem/ downstagingem nádoru a také „sterilizací“ LU mezorekta. Bylo prokázáno, že pacienti s částečnou nebo kompletní odpovědí na RTCHT mají lepší prognózu ve srovnání s nonrespondenty [26].

ZÁVĚR

Obecně lze konstatovat, že důkazy podporující organ preservation approach u karcinomu rekta zatím nejsou v odborné literatuře dostatečné. Nejsou jednoznačně stanovena indikační kritéria „watch and wait“ strategie, doporučení pro optimální neoadjuvantní režim, kritéria pro detekci cCR ani pro sledování pacientů.

Transabdominální onkochirurgická resekce rekta představuje současný standard léčby, postupně však narůstá počet prací s podpůrnými důkazy pro „watch and wait“ v léčbě přísně selektované skupiny nemocných. Tento léčebný postup je v současnosti považován za experimentální a měl by být nabízen pouze pacientům v rámci prospektivních studií s kvalitním designem a pečlivým sledováním dlouhodobých onkologických výsledků léčby. Pacienti zvažovaní pro „watch and wait“ musejí být adekvátně informování o výhodách a nevýhodách postupu včetně rizika lokální recidivy až ve 30 % případů.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

doc. MUDr. Peter Ihnát, Ph.D., MBA

Chirurgická klinika FN Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: peter.ihnat@fno.cz

ORCID: 0000-0001-6353-6257