Bezpečnostný profil tibolonu z aspektu prsníka pri dlhodobom režime užívania

Souhrn

Hormonálna substitúcia v postmenopauze výrazným spôsobom ovplyvňuje kvalitu života žien. Konvenčná hormonálna liečba zvyšuje incidenciu mastodynie a denzitu mamografických (MG) snímok. Preto pri potrebe dlhodobého užívania hormonálnej substitúcie sa veľký dôraz kladie na výber preparátu, ktorý minimálne ovplyvňuje MG-denzitu a subjektívne pocity užívateliek. V longitudinálnej retrospektívnej štúdii sme hodnotili súbor 25 žien, užívajúcich tibolon 36–119 mesiacov v komparácii s mamografickými nálezmi žien, ktoré ukončili užívanie hormonálnej liečby tibolonom pred 36 mesiacmi. Neboli zistené rozdiely v mamografických nálezoch u žien dlhodobo užívajúcich tibolon v porovnaní s nálezmi u žien, ktoré ukončili užívanie tibolonu. Tibolon sa javí ako modalita hormonálnej substitúcie v postmenopauze dobre tolerovaná užívateľkami aj pri potrebe dlhodobého režimu.

Klíčová slova:
tibolon – mamografická denzita – mastodynia

Úvod

Mastodynia (35 %) a strach z rakoviny prsníka (18 %) sú jednou z najčastejších príčin prerušenia užívania hormonálnej terapie (HT) v klimaktériu [1]. Nemalou mierou k tomu prispela aj neadekvátna interpretácia výsledkov //PROSÍM O VYSVETLENIE/ROZVEDENIE SKR.//WHI EPT-ramena a MWS masmédiami. V komplikovanej situácii sa nachádza gynekológ, ktorého pacientky chcú užívať HT dlhodobo. Dostáva sa do dilemy v definovaní a meraní pravdepodobného stupňa individuálneho rizika v kontexte klinických rozhodovacích procesov. Rozhodnutie užívať dlhodobú HT na prevenciu chorôb a zlepšenie kvality života je súčasťou životného štýlu, musí byť však posúdené z aspektu rizika a benefitu HT samotnej a porovnané s prínosom a rizikom iných terapeutických možností.

Riziko karcinómu prsníka stúpa s vekom, ktorý je jedným z najvýznamnejších rizikových faktorov tohto ochorenia. Napriek tomu, že z farmako-ekonomického hľadiska, hlavne pri dlhodobom užívaní, patrí HT k najlacnejšej preventívno-terapeutickej liečbe závažných patologických stavov, postoj verejnosti je ovplyvnený negatívnymi emóciami, hlavne kvôli jej vzťahu k riziku karcinómu prsníka.

Postoj pacientky k HT, akceptácia rizika, závisí od jej individuálnej situácie, načasovania iniciácie liečby, prítomnosti symptómov znižujúcich kvalitu jej života. Pri výbere preparátu na dlhodobé užívanie musí gynekológ vychádzať z terapeutických možností, a posúdiť liečbu z aspektu rizika a benefitu pre konkrétnu pacientku.

Konvenčná hormonálna liečba (ET/EPT) zvyšuje incidenciu mastodynie a mamografickú (MG) denzitu prsníkov [2]. Môže sťažiť diagnostickú interpretáciu MG-snímok. Je spojená s miernym zvýšením relatívneho rizika karcinómu prsníka pri užívaní dlhšom ako 5 rokov [3].

V dôsledku vedľajších účinkov konvenčnej HT, vývojové trendy v klimakterickej farmakológii viedli k vytvoreniu alternatívnych prípravkov.

K nekonvenčným preparátom HT v klimaktériu patrí prvý člen skupiny STEAR –tibolon. Tibolon je syntetický steroid-derivát 19 –nortestosteronu, ktorý patrí medzi selektívne regulátory estrogénnej bunkovej aktivity. Z aspektu enzýmovej regulácie a ovplyvnenia procesu proliferácie a apoptózy v bunkách prsníka vyplýva, že vplyv tibolonu na prsník je odlišný od konvenčných ET/EPT preparátov [4,5].

V 2002 roku sme v časopise Slovenská gynekológia a pôrodníctvo publikovali výsledky nerandomizovanej, longitudinálnej, retrospektívnej štúdie, v ktorej sme hodnotili 5-ročné (l997 – 2002) obdobie užívania tibolonu u 98 žien [6]. S odstupom 3 rokov sme sa rozhodli zhodnotiť súbor týchto pacientiek.

Klinický súbor a metodika

Ide o nerandomizovanú, otvorenú, longitudinálnu, retrospektívnu štúdiu, v ktorej sme hodnotili 98 postmenopauzálnych žien, ktoré boli nastavené na liečbu tibolonom v rokoch 1997 až 2002.

Zo súboru 98 pacientiek - užívateliek tibolonu, v roku 2002 z aspektu dlhodobého užívania tibolonu spĺňalo hodnotiace kritéria 52 žien. Zo súboru 52 žien pokračuje v užívaní tibolonu 25 žien, 3 pacientky zmenili tibolon na konvenčnú liečbu, 2 pacientky exitovali na karcinóm kolorekta. Indikáciou zahájenia užívania tibolonu bol klimakterický syndróm, prevencia osteoporózy a znížená kvalita života.

Základná demografická charakteristika súboru 25 žien je uvedená v tab. 1. Z celkového súboru 98 žien 20 žien ukončilo užívanie tibolonu a od roku 2002 sa nedostavili na ambulanciu, 20 žien ukončilo užívanie tibolonu a pravidelne absolvuje gynekologické vyšetrenie, mamografické a sonografické (USG) vyšetrenie prsníkov. 28 pacientok užíva tibolon menej ako 3 roky. Tieto pacientky sme nezačlenili do hodnotenia USG- a MG-nálezov. Zaoberali sme sa súborom 25 žien užívajúcich tibolon od 36 - 119 mesiacov a súborom 20 žien, ktoré ukončili užívanie tibolonu pred viac ako 3 rokmi (tab. 2). Základná demografická charakteristika súboru 20 žien, ktoré ukončili liečbu tibolonom je uvedená v tab. 3. Dĺžka užívania tibolonu v súbore 25 žien je v tab. 4.

Pacientky v oboch súboroch absolvovali pravidelné gynekologické, sonografické vyšetrenie prsníkov a mamografické vyšetrenie v intervaloch 2 roky. Mamografické a sonografické nálezy hodnotil 1 z 3 rádiodiagnostikov. Rentgenológovia neboli oboznámení s typom hormonálnej liečby a dĺžkou užívania. Mamografické snímky hodnotili subjektívnym posudzovaním množstva tkaniva vzhľadom na vek, hodnotili denzitu, pomer žľazy k tukovému tkanivu, rozloženie tkaniva, prítomnosť štrukturálnych zmien, prítomnosť ložísk a mikrokalcifikátov.

Výsledky

Kontrolné mamografické a sonografické vyšetrenie prsníkov absolvovali všetky hodnotené pacientky. U všetkých žien, ktoré ukončili užívanie tibolonu pred viac ako 2 rokmi bol mamografický a sonografický nález stabilizovaný, hodnotený mamodiagnostikom ako involučný typ prsníka.

Kontrolné mamografie a sonografie prsníkov žien užívajúcich tibolon od 36 - 119 mesiacov neboli zaznamenané žiadne zmeny denzity v porovnaní s predchádzajúcimi snímkami. Všetky sonografické a mamografické výsledky v tejto skupine boli stabilizované. Žiadna žena užívajúca tibolon, ani žena, ktorá ukončila užívanie tibolonu neudávala zväčšenie prsníkov, napätie či mastodyniu.

Diskusia

Lekári, ktorí sa starajú o postmenopauzálne pacientky s klimakterickými symptómami, rozvinutým organickým a metabolickým estrogén-deficitným syndrómom, hlavne po neodbornej interpretácii výsledkov štúdií posledných rokov (WHI EPT-rameno a MWS) sa nachádzajú v nezávideniahodnej situácii v rozhodovacom procese voľby prípravku pri potrebe dlhodobej hormonálnej liečby.

Pretože karcinóm prsníka je významný socioekonomický problém, ktorý postihuje 1 z 10 - 12 žien, ohrozuje ju nielen na zdraví a živote, ale ovplyvňuje aj jej psychiku, vzhľad a ženskosť, trend v klimakterickej farmakoterapii smeruje k vývoju prípravkov, ktoré nebudú zvyšovať incidenciu karcinómu prsníka u postmenopauzálnych užívateliek v porovnaní s placebom [7]. Cieľom v terapii karcinómu prsníka a jeho prevencii je objasniť mechanizmus jeho vzniku a vytvoriť látky, ktoré budú blokovať tvorbu estrogénov v bunkách prsníka. Treba si uvedomiť, že proces vedúci ku karcinómu prsníka je mnohostupňový fenomén, pri ktorom hrá významnú úlohu genetická výbava, hormonálny status, vek, BMI a environmentálne vplyvy. Každá žena má pre vývoj karcinómu prsníka individuálne karcinogenetické riziko. Napriek tomu, že estrogény nevyvolávajú karcinogenézu, v dôsledku svojej mitotickej aktivity pôsobia ako rastové promotory malígnej transformácie, ktorá vznikla pod vplyvom iných faktorov. Hoci hladina cirkulujúcich estrogénov je u postmenopauzálnych žien nízka, bunky prsníka sú schopné syntetizovať estradiol lokálne chemickou konverziou pomocou enzymatickej výbavy z inaktívnych komponent [8]. V bunkách karcinómu prsníka sú hladiny estradiolu rovnako vysoké u premenopauzálnych aj postmenopauzálnych žien. Prsník u postmenopauzálnej ženy reaguje odlišne od prsníka premenopauzálnej ženy. Proliferačná aktivita u postmenopauzálnych žien bez hormonálnej terapie je veľmi nízka. U žien po menopauze užívajúcich ET mierne, nesignifikantne stúpa. U žien nastavených na EPT je proliferačná aktivita buniek prsníka zreteľne zvýšená. Dochádza tiež k expresii progesterónových receptorov. V postmenopauzálnom prsníku efekt progesterónu na proliferáciu je významný po predchádzajúcej chronickej estrogénnej stimulácii [9]. Vyššie riziko karcinómu prsníka ET - 1,3, EPT – 2,0.

Od roku 1988 je na trhu tibolon-selektívny regulátor estrogénnej bunkovej aktivity (TEAR). Má výhodu pred ET/EPT tým, že nezvyšuje MG-denzitu a nedochádza k výskytu mastodynie. Tkanivovo-selektívny efekt tibolonu je výsledkom jeho metabolizmu, pre-receptorovej enzýmovej regulácie a receptorovej aktivácie, ktorá je odlišná v rôznych tkanivách [10]. V prsníku tibolon a jeho metabolity inhibujú sulfatázu a 17beta-HSD typ I a stimulujú sulfotransferázu a 17beta-HSD typ II, čím blokujú tvorbu aktívneho estrogénu [11]. Estrogénnu aktivitu v rozdielnych tkanivách reguluje tibolon tým, že ovplyvňuje dostupnosť estrogénnych zlúčenín pre estrogénny receptor tkanivovo selektívnym spôsobom [12]. V prsníku ovplyvňuje bunkovú homeostázu tým, že inhibuje proliferáciu a stimuluje apoptózu buniek prsníka [13]. Porovnávacie štúdie publikované v poslednom období dokázali, že tibolon má odlišný klinický profil od iných terapeutických modalít používaných na tú istú indikáciu.

Prekvapivé boli výsledky ohľadne tibolonu v MWS, v ktorej autori vykázali RR 1,45 z aspektu rizika karcinómu prsníka. Podľa hodnotenia Kenemansa, MWS vyvoláva pochybnosti ohľadne hodnovernosti údajov, v štúdii sa nadsadzuje vplyv HT na riziko karcinómu prsníka. Výsledky ohľadne výskytu rakoviny prsníka v prvom roku liečby neboli potvrdené žiadnou randomizovanou placebom kontrolovanou štúdiou [14].

Tibolon vykazuje kompletne odlišný účinok na bunky prsníka ako konvenčná ET/EPT. Tým, že znižuje koncentráciu estradiolu v bunkách prsníka, užívateľky tibolonu udávajú nízky výskyt mastodynie a napätia prsníka. V doteraz publikovaných štúdiach o vplyve tibolonu na mamografickú denzitu autori zhodne opisujú jeho minimálny vplyv [15].

Záver

Na základe našich skúseností tibolon pacientky dobre tolerujú aj pri dlhodobom užívaní. U dlhodobých užívateliek nedochádza k zvyšovaniu MG-denzity a výskytu mastodynie. Z aspektu dlhodobého hodnotenia akceptácie preparátu, patrí tibolon k vhodným modalitám hormonálnej terapie pri potrebe dlhodobého režimu užívania.

MUDr. Petrovičová Zuzana¹

prim. MUDr. Tibor Bielik, Ph.D.²

MUDr. Milica Piškaninová³

¹privátna gynekologická ambulancia, Banská Bystrica

²gyn.-pôr. odd. FNsP FDR Banská Bystrica

³Organon, Bratislava