Tromboprofylaxe u císařského řezu

Souhrn

Tromboembolická nemoc (TEN) patří ve vyspělých zemích k nejčastějším příčinám mateřské mortality a morbidity. Za jeden z významných rizikových faktorů TEN je považován i císařský řez, proto je dnes standardní součástí perioperační péče o rodičku farmakologická tromboprofylaxe nízkomolekulárními hepariny (LMWH). Na podkladě současné evidence je ale univerzální účelnost této prevence u císařského řezu již minimálně kontroverzní záležitostí. Prevence TEN by již neměla být plošná, ale přísně individualizovaná na podkladě stratifikace rizika TEN u každé pacientky, přičemž u pacientek s nízkým rizikem TEN není již aplikace LMWH paušálně doporučována. Cílem tohoto článku je proto přehled problematiky tromboembolie u těhotných žen se zvláštním zaměřením na císařský řez.

Klíčová slova:
tromboembolická nemoc – tromboprofylaxe – císařský řez – sectio caesarea – těhotenství – nízkomolekulární hepariny – LMWH

Úvod

Tromboembolická nemoc (TEN) patří ve vyspělých zemích k nejčastější příčině mateřské mortality a tvoří okolo 10 % všech úmrtí ve spojení s porodem [1–4]. Incidence hluboké žilní trombózy (deep venous thrombosis – DVT) se v Evropě a USA odhaduje na 0,76–1,72 případů/1 000 těhotenství s mortalitou 1,1–1,5/100 000 porodů [4–10]. U žen v reprodukčním věku je více než polovina všech případů žilní trombózy spojena právě s těhotenstvím. Hlavní příčinou 5 až 10násobně zvýšeného rizika tromboembolie v těhotenství oproti netěhotným [4,11–13] je fyziologický hyperkoagulační stav, který má chránit ženu při porodu či potratu proti nadměrné krevní ztrátě. Zvýšené jsou hladiny koagulačních faktorů II, V, VII, IX, VIII a X; hladiny volného proteinu S jsou naopak sníženy a častá je dočasně získaná rezistence na aktivovaný protein C [14–17]. Zjednodušeně řečeno se těhotenství vyznačuje vystupňovanou tvorbou fibrinu a současně sníženou fibrinolýzou. Skutečnost, že je i nekomplikované těhotenství doprovázeno významnou hemostatickou aktivací, prokazují markery aktivace koagulace, protrombin-fragmenty F1 + F2 a D-dimery. Hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1) jsou zvýšeny až 5násobně, PAI-2 produkované placentou stoupají prudce ve 3. trimestru [18–20].

Průběh těhotenství naplňuje všechny 3 prvky klasické Virchowovy triády: vedle hyperkoagulačního stavu i venostázu a cévní poranění. Aktivaci koagulace a inhibici fibrinolýzy doplňuje značné omezení žilního toku v dolních končetinách – žilní průtok mezi 25. a 29. gestačním týdnem klesá až o 50 % a zůstává snížen až do konce šestinedělí [21,22]. Venostáza je potencována venodilatací, která je způsobena 2 mechanizmy. Prvním je mechanická komprese pánevních žil těhotnou dělohou a kompresí levé ilické žíly pravou ilickou tepnou (přibližně 70–80 % všech DVT se objevuje v levé dolní končetině [23]); druhým mechanizmem jsou hormonální vlivy nejspíše zprostředkované oxidem dusnatým. K žilnímu poranění pak nejčastěji dochází v průběhu porodu – spontánního i císařským řezem. Předpokládá se však, že i pulzatilní komprese levé společné ilické žíly vede k vaskulárnímu endoteliálnímu poškození a predispozici k formaci trombu. Tkáňový faktor, hlavní aktivátor koagulace, je u těhotných žen exprimován nejen endotelem, ale i trofoblastem, amniální tekutinou a děložní sliznicí. V průběhu porodu tak dochází k jeho zvýšenému uvolňování do oběhu, s maximem pravděpodobně při odlučování placenty [24,25].

Všechny tyto změny zvyšují potenciál vzniku trombózy a současně snižují možnost rozpuštění trombu fybrinolytickým systémem. Prokoagulační změny nastupují od počátku těhotenství, maxima dosahují v období okolo porodu a především v šestinedělí, k výchozímu stavu se pak vrací přibližně 8 týdnů po porodu. Jestliže ve srovnání s normálním stavem roste riziko žilní trombózy v těhotenství 5–10násobně, tak v šestinedělí dokonce až 60násobně (graf)! Stejně tak je v těhotenství zdvojnásobeno riziko plicní embolie, v šestinedělí pak až 30násobně [7,18,23,26].

Hlavními rizikovými faktory vedle vlastního těhotenství jsou [5,8,13,25,27,28]

• anamnéza TEN
• trombofilie
• vyšší věk
• vícečetné těhotenství
• obezita
• diabetes
• hyperlipidemie
• hypertenze
• kouření
• nuliparita
• multiparita
• preeklampsie
• asistovaná reprodukce
• porod císařským řezem

Většina případů DVT se objevuje během prvních 4 týdnů šestinedělí, nejčastěji pak ve 2. týdnu. Riziko ovšem zůstává zvýšené až 3 měsíce po porodu [11]. Ženy rodící elektivním císařským řezem mají riziko poporodní DVT nejméně 2násobné ve srovnání s ženami po vaginálním porodu, u žen rodících akutním císařským řezem je toto riziko dále ve srovnání s elektivním císařským řezem ještě zdvojnásobeno. U akutního císařského řezu je tak riziko vzniku DVT zhruba 4násobně vyšší ve srovnání s vaginálním porodem [27,29–31].

I přes to, že v těhotenství je riziko TEN několikanásobně zvýšeno, naprostá většina těhotných žen preventivní antikoagulaci nepotřebuje. Výjimkou jsou těhotné ženy s deficitem proteinu C, proteinu S a antitrombinu, získané mateřské trombofilie (například syndrom antifosfolipidových protilátek) a především homozygotní formy mutace faktoru II a V (Leiden), které riziko TEN v těhotenství zvyšují až 10násobně, při kombinaci obou je riziko dokonce až 70násobně vyšší! Naopak mutace metylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR) není dnes již dávána do souvislostí se zvýšeným rizikem TEN, a to ani její homozygotní forma [7,23,32,33]. V euroamerické (kavkazoidní) populaci se vrozené trombofilie vyskytují přibližně u 15 % populace. A přestože podle současných dat vzniká TEN v těhotenství až v 50 % všech případů na podkladě trombofilie, komplikuje TEN pouze okolo 0,1 % těhotenství. Dokonce i absolutní riziko TEN u těhotných žen trpících trombofilií se pohybuje pouze okolo 1–2 % s převahou výskytu postpartálně [23,34,35].

Tromboprofylaxe v těhotenství

Tromboprofylaxe je v těhotenství všeobecně doporučována pouze v případě císařského řezu (tak jako obecně u jiných chirurgických výkonů), přičemž aplikace nízkomolekulárního heparinu (low molecular weight heparins – LMWH) je v těhotenství preferována před aplikací nefrakcionovaného heparinu (UFH) [33,36].

Tromboprofylaxe by měla mít v ideální podobě dostatečný preventivní účinek proti vzniku TEN, ale současně by neměla zvyšovat riziko zvýšené krvácivosti. Zatímco se zvýšenou krvácivostí po aplikaci standardních tromboprofylaktických dávek se u těhotných žen bez jiné poruchy krevní srážlivosti nesetkáváme (odhadované riziko krvácení při profylaktické antikoagulaci se pohybuje mezi 0,4–1,5 % [37]), je dostatečný profylaktický efekt LMWH v těhotenství nejistý. Podstatným problémem je totiž fakt, že doporučované profylaktické dávkování LMWH je pouze převzato od dávkovacích schémat vytvořených a vyzkoušených pro chirurgické a ortopedické pacienty, tj. není přizpůsobeno fyziologicky odlišnému těhotenství. Přitom je jasné, že těhotné ženy se od průměrného chirurgického či ortopedického pacienta zcela zásadně liší nejen svým věkem, a tím i výskytem přidružených onemocnění a ostatních komplikací, ale především se právě odlišují fyziologickým posunem koagulační rovnováhy na stranu hyperkoagulace.

Současná doporučení tromboprofylaxe u těhotných žen jsou tak postavena především na kazuistikách, konsenzuálních stanoviscích a studiích provedených na netěhotné populaci, nikoli na podkladě dostatečně velkých randomizovaných studií.

Nízkomolekulární hepariny

Nízkomolekulární hepariny se celosvětově staly standardem tromboembolické profylaxe především díky snazší aplikaci. Nadto v porovnání s nefrakcionovaným heparinem vykazují významné farmakokinetické a farmakodynamické odlišnosti. Asi nejpodstatnějšími přednostmi jsou až 90% biologická dostupnost po subkutánní aplikaci a relativně standardní antikoagulační aktivita, dosahující vrcholu 3–4 hodiny po podání, přičemž rutinní monitorování antikoagulační aktivity není nutné. Biologický poločas LMWH je v porovnání s heparinem prodloužen 3–4krát. Na rozdíl od standardního heparinu mají nízkomolekulární hepariny i fibrinolytické účinky, ovlivňují funkci trombocytů a fibrinogenu. Jsou schopny až 4krát účinněji inhibovat faktor Xa než faktor II. Předpokládá se, že ve srovnání s nefrakciovaným heparinem účinněji inhibují vznik trombu bez rizika zvýšené krvácivosti. Kontraindikovány jsou LMWH kromě krvácivých stavů i u trombocytopenií, dále také 4 týdny po cévní mozkové příhodě (hemoragické i ischemické), těžké renální či jaterní insuficienci a u nekontrolované hypertenze (TKS > 200 mm Hg nebo TKD > 120 mm Hg) [28,33,36,38]. Standardní evropské doporučované dávkovací schéma LMWH v těhotenství je uvedeno v tab. 1 (s. 83).

Je s podivem, že při relativně vysokém podílu TEN na mortalitě rodiček dosud neproběhla žádná dostatečně velká randomizovaná studie sledující profylaktický účinek LMWH u této koagulačně zcela výjimečné skupiny žen.

Publikováno bylo pouze několik malých studií monitorujících hladiny antiXa po podání LMWH (enoxaparinu). Je sice známo, že hladina antiXa je relativně nepřesným parametrem efektu profylaxe LMWH a jejího vlivu na koagulaci, nicméně i tak tyto studie ukazují, že hladina antiXa po aplikaci dávky LMWH s pokračujícím těhotenstvím postupně klesá [26,39–44]. V 36. týdnu těhotenství je již zhruba poloviční proti již normalizované koagulaci v postpartálním období [45]. Je však také pravda, že neexistuje ani žádná evidence, na jakou konkrétní hladinu antiXa by měla být tromboprofylaxe v těhotenství cílena. Stejně tak není jasné, zda by dávkování LMWH v těhotenství mělo být ve standardním režimu fixní dávky individualizované podle hladiny antiXa nebo dle hmotnosti pacientky. Pokud dle hladiny antiXa – na jakou její hodnotu? A pokud podle hmotnosti, tak dle jaké – před těhotenstvím, nebo současné? I v tom se názory rozcházejí. Pro aktuální hmotnost mluví fyziologické zvětšení distribučního prostoru, pro hmotnost před těhotenstvím zase fakt, že heparin díky velikosti své molekuly neprochází placentou, a proto fetoplacentární přírůstek není z tohoto hlediska nijak relevantní [46].

Spolu s obecně hyperkoagulačním stavem je nepochybně důvodem nižší efektivnosti LMWH u těhotných žen rozdílná farmakokinetika LMWH, a tím i rozdílná „dose-based“ odezva. V těhotenství je až o 60 % zvětšen objem krevní plazmy, a tudíž je zvětšen i intravaskulární distribuční prostor pro LMWH (vzhledem ke své velikosti nepronikají LMWH extravaskulárně), od konce 1. trimestru až o 50 % narůstá glomerulární filtrace a současně i clearance, čímž se zkracuje poločas LMWH. Významná je i existence placentární heparinázy a zmnožení „heparin-binding proteinu“ [45,47–50]. Výsledkem je signifikantně nižší antikoagulační aktivita LMWH v těhotenství ve srovnání s ostatní populací. Dokumentovat to lze i srovnáním antikoagulačního efektu enoxaparinu u těhotných a netěhotných žen pomocí monitorace tromboelastografie (TEG) [51]. Na rozdíl od netěhotných není u těhotných žen v čase 4 hodiny po aplikaci enoxaparinu, tj. v době jeho maximální aktivity, detekovatelný žádný antikoagulační efekt enoxaparinu při srovnání vyšetření tvorby koagula v plné krvi a v plné krvi s heparinázou, která antagonizuje efekt heparinoidů (obr).

Nezodpovězenou otázkou nicméně zůstává, zda tyto změny při fyziologickém hyperkoagulačním stavu jsou natolik významné, že vyžadují jinou dávkovací strategii ve srovnání s populací netěhotných. Odpovídající data v tomto směru jsou zatím nedostatečná či zcela chybí. Stejně tak je nutno poznamenat, že naprostá většina dostupných údajů i zkušeností s LMWH v porodnictví se týká především enoxaparinu. Přenositelnost těchto údajů (dávky, jejich četnost či časové intervaly mezi jejich aplikací a neuroaxiální blokádou) na ostatní nízkomolekulární hepariny, u nás především na dalteparin a nandroparin, je v současné době především otázkou individuální zkušenosti a odhadu, protože srovnávací data u těhotných chybí. Perspektivní pro porodnictví se například jeví bemiparin, a to hned ze dvou důvodů. Jednak má ze všech LMWH nejpříznivější = největší poměr anti-Xa : anti-IIa aktivity. To znamená, že při stejně dobré účinnosti v prevenci TEN má současně nižší riziko krvácivých komplikací. To by mohlo být významné například ve vztahu LMWH a časování neuroaxiální anestezie/analgezie. A za druhé, ze všech LMWH má i nejdelší poločas, a tudíž při klasickém 24hodinovém schématu dávkování by měl mít i nejlepší antitrombotický efekt [52,53]. Zkušenosti s jeho podáváním v porodnictví jsou (stejně jako s většinou ostatních LMWH) ale zatím malé [54–56].

Jasná česká doporučení stran tromboprofylaxe v těhotenství chybí, proto jsme v našich podmínkách odkázáni de facto pouze na informace uváděné SÚKL (například v SPC pro Clexane [57]), která jsou v případě těhotných žen tradičně prakticky nepoužitelná: „Vzhledem k tomu, že neexistují odpovídající dobře kontrolované studie u těhotných žen a protože studie na zvířatech nejsou plně použitelné u lidí, je možno tento přípravek používat během těhotenství, pouze pokud prospěch z léčby převáží možné riziko pro plod.“ Nicméně i údaje v SCP podporují předpoklad o nedostatečném efektu LMWH profylaxe v těhotenství, když uvádí: „V klinické studii u těhotných žen s náhradou srdeční chlopně, které dostávaly enoxaparin sodný (100 anti-XaIU/kg, tj. 1 mg/kg, 2krát denně) jako prevenci tromboembolizmu, se u 2 žen vytvořily tromby, které způsobily zablokování chlopně, s následnou smrtí pacientky. Protože nejsou k dispozici další data o dávkování, účinnosti a bezpečnosti přípravku za těchto okolností, podávání enoxaparinu pacientům s chlopenní náhradou se nedoporučuje“.

Nefrakcionovaný heparin

Nefrakcionovaný heparin (unfractionated heparin – UFH) je ve standardním režimu tromboprofylaxe podáván v subkutánní dávce 5 000 j heparinu v 12hodinových intervalech. Toto dávkování většinou nevede k prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (activated parcial tromboplastine time – aPTT) a není za standardních podmínek nutno jeho vliv na koagulaci monitorovat. Pouze při jeho podávání 5 a více dní je nutno sledovat počet trombocytů k vyloučení heparinem indukované trombocytopenie (HIT) [33,58].

Tromboprofylaxe u císařského řezu

Ve většině evropských zemí je obecně perioperační tromboprofylaxe (s výjimkou neurochirurgie) zahajována již předoperačně, nejčastěji 8–12 hodin před začátkem vlastního výkonu. Důvodem předoperačního zahájení tromboprofylaxe byl předpoklad, že tromby se začínají formovat už peroperačně, a proto by pacienti měli být chráněni již v tomto období. Aby se současně snížilo riziko peroperačního krvácení a bylo umožněno použití neuroaxiálních anesteziologických technik, jsou LMWH obvykle aplikovány večer před operačním výkonem. Stejný postup z nedostatku jiných údajů platí v současnosti i pro císařský řez. Přitom má tento postup dnes obecně poměrně chabé vědecké odůvodnění. Studie, do které bylo zařazeno 1 472 pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu, neprokázala žádný rozdíl ve výskytu TEN při aplikaci LMWH (dalteparin) 2 hodiny před výkonem ve srovnání s aplikací 4 hodiny po výkonu [59]. Stejně tak metaanalýza aplikace LMWH 12 hodin před operací ve srovnání s až pooperačním podáním ukázala, že předoperační aplikace LMWH nesnižuje riziko TEN oproti pooperační aplikaci [60]. Tomu již odpovídají i některá současná doporučení [61–64]. Doporučené postupy ACCP (American College of Chest Physicians) již nepožadují předoperační tromboprofylaktické podání LMWH, ale spolu s až pooperační aplikací to uvádějí pouze jako jednu z možností. Pro pacienty podstupující velké ortopedické výkony má toto doporučení dokonce nejvyšší možný stupeň významnosti, tj. doporučení úrovně 1A [61]. Stejně tak i současná německá multioborová doporučení týkající se tromboprofylaxe, na kterých se podílelo celkem 25 německých odborných společností včetně anesteziologické a intenzivistické, gynekologicko-porodnické, hematologické a společnosti pro trombózu a hemostázu, odkazují na předoperační aplikaci LMWH pouze jako na možnost, nikoli jako na požadavek sine qua non [63]. S až pooperační aplikací LMWH jsou navíc spojeny i výhody nižšího rizika peroperačního krvácení a snížení rizika spinálního hematomu při aplikaci neuroaxiální blokády [61].

Jaký je v porodnictví opravdu vztah rizika předoperačního podávání LMWH versus až pooperačně, není známo. Při změněné farmakokinetice LMWH v těhotenství, a tím při jeho zkráceném účinku, lze odůvodněně předpokládat, že úvodní dávka LMWH aplikovaná v čase 12 hodin před císařským řezem nemá na vlastní profylaxi vůbec žádný vliv, protože do začátku výkonu je beze zbytku eliminována. Na perioperační tromboprofylaxi se tak podílí až dávka následující, tj. pooperační. Odpovídají tomu i klinické zkušenosti, podle kterých zvýšený výskyt TEN u akutních císařských řezů, u nichž je profylaxe aplikována až po výkonu, neregistrujeme. Vezmeme-li současně v úvahu výše uvedená data srovnávající riziko TEN při předoperační a pooperační aplikaci LMWH spolu s farmakokinetickými a farmakodynamickými změnami v těhotenství, je předoperační profylaxe LMWH v případě císařského řezu nepochybně zbytečná, a tedy neindikovaná.

Neopodstatněnost předoperační tromboprofylaxe u císařského řezu podtrhují i současné názory, zpochybňující univerzální nutnost farmakologické profylaxe u všech těhotných žen podstupujících císařský řez. Recentní data ukazují, že pravděpodobně díky dnes časné mobilizaci pacientek je výskyt TEN po císařském řezu asi výrazně nižší, než se předpokládá. Ve studii sledující výskyt žilní trombózy po císařském řezu byly sonografické známky DVT zaznamenány pouze u 0,5 % žen [64], tj. méně než u obecně chirurgických pacientů. Císařský řez, včetně předtermínového, u jinak nekomplikovaně probíhajícího těhotenství a bez dalších rizikových faktorů vedle těhotenství a císařského řezu, je dnes řadou expertů řazen mezi výkony s nízkým rizikem TEN, tj. bez nutné farmakologické profylaxe. Podmínkou je časná mobilizace pacientek. Tomu odpovídají i současná doporučení Royal College of Obstetricians and Gynecologists a American College of Chest Physicians (tab. 2–3, s. 85) [23,29,49].

Závěr

TEN je častou příčinou nemocnosti a nejčastější příčinou úmrtí matek v západních zemích. Klasické klinické příznaky TEN jsou v normálním těhotenství běžné i při nepřítomnosti TEN – je proto nutná velká obezřetnost u všech těhotných pacientek. Při nedostatku jiné dostupné evidence je nezbytné přistupovat ke každé rodičce zcela individuálně a na základě přítomnosti, nebo nepřítomnosti jednotlivých rizikových faktorů: anamnéza TEN, trombofilie, vyšší věk, vícečetné těhotenství, obezita, diabetes, hyperlipidemie, hypertenze, kouření, nuliparita, multiparita, preeklampsie, asistovaná reprodukce nebo porod císařským řezem [5,8,13,25,27,28]. Adekvátní postup poporodní tromboprofylaxe je pak třeba zvolit na základě stratifikace rizika TEN u konkrétní rodičky. Jako výchozí schéma pro toto rozhodování lze doporučit u těhotných žen například profylaktické schéma (schéma, s. 86), které vychází ze současných doporučení RCOG [49].

Doručeno do redakce dne 5. 9. 2012

Přijato po recenzi dne 7. 10. 2012

MUDr. Jan Bláha, Ph.D.

jan.blaha@lf1.cuni.cz

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. LF UK a VFN v Praze

www.karim-vfn.cz

MUDr. Kateřina Bláhová

MUDr. Ivana Kolníková

MUDr. Pavlína Nosková