MAKROLIDY A AZALIDY

ÚVOD

Široké antibakteriální spektrum makrolidů a azalidu azitromycinu, které zahrnuje mnohé bakterie včetně mykoplazmat a chlamydií, může vzbuzovat mylný pocit jistoty účinku a být příčinou nadužívání těchto léčiv v monoterapii i v kombinacích s jinými antibiotiky, zejména u komunitních bakteriálních respiračních infekcí. Typickými příklady jsou neodůvodněné aplikace této skupiny antibiotik u streptokokové angíny místo léku volby penicilinu (3, 16, 30) u pacientů, kteří nejsou přecitlivělí k beta-laktamovým antibiotikům. Další chybou je jejich časté a opakované podávání u pacientů s pestrými příznaky, jejichž příčina není spolehlivě prokázána a pouze podle sporného titru protilátek nesprávně diagnostikována jako chlamydiová, mykoplazmatická nebo boreliová infekce (16, 17). Je třeba také zdůraznit, že většina komunitních respiračních infekcí způsobených tzv. atypickými původci je samoúzdravná (18). Podobně je tomu pravděpodobně také u respiračních infekcí způsobených Haemophilus influenzae, neboť MIC všech makrolidů a azitromycinu u tohoto druhu spadá do kategorie intermediární rezistence (14) a účinek nasazení těchto antibiotik nelze odlišit nelze od spontánní úzdravy.

Návody k použití makrolidů a azitromycinu vycházejí z renomovaných zdrojů (3, 4, 7, 11, 20, 26, 28, 31) a opírají se především o recentní údaje o stavu rezistence získané standardními postupy (10, 14) u nejvýznamnějších původců infekcí v České republice a v zemích Evropy (13, 23), pro něž připadá použití těchto léčiv do úvahy. V textu jsou stručné zmínky o všeobecně platných omezeních u této skupiny antibiotik (lékové interakce, úprava dávek při alteraci funkce ledvin či jater) (4, 19). Podrobnější farmakologické informace, stejně jako nežádoucí účinky, je v případě potřeby nutno vyhledat v relevantním zdroji, např. v databázi léčiv SÚKL (29).

Pro přehlednost a snadné použití jsou informace zpracovány tabulkovou formou. Tabulky vymezují indikace volby a indikace alternativní, obvyklé dávkování u dospělých a dětí, způsob podání, interval a délku podávání. Pro léčbu příslušných infekcí jsou uvedeny jednotlivé a celkové denní dávky.

STRUČNÁ CHARAKTERISTIKA

Makrolidy se vyznačují makrocyklickým laktonovým kruhem, který dal název této skupině antibiotik. V současné době jsou u nás v klinickém používání přípravky se 14členným laktonovým kruhem roxitromycin, klaritromycin a azalid azitromycin a spiramycin se 16členným laktonovým kruhem. I když je antibakteriální spektrum účinku makrolidů a azitromycinu velmi podobné, některé strukturální modifikace mají specifický účinek na bakterie – jako např. klaritromycin a azitromycin na Mycobacterium avium komplex, nebo spiramycin na Toxoplasma gondii.

Makrolidy mají výhodné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, nízký výskyt nežádoucích účinků a dobrou snášenlivost. U pacientů přecitlivělých k penicilinům mohou v přesně vymezených situacích (v závislosti na druhu patogenu a infekci) sloužit jako alternativa léčby peniciliny. Tato skupina antibiotik vytváří klinicky významné lékové interakce a jejich schopnost inhibovat cytochrom P450-3A4 klesá v řadě erytromycin, klaritromycin, roxitromycin, spiramycin a azitromycin.

MECHANISMUS ÚČINKU

Makrolidy a azitromycin se vyznačují shodným mechanismem účinku na bakterie. U citlivých bakterií inhibují RNA-dependentní syntézu proteinů reverzibilní vazbou na 50S podjednotku ribozomu.

REZISTENCE

Rezistence bakterií může být způsobena několika mechanismy:

1. konstitutivně ke všem makrolidům a k azitromycinu geny erm pro produkci ribozomální metylázy (erythromycin ribosomal methylase), která modifikuje cílové místo účinku na ribozomu methylací 23S rRNA
2. indukovaně k 14členným makrolidům a k azitromycinu specifickými geny pro eflux antibiotik z buňky (např. u streptokoků geny mef, u stafylokoků geny mrsA)
3. bodovými mutacemi (poměrně vzácně) k jednotlivým makrolidům nebo k azitromycinu

Pro upřesnění pozice makrolidů nebo azitromycinu pro léčbu jsou nezbytné aktuální lokální údaje o rezistenci příslušných původců infekcí k erytromycinu (který v testech in vitro zastupuje ostatní makrolidy a azitromycin).

ERYTROMYCIN

„Prototypem“ celé skupiny makrolidů (tzv. „class drug“) je erytromycin, který není v ČR k dispozici. U erytromycinu je uvedeno spektrum účinku na bakterie, které slouží jako výchozí informace pro ostatní antibiotika v této skupině. Odlišnosti ve spektru účinku od erytromycinu jsou u jednotlivých přípravků této skupiny vyjmenovány.

Spektrum účinku

In vitro je účinný na Streptococcus pyogenes (skupina A), streptokoky skupiny B, C a G, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, koaguláza-negativní stafylokoky, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae a další korynebakteria, Arcanobacterium haemolyticum, Actinomyces israelii a další aktinomycety, Erysipelothrix rhusiopathiae, Rhodococcus equi, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Moraxella catarrhalis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Legionella spp., Eikenella corrodens, Borrelia burgdorferi, Bartonella (Rochalimea) henselae, Bartonella quintana, Leptospira interrogans, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis.

Erytromycin je nejvhodnější substrát pro laboratorní vyšetřování citlivosti bakterií.

Výsledky vyšetření získané s erytromycinem spolehlivě platí pro ostatní makrolidy a azitromycin.

SPIRAMYCIN (PERORÁLNÍ)

Spektrum účinku

Zahrnuje in vitro tytéž mikroby jako erytromycin, navíc je účinný na Toxoplasma gondii. Kmeny bakterií s konstitutivní rezistencí k erytromycinu jsou rezistentní ke spiramycinu (úplně zkřížená rezistence), ale indukovaná rezistence u tohoto makrolidu se 16členným laktonovým kruhem nemusí být fenotypově vyjádřena.

Obvyklé dávkování

1 g spiramycinu odpovídá 3 miliónům J (MIU).

Velikost dávek, interval a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: Není třeba žádných změn.

Dávkování při snížené funkci jater: Při těžké poruše funkce jater nebo při obstrukci žlučových cest je třeba postupovat s opatrností, případně zvážit snížení dávky.

Lékové interakce

Spiramycin prakticky neinhibuje cytochrom CYP3A4 ani jiné izoenzymy cytochromu P-450 a neprodlužuje interval QT, je tedy vhodnou alternativou klaritromycinu, azitromycinu nebo roxitromycinu, které takové interakce vykazují (viz níže). Spiramycin snižuje plazmatické koncentrace levodopy a karbidopy, byly zaznamenány případy snížení účinku (8). Jiné interakce spiramycinu nebyly zaznamenány.

Upozornění

Spiramycin je v ČR k dispozici pouze v perorální formě.

Při toxoplazmóze se v I. trimestru těhotenství podává pouze spiramycin.

Pyrimethamin není registrován, je však k dispozici v mimořádném dovozu.

Sulfadiazin je registrován pouze pro veterinární účely, pro humánní použití je nutné žádat o výjimku; sulfonamidy se nemají používat v posledním trimestru těhotenství pro riziko jádrového ikteru u plodu.

Pro upřesnění pozice spiramycinu u streptokokových infekcí jsou nezbytné aktuální údaje o rezistenci k erytromycinu v dané lokalitě.

Pneumonie se závažným průběhem a jiné závažné infekce vyžadují vždy parenterální zahájení léčby antibiotiky.

Spiramycin je považován za bezpečný v graviditě. Spiramycin přechází placentou a dosahuje v ní koncentrace až 5krát vyšší než v plazmě matky, což výrazně snižuje riziko přenosu toxoplazmózy na plod. Použití v laktaci je možné jen v naprosto nezbytných případech (poměr koncentrací mateřské mléko/plazma matky je mezi 0,5–0,7).

AZITROMYCIN (PERORÁLNÍ, PARENTERÁLNÍ)

Spektrum účinku

Zahrnuje in vitro (s určitými rozdíly vyjmenovanými dále) tytéž mikroby jako erytromycin a kmeny streptokoků, pneumokoků a stafylokoků rezistentní k erytromycinu jsou rezistentní k azitromycinu (úplně zkřížená rezistence). Minimální inhibiční koncentrace (MIC) azitromycinu potřebné pro inhibici grampozitivních koků (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky) jsou však obvykle 2–4krát vyšší než MIC erytromycinu. Korelace mezi MIC a klinickým účinkem azitromycinu je u Haemophilus influenzae slabá, a proto je divoká populace kategorizována jako intermediárně rezistentní. Azitromycin je in vitro účinnější (má nižší MIC) než erytromycin na Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. a je účinný na Mycobacterium avium komplex a další atypické mykobakterie.

Obvyklé dávkování

Velikost dávek, interval a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: Při clearance kreatininu > 40 ml/min není třeba žádných změn v dávkování, pod 40 ml/min výrobce v ČR doporučuje opatrnost (33). Výrobce v USA uvádí, že při glomerulární filtraci < 10 ml/min byla plocha pod křivkou plazmatických koncentrací azitromycinu zvýšena o 35 % (25).

Dávkování při snížené funkci jater: Při těžké poruše funkce jater nebo při obstrukci žlučových cest je třeba snížit dávku, neboť azitromycin se vylučuje převážně hepatobiliární cestou. Výrobce v ČR udává, že azitromycin nemá být podáván pacientům se závažným jaterním onemocněním.

Lékové interakce

Azitromycin je pouze slabým inhibitorem cytochromu CYP3A4, proto klinicky významně neinteraguje s léčivy, která jsou tímto cytochromem metabolizována. Azitromycin je inhibitorem P-glykoproteinu, jehož substrátem je několik set léčivých látek, včetně statinů, jejichž plazmatické koncentrace může zvyšovat. I když azitromycin – na rozdíl od klaritromycinu – představuje bezpečnější variantu při kombinaci se statiny, zvyšuje riziko nežádoucích účinků včetně rhabdomyolýzy pravděpodobně u všech statinů včetně rosuvastatinu. Azitromycin inhibicí P-glykoproteinu může zvýšit plazmatické koncentrace digoxinu (32) a cyklosporinu (24).

Azitromycin spolu s klaritromycinem patří do první třídy léků Crediblemeds (12), které prodlužují interval QT a které mohou způsobit potenciálně fatální komorovou arytmii torsade de pointes (TdP). Zvláště rizikové jsou interakce s dalšími léčivy prvé třídy, které prodlužují QT interval na EKG (domperidon, ondansetron, amiodaron, dronedaron, sotalol, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, flukonazol, sevofluran, chlorpromazin, haloperidol, citalopram, escitalopram, donepezil). Řada vzájemných kombinací uvedených léčiv je kontraindikována. Pokud je nezbytné takové kombinace podávat, je třeba korigovat mineralogram a vyšetřit EKG před a několik dní po nasazení takové kombinace. Opatrnosti je třeba též při kombinaci azitromycinu s léky, které zřejmě mohou za určitých podmínek k vyvolání arytmie TdP přispět (léky druhé a třetí třídy, http://www.crediblemeds.com), zvlášť pokud jsou přítomny další rizikové faktory, zejména hypokalemie, hypomagnezemie, poškození a/nebo hypertrofie myokardu, více náchylné k TdP jsou ženy.

Opatrnosti je třeba při podávání azitromycinu u pacientů s výskytem prodloužení QT intervalu.

Upozornění

Pro upřesnění pozice azitromycinu u streptokokových infekcí jsou nezbytné aktuální údaje o rezistenci k erytromycinu v dané lokalitě.

Pneumonie se závažným průběhem a jiné závažné infekce vyžadují vždy parenterální zahájení léčby.

Azitromycin je považován za bezpečný v graviditě. Použití v laktaci je možné jen v naprosto nezbytných případech (poměr koncentrací mateřské mléko/plazma matky je 2,1–4,5).

KLARITROMYCIN (PERORÁLNÍ, PARENTERÁLNÍ)

Spektrum účinku

Zahrnuje in vitro (s určitými rozdíly vyjmenovanými dále) tytéž mikroby jako erytromycin a kmeny streptokoků, pneumokoků a stafylokoků rezistentní k erytromycinu jsou rezistentní ke klaritromycinu (úplně zkřížená rezistence). Korelace mezi MIC a klinickým účinkem klaritromycinu je u Haemophilus influenzae slabá, a proto je divoká populace kategorizována jako intermediárně rezistentní. Klaritromycin je účinný na Mycobacterium avium komplex a další atypické mykobakterie.

Obvyklé dávkování

Velikost dávek, interval a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: Při Cl_cr nad 30 ml/min není třeba upravovat dávkování, při Cl_cr pod 30 ml/min je třeba dávku snížit na 50 % obvyklé dávky. Pokud však je současně užíván ritonavir nebo atazanavir, je třeba snížit dávky klaritromycinu při Cl_cr v rozmezí 30–60 ml/min o 50 % a při Cl_cr pod 30 ml/min o 75 % (1, 34).

Dávkování při snížené funkci jater: Při středně závažné ani při těžké poruše funkce jater není třeba upravovat dávky klaritromycinu, pokud není funkce ledvin snížena. Závažné selhání jater provázené snížením funkce ledvin představuje kontraindikaci pro podávání klaritromycinu (1, 34).

Lékové interakce

Klaritromycin je silným inhibitorem cytochromu CYP3A4, proto klinicky významně interaguje s léčivy, která jsou tímto cytochromem metabolizována. Klaritromycin je též inhibitorem transportních proteinů P-glykoproteinu (P-gp) a přenašečů organických aniontů (OATP), jehož substráty jsou sta léčiv včetně statinů, jejichž plazmatické koncentrace jsou tímto způsobem zvyšovány.

Statiny metabolizované na CYP3A4: Podávání klaritromycinu a simvastatinu (24) i lovastatinu (22) je kontraindikované, doporučuje se podávat azitromycin, nebo po dobu užívání klaritromycinu užívání uvedených statinů přerušit. Podobně výrobce atorvastatinu (25) nedoporučuje současné podávání atorvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4, jako je např. klaritromycin.

Ostatní statiny (např. rosuvastatin): V jedné populační studii i u těchto statinů klaritromycin zvýšil riziko rhabdomyolýzy, renálního selhání a úmrtí z jakékoliv příčiny oproti pacientům s azitromycinem, mechanismus lékové interakce pravděpodobně spočívá v inhibici OATP způsobené klaritromycinem, zatímco azitromycin neinhibuje OATP (21).

Klaritromycin zvyšuje plazmatické koncentrace blokátorů kalciových kanálů, které jsou metabolizovány na CYP3A4 (verapamil, diltiazem, amlodipin, felodipin, nifedipin), a zvyšuje výskyt jejich nežádoucích příznaků ve smyslu hypotenze a renálního selhání a byla zjištěna i vyšší úmrtnost oproti azitromycinu (15).

Klaritromycin zvyšuje plazmatické koncentrace těchto substrátů P-gp: Digoxinu, glibenklamidu, trazodonu, sildenafilu a omeprazolu. Výskyt hospitalizací pro toxicitu digoxinu byl v jedné studii zvýšen 12krát (35), výskyt hypoglykemií u pacientů s glibenklamidem 5krát (27). Klaritromycin zvyšuje i účinek glipizidu, saxagliptinu a repaglinidu.

Klaritromycin u některých pacientů zvyšuje účinek warfarinu, proto se doporučuje několik dní po nasazení klaritromycinu warfarinizovaným pacientům provést kontrolní vyšetření INR a dávku warfarinu v případě potřeby následně upravit.

Klaritromycin a NOAC: Zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu o 15–20 % (6), rivaroxabanu o 30–54 % (5), údaje o apixabanu nejsou dostupné.

Klaritromycin zvyšuje plazmatické koncentrace i účinek následujících léčiv: prednison, methylprednisolon, cyklosporin, takrolimus, fenytoin, karbamazepin, midazolam a triazolam a ojediněle i fluoxetin (19).

Klaritromycin spolu s azitromycinem patří do první třídy léků Crediblemeds, které prodlužují interval QT (12) a které mohou způsobit potenciálně fatální komorovou arytmii torsade de pointes (TdP). Zvláště rizikové jsou interakce s dalšími léčivy první třídy, které prodlužují QT interval na EKG (domperidon, ondansetron, amiodaron, dronedaron, sotalol, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, flukonazol, sevofluran, chlorpromazin, haloperidol, citalopram, escitalopram, donepezil). Řada vzájemných kombinací uvedených léčiv je kontraindikována. Pokud je nezbytné takové kombinace podávat, je třeba korigovat mineralogram a vyšetřit EKG před a několik dní po nasazení takové kombinace. Opatrnosti je třeba též při kombinaci klaritromycinu s léky, které zřejmě mohou za určitých podmínek k vyvolání arytmie TdP přispět (léky druhé a třetí třídy, http://www.crediblemeds.com), zvlášť pokud jsou přítomny další rizikové faktory, zejména hypokalemie, hypomagnezemie, poškození a/nebo hypertrofie myokardu, více náchylné k TdP jsou ženy. Klaritromycin nesmí být podán pacientům s výskytem prodloužení QT intervalu.

Upozornění

Pro upřesnění pozice klaritromycinu u streptokokových infekcí jsou nezbytné aktuální údaje o rezistenci k erytromycinu v dané lokalitě.

Pneumonie se závažným průběhem a jiné závažné infekce vyžadují vždy parenterální zahájení léčby antibiotiky.

Klaritromycin je považován za pouze relativně bezpečný v graviditě, je třeba pečlivě zvážit přínosy a možná rizika. V jedné studii byla zjištěna vyšší četnost spontánních potratů u žen užívajících klaritromycin, vyšší četnost malformací nikoliv (2). Výrobce v USA upozorňuje, že klaritromycin může být podán gravidním ženám pouze v případě, že neexistuje jiná alternativní léčba (1). Použití v laktaci je možné jen v naprosto nezbytných případech (poměr koncentrací mateřské mléko/plazma matky není znám, u krys převyšují v mateřském mléce koncentrace plazmatické).

ROXITROMYCIN (PERORÁLNÍ)

Spektrum účinku

Zahrnuje in vitro tytéž mikroby jako erytromycin a kmeny rezistentní k erytromycinu jsou rezistentní k roxitromycinu (úplně zkřížená rezistence).

Obvyklé dávkování

Velikost dávek, interval a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.

Dávkování při snížené funkci ledvin nebo jater

Dávkování při snížené funkci ledvin: Při Cl_cr nad 15 ml/min není třeba upravovat dávkování, při Cl_cr pod 15 ml/min je třeba prodloužit obvyklý interval podávání na dvojnásobek.

Dávkování při snížené funkci jater: Roxitromycin nemají užívat pacienti se závažnou poruchou jater. Pokud je takové užívání nutné, při závažné poruše funkce jater je třeba snížit dávku na polovinu obvyklé dávky. U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou jater musí být roxitromycin podáván s opatrností.

Lékové interakce

Roxitromycin je inhibitorem glykoproteinu P (P-gp) a inhibitorem cytochromu CYP3A4. Kombinace s léčivy, která prostřednictvím P-gp transportována, respektive na CYP3A4 metabolizována, mohou vést k podobnému zvýšení jejich plazmatických koncentrací jako při interakcích s klaritromycinem. To bylo prokázáno například u digoxinu (11) a lovastatinu (9), což tedy platí i pro simvastatin a do jisté míry i pro atorvastatin, je zmiňován i midazolam. Podobně u některých pacientů může roxitromycin zvýšit účinek warfarinu.

Roxitromycin patří do druhé třídy léků (12), které zřejmě mohou prodloužit interval QT a tím se podílet na vzniku potenciálně fatální komorové arytmie torsade de pointes (TdP). Proto je třeba opatrnosti při jeho podávání s léky první třídy (domperidon, ondansetron, amiodaron, dronedaron, sotalol, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, flukonazol, sevofluran, chlorpromazin, haloperidol, citalopram, escitalopram, donepezil), je vhodné provést korekci mineralogramu a natočení EKG před a několik dní po začátku souběžného podávání. Některé z kombinací však výrobce roxitromycinu považuje za nedoporučené (amiodaron, moxifoxacin, fenothiazinová neuroleptika, tricyklická antidepresiva, citalopram, flukonazol, telaprevir) a je vhodné se jim vyhnout.

Upozornění

Pro upřesnění pozice roxitromycinu u streptokokových infekcí jsou nezbytné aktuální údaje o rezistenci k erytromycinu v dané lokalitě.

Pneumonie se závažným průběhem a jiné závažné infekce vyžadují vždy parenterální zahájení léčby antibiotiky (roxitromycin je k dispozici jen v perorální formě).

Roxitromycin je považován za bezpečný v graviditě. Použití v laktaci je možné jen v naprosto nezbytných případech (do mateřského mléka přechází méně než 0,05 % podané dávky).

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP)

kontaktní e-mail: purbaskova@centrum.cz