Stereotaktická radioterapie v léčbě časného stadia nemalobuněčného karcinomu plic

Souhrn

Východiska: Stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy – SBRT) či stereotaktická ablativní radioterapie (stereotactic ablative radiotherapy – SABR) se stala standardem léčby u pacientů s časným stadiem nemalobuněčného karcinomu plic (early-stage non-small cell lung cancer – ES-NSCLC), kteří nejsou způsobilí k chirurgickému zákroku nebo operaci odmítají. SBRT je metoda zevní radioterapie, která přesně dodává vysokou dávku záření v jedné nebo několika léčebných frakcích. Režimy s biologicky ekvivalentní dávkou ≥ 100 Gy jsou spojeny s dobrou lokální kontrolou a celkovým přežitím, vyšším než u konvenčně frakcionované radioterapie. V indikaci SBRT stále existují sporné oblasti, kde jsou údaje omezené – indikace u starších a komorbidních pacientů, indikace léčby bez histologické verifikace, léčba centrálních/ultracentrálních lézí, indikace u tumorů větších než 5 cm, indikace u operabilních pacientů. Rovněž optimální postup při sledování pacientů po SBRT pro ES-NSCLC zůstává nejasný, vč. frekvence zobrazování, použití PET-CT a požadavků na biopsii. CT změny po SBRT se liší od změn po konvenční radioterapii a je obtížné je odlišit od recidivy nádoru. Vzhledem k vysoké míře lokální kontroly po SBRT plic jsou data o léčbě lokálního selhání nedostatečná.

Cíl: Cílem sdělení je shrnout současné poznatky o významu SBRT v indikaci časného karcinomu plic nemalobuněčného typu.

Klíčová slova:

nemalobuněčný karcinom plic – stereotaktická radioterapie – časné stadium nemalobuněčného karcinomu plic – stereotaktická ablativní radioterapie

Úvod

Standardem léčby časného stadia nemalobuněčného karcinomu plic (early-stage non-small cell lung cancer – ES-NSCLC) je radikální chirurgický výkon. Chirurgické řešení však u velké části pacientů není možné pro závažné komorbidity či nedostatečné plicní funkce nebo pacienti operaci odmítají. Očekává se, že s tím, jak celosvětová populace stárne a bude prováděn screening rakoviny plic u vysoce rizikových populací, bude se zvyšovat podíl inoperabilních pacientů s rakovinou plic časného stadia.

V případech kontraindikace radikálního chirurgického výkonu (lobektomie se systematickou disekcí mediastinálních lymfatických uzlin) se stala u nádorů s periferní lokalizací již standardní léčebnou modalitou stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy – SBRT). Kontroverznější je využití u tumorů centrálních, resp. ultracentrálních. Použití u operabilních případů by mělo být v rámci klinických studií.

SBRT či stereotaktická ablativní radioterapie (stereotactic ablative body radiotherapy – SABR) je technika radioterapie, kterou charakterizuje vysoká dávka záření na frakci, léčba v jedné nebo několika málo (obvykle 1–5) frakcích, vysoce konformní ohraničení léčeného objemu a prudký dávkový gradient mimo ozařovaný objem s výslednou vysokou biologickou dávkou v ozařovaném objemu (biologically effective dose – BED). Zásadní je v této oblasti přesný a důsledný management dýchacích pohybů.

SBRT v indikaci medicínsky inoperabilního tumoru s periferní lokalizací

Množství důkazů založených na prospektivních studiích a retrospektivních analýzách podporují SBRT u medicínsky inoperabilního ES-NSCLC (s velikostí tumoru ≤ 5 cm) jako dobře proveditelnou léčbu s kurativním záměrem a u periferně uložených nádorů jako léčbu bezpečnou [1–4].

Ve srovnání s konvenční radioterapií dosahuje jednoznačně lepší lokální kontroly nádoru (84–98 % vs. 60 %) a celkového přežití (overall survival – OS) [5]. Přesné dodání vysoké dávky souvisí nejen se zlepšením lokální kontroly, rovněž umožňuje významné snížení expozice zdravých tkání vysokým dávkám, což vede ke snížení rizika nežádoucích účinků. Toxicita bývá zpravidla jen mírná (dle CHISEL grade 3 a 4 u 11 % a 2 % pacientů, dle RTOG 0236 grade 3 a 4 u 27,3 % a 3,6 % pacientů, toxicita grade 5 nebyla zaznamenána).

SBRT se nejčastěji používá pro nádory velikosti ≤ 5 cm, ačkoli vybrané větší nádory mohou být léčeny bezpečně, pokud jsou dodrženy dávkové limity v rizikových orgánech.

I přes nejednotnost frakcionačních režimů – 48 Gy v 4 frakcích (Japonsko), 54–60 Gy v 3 frakcích (Severní Amerika), 60 Gy v 5–8 frakcích (Evropa) – biologicky představuje vysoce efektivní dávky (BED 105…180 pro frakcionaci 48 Gy v 4 frakcích…60 Gy v 3 frakcích), ve srovnání s konvenční frakcionací 70 Gy v 35 frakcích (BED 84 Gy). Pro periferně uložené nádory s velikostí ≤ 5 cm zároveň představují dávky bezpečné, zpravidla jen s mírnou toxicitou.

Intenzivní režimy BED ≥ 100 Gy jsou spojeny s významně lepší lokální kontrolou [6] a přežitím [7].

S pokrokem v léčebné technologii jsou hlavními modalitami SBRT léčby CyberKnife a SBRT s využitím lineárního urychlovače. Navzdory jejich širokému použití existují jen omezené srovnávací studie o klinických výsledcích mezi těmito dvěma modalitami SBRT [8,9].

Z fyzikálního hlediska někdy předepisované dávky neúplně popisují skutečně dodané dávky, které také velmi závisí na tom, jak je dávka předepsána (izocentrum vs. izodóza), zda jsou použity korekce heterogenity hustoty tkáně a typu algoritmu výpočtu dávky [10,11]. Ukázalo se, že některé algoritmy nadhodnocují dávku dodanou do cílových objemů, což může vést k poddávkování ve srovnání s dávkou předepisovanou. To vše musí být vzato v úvahu při interpretaci nebo používání režimů podle předchozích studií.

Indikace u starších pacientů a se závažnými komorbiditami, predikce přežití

Pokud pacienti nejsou léčeni, je i přes časné stadium NSCLC dlouhodobé přežití nízké a naprostá většina umírá na rakovinu plic. Populační studie z registru v Kalifornii vyhodnotila 1 432 pacientů stadia I NSCLC, u kterých nebyla podána žádná onkologická léčba, a u těchto neléčených pacientů byl medián OS 9 měsíců [12].

Medicínsky inoperabilní a často letitější pacienti přinášejí nezřídka dilema v rozhodování mezi nejlepší podpůrnou léčbou a kurativní léčbou. Podle doporučení Evropské společnosti pro léčebnou radiologii a onkologii (ESTRO) je nutno zohlednit očekávanou délku života. V několika studiích se pokoušeli autoři zhodnotit a identifikovat prediktivní faktory, které by korespondovaly s časnou mortalitou (pacienti, kteří zemřeli do 6 měsíců po léčbě) a vyselektovat podskupinu pacientů, u kterých by kurativní přístup nepřinášel benefit. Index komorbidity dle Charlsonové CCI [13] je dobře zavedeným nástrojem pro odhad dlouhodobějšího přežívání, avšak pro predikci časné smrti nestačí. Závěry studií ukazují, že zatím neexistuje spolehlivý prediktor časné mortality po SBRT [14–16].

Populační analýzy prokazují zlepšení OS u stadia I NSCLC při zavedení SBRT v populaci starších pacientů [17–19], SBRT je účinná a proveditelná i u pacientů za závažnými komorbiditami a velmi špatnou plicní funkcí bez závažné toxicity, a proto může být doporučována i těmto pacientům [20].

Účinnost a bezpečnost byla hodnocena i u populace letitějších pacientů [21,22], Brooks et al. ve své práci neshledali rozdíl v četnosti toxicity mezi populací ve věku ≤ 75 let a populací ve věku > 75 let [23].

Indikace bez histologické verifikace

Typickou indikaci pro léčbu představuje pacient s medicínsky inoperabilním NSCLC časného stadia (velikost ≤ 5 cm) s histologicky potvrzeným nádorem a s provedeným vyšetřením PET s využitím fluorodeoxyglukózy (FDG-PET), které vyloučilo generalizaci či uzlinové postižení [24,25]. K léčbě je indikován cestou multidisciplinárního týmu.

Histopatologické potvrzení by mělo být provedeno vždy, když je to schůdné, nicméně někdy je verifikace nevýtěžná nebo spojená s přílišnými riziky komplikací [26]. V tomto případě jsou posuzována klinická a radiologická kritéria malignity a provedení zobrazení FDG-PET je dnes již standardně doporučováno [27]. Swensen et al. [28] popsali model pro odhad pravděpodobnosti malignity u solitárních plicních uzlů na základě klinických a radiologických charakteristik, tento model byl ověřen v dalších pracích [29,30]. Pokud je malignita posouzena jako vysoce pravděpodobná, je opodstatněná tzv. empiricky indikovaná SBRT. Berman et al. hovoří o aplikaci racionálního přístupu nad empirií [31].

Nižší četnost histologických verifikací je často kritizována, avšak ve studiích se výsledky léčby u pacientů s nebo bez histologické verifikace neliší [32]. Data ze studií by měla zmírnit potenciální obavy lékařů, kteří váhají s léčbou křehkých pacientů bez biopsie a s empirickou indikací k SBRT.

V souladu s doporučením Americké společnosti pro léčebnou radiologii a onkologii (ASTRO) je vhodné, aby vždy, když je to možné, byla před SBRT provedena biopsie k histologickému potvrzení diagnózy malignity [1]. Pacienti bez histologického potvrzení malignity musí být hodnoceni multidisciplinárně, aby se dosáhlo konsenzu, zda je léze rentgenově a klinicky konzistentní s karcinomem plic. Rozhodnutí pokračovat nebo ne v empirické SBRT musí být multidisciplinárním rozhodnutím, které bere v úvahu specifické faktory pacienta a nádoru.

Problematika centrálních tumorů

SBRT u centrálně umístěných nádorů s sebou nese specifická rizika ve srovnání s léčbou periferně lokalizovaných nádorů (graf 1, obr. 1) [33–36]. Použití režimů se třemi frakcemi se v této lokalitě nedoporučuje [1].

Studie RTOG 0813 fáze I/II se zaměřila na vyhodnocení eskalujících dávek záření v rozmezí 50–60 Gy v pěti frakcích obden u centrálních nádorů ≤ 5 cm (vč. nádorů do 2 cm od tracheobronchiálního stromu a nádorů přiléhajících k perikardu, mediastinu nebo páteři). U čtyř pacientů (z toho jednoho léčeného dávkou 10,5 Gy v pěti frakcích, dvou léčených 11,5 Gy v pěti frakcích a jednoho léčeného 12 Gy v pěti frakcích) se vyskytly nežádoucí účinky stupně 5 nebo fatální nežádoucí účinky [37].

V současné době jsou stále nezralé dlouhodobé výsledky, zda existuje dávka, která vede k rovnováze mezi lokální kontrolou a toxicitou. Jsou doporučovány režimy s nižším BED₃ 50 Gy v pěti frakcích a 60 Gy v osmi frakcích.

Rovněž definice „centrální umístění“ není ve studiích důsledně definována, jak ukazují následující příklady: 1) podle Skupiny radiační onkologie (RTOG) 0236: nádor ≤ 2 cm od proximálního bronchiálního stromu (proximal bronchial tree – PBT) [38]; 2) doporučení Mezinárodní asociace pro studium nádorů plic (IASLC): nádor ≤ 2 cm od jakékoli kritické mediastinální struktury vč. bronchiálního stromu, jícnu, srdce, hlavních cév, míchy, brachiálního plexu, frenického a rekurentního laryngeálního nervu [39]; 3) RTOG 0813: nádor ≤ 2 cm k PBT nebo dotýkající se mediastinální pohrudnice [40]; 4) někteří autoři dále rozšířili zónu o nádory ≤ 6 mm od perikardu nebo 1 cm kolem mediastina [41,42].

Zvláštní pozornost je věnována ultracentrálním lézím, které jsou definovány jako léze, jejichž objem nádoru nebo plánovací cílový objem přiléhá k PBT a/nebo jiným mediastinálním strukturám (jícen a velké cévy).

Spolehlivé údaje o toleranci mediastinálních struktur k vysokým dávkám hypofrakcionovaného záření jsou omezené. Otázky týkající se účinnosti a bezpečnosti jsou řešeny v prospektivní multicentrické studii (EORTC 22113-08113–LungTech) [43].

Indikace u tumorů o velikosti > 5 cm

Informace o SBRT pro medicínsky inoperabilní NSCLC s negativními uzlinami s primárními nádory o velikosti > 5 cm jsou omezené [44–46].

V dostupných studiích shodně podporují SBRT jako bezpečnou léčebnou strategii pro starší pacienty s většími neoperovatelnými nádory NSCLC, s dobrou lokální kontrolou, s tendencí k nižší toxicitě a lepšímu přežití ve srovnání s jinými formami radioterapie (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku nebo trojrozměrná konformní radioterapie.

Převládajícím typem progrese nemoci v této populaci byla relativně časná generalizace nemoci, což naznačuje nutnost zvažování systémové léčby.

Indikace u operabilních pacientů

Kontroverzní indikací zůstává operabilní pacient. Známé prospektivní studie STARS (NCT00840749), ROSEL (NCT00687986) a ACOSOG Z4099 (NCT01336894) porovnávající chirurgii a SBRT musely být předčasně ukončeny kvůli nízkému náboru. Shromážděná analýza ze studií ROSEL a STARS naznačila zlepšení OS a přežití bez recidivy po 3 letech ve prospěch SBRT, avšak tyto výsledky vycházely z nízkého počtu pacientů a krátké doby sledování, což vyžaduje opatrnost při interpretaci těchto údajů [47].

Revidovaná studie STARS, kde ve skupině SBRT byl již větší počet pacientů a střední doba sledování byla 5,1 roku, bylo zjištěno podobné OS pro obě skupiny (SBRT vs. videoasistovaná torakoskopická chirurgická lobektomie s disekcí lymfatických uzlin mediastina [48].

Problémem některých retrospektivních studií je heterogenita studovaných kohort, jednak různými rozsahy resekce a jednak různými chirurgickými přístupy. Spencer et al. analyzují výsledky léčby 468 pacientů, kteří podstoupili operaci (316 pacientů), SBRT (99 pacientů) nebo konvenčně frakcionovanou stereotaktickou radioterapii (53 pacientů). Chirurgická léčba v této studii sestávala buď z pneumektomie, lobektomie, nebo sublobární resekce. Přestože bylo OS ve skupině SBRT ve srovnání s chirurgickým zákrokem nižší, autoři nenalezli žádný rozdíl ve specifickém přežití [48].

Detillon et al. zahrnuli pouze pacienty, kteří byli léčeni lobektomií pomocí videoasistované torakoskopické chirurgie (video-assisted thoracoscopic surgery – VATS). Celkem 792 pacientů ve věku ≥ 65 let s klinickým stadiem I NSCLC podstoupilo VATS lobektomii nebo SBRT. V této studii byl medián OS významně lepší v chirurgické skupině (operace: 77 měsíců; SBRT: 38 měsíců) [49].

V současné době tedy nebylo dosaženo jednoznačného konsenzu a toto téma je stále žhavě diskutované na velkých konferencích hrudní onkologie, i proto, že zatím nejsou k dispozici data z dlouhodobého sledování.

Každý pacient s operabilním stadiem NSCLC, u kterého se uvažuje o SBRT, by měl být vyšetřen hrudním chirurgem, nejlépe v multidisciplinárním prostředí, aby se snížila specializační zaujatost [1].

U pacientů s vysokým operačním rizikem, kdy je SBRT nabízena jako alternativa k chirurgického řešení, by pacienti měli být informováni, že SBRT může mít nižší toxicitu léčby v krátkodobém horizontu a že dlouhodobější výsledky nejsou přesně ověřeny [51].

Ačkoli se SBRT jeví jako slibná alternativa k chirurgickému zákroku pro vysoce rizikové pacienty a pro pacienty, kteří odmítají chirurgickou léčbu, jsou k adekvátnímu srovnání těchto léčebných modalit nezbytná robustnější klinická data, zejména pokud se jedná o SBRT pro pacienty s nízkým rizikem. V současné době probíhají randomizované studie zaměřené na OS u SBRT oproti sublobární resekci u pacientů s vysoce rizikovým operabilním NSCLC (STABLEMATES, NCT02468024) a u SBRT oproti lobektomii (VALOR, NCT02984761).

Úskalí při sledování pacientů – rozlišení recidivy od poradiačních změn

Sledování pacientů po léčbě by mělo být prováděno na pracovišti, kde byla léčba prováděna, optimální postup sledování těchto pacientů však zůstává nejasný (obr. 2). CT zobrazení a klinické vyšetření je doporučeno provádět každé 3 měsíce (někde až 6 měsíců) po dobu prvních 2 let, poté každých 6 měsíců po dobu dalších 3 let a poté jednou ročně. Optimální frekvence zatím nebyla přesně stanovena, měla by zohledňovat stav pacienta a schopnost podstoupit záchrannou léčbu. PET vyšetření je doporučeno v případě podezření na relaps onemocnění [52].

Nálezy po SBRT

Na základě zobrazovacích vyšetření po léčbě mnoho studií uvádí 3letou míru lokální kontroly okolo 90 %. Skutečná míra patologické kompletní odpovědi (pathologic complete response – pCR) však není známa. U většiny pacientů je na CT po SBRT patrné lokální poškození plic vyvolané zářením, které zhoršuje detekci lokálních recidiv [53].

Radiologické změny jsou zcela odlišné od změn po konvenční radioterapii, vyvíjí se až po dobu několik let, jako akutní změny je lze hodnotit do 6 měsíců (odpovídají pneumonickým změnám) a jako chronické po 6 měsících (odpovídají změnám fibrotickým) [54,55].

V pracích zabývajících se CT změnami po SBRT mezi nejčastější známky recidivy patří zvětšení velikosti po 12 měsících od SBRT [56,57]. Vzhledem k tomu, že obraz fibrózy po SBRT může napodobovat progresi nádoru, lokální selhání léčby by mělo být potvrzeno buď biopsií, nebo FDG-PET vyšetřením [58]. V období 6–9 měsíců po SBRT by však výsledky FDG-PET měly být interpretovány s opatrností. Přechodné zvýšení standardizované hodnoty utilizace (standardized uptake value – SUV) do 6 měsíců může odpovídat poradiační zánětlivé reakci, zpravidla ale nepřekračuje SUV_max 5 [59]. V případech s SUV_max > 5, které se vyskytuje po době delší než 6 měsíců od SBRT, by pacienti měli podstoupit biopsii, aby se potvrdila recidiva, pokud je plánována záchranná terapie (obr. 3). Biopsie z oblasti ozářených lézí během 3 měsíců od SBRT se však nedoporučuje, protože pokračující proces smrti rakovinných buněk a imunitní infiltrace může vést k vysoké míře falešné pozitivity. Navíc pokud byl bronchiální strom do značné míry ozářen, endobronchiální ultrazvuk by se měl těmto oblastem vyhnout, aby se zabránilo píštěli v důsledku zhoršeného hojení.

Zajímavé jsou výsledky studie MISSILE, která přináší poměrně unikátní data týkající se léčebné odpovědi po SABR. Pacienti byli léčeni neoadjuvantní SABR a následně po 10 týdnech operováni. Překvapivě byla zjištěna nižší míra pCR (60 %), což přináší řadu otázek s ohledem na uváděnou vysokou míru lokální kontroly, která je však hodnocena pomocí zobrazovacích metod [60].

Záchranná léčba

Brooks et al. se zabývali diagnostikou a managementem izolované lokální recidivy) a izolované regionální recidivy (schéma 1). Důležitým zjištěním bylo, že střední doba OS u pacientů, kteří podstoupili záchrannou terapii, byla podstatně delší než u pacientů, kteří záchrannou terapii nepodstoupili (35,5 vs. 7,3 měsíce) [61,62].

Lokální selhání po SBRT nebývá časté, z tohoto důvodu jsou údaje o bezpečnosti a účinnosti záchranné SBRT omezené. Kennedy et al. uvádějí lokální kontrolu při reSBRT 81 % v 2letém sledování, Hearn et al. 60 % při sledování 14 měsíců; u obou prací byla hlášena pouze mírná toxicita [63,64].

Závěr

SBRT v indikaci medicínsky inoperabilního NSCLC se zařadila jako dobře proveditelná a bezpečná léčba s kurativním záměrem. Tam, kde není operační zákrok možný nebo jej pacient odmítá, je vždy vhodné o této léčbě uvažovat, vč. indikace u pacientů se závažnými a/nebo vícečetnými komorbiditami.

 

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare that they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Kamila Resová
Onkologická klinika
LF OU a FN Ostrava
17. listopadu 1790/5
708 00 Ostrava-Poruba
e-mail: kamila.resova@fno.cz

Obdrženo/Submitted: 8. 5. 2023
Přijato/Accepted: 11. 6. 2023