Jak neznámý je karcinom neznámého primárního zdroje metastazující do krčních uzlin?

Souhrn

Východiska: Termín karcinom neznámého primárního zdroje metastazující do krčních uzlin zahrnuje nepočetnou skupinu nádorů, které se prezentují metastázami do krčních uzlin a u kterých diagnostické metody neodhalí primární zdroj těchto metastáz. Histologicky se jedná ve většině případů o metastázy spinocelulárního karcinomu. Karcinomy neznámého primárního zdroje metastazující do krčních uzlin tvoří < 5 % karcinomů neznámého primárního zdroje a < 5 % karcinomů hlavy a krku. Optimální léčebný postup není znám. Při neprůkazu vzdálených metastáz je záměr léčby kurativní. Pacienti jsou léčeni většinou kombinovanými přístupy zahrnujícími chirurgický výkon, radioterapii, příp. konkomitantní chemoradioterapii. Radioterapie je součástí léčebného algoritmu ve většině referovaných prací a zahrnuje ozáření sliznic faryngeální osy jako potenciální lokalizace primárního nádoru a jednostranné nebo, častěji, oboustranné ozáření krku. Vzhledem k vysokému riziku pozdní toxicity je individualizace ozařovaných objemů na základě rozsahu onemocnění a dalších klinických parametrů racionální cestou k jejímu snížení.

Cíl: Předkládaná práce pojednává o léčebných možnostech u pacientů s metastatickým karcinomem do krčních uzlin z neznámého primárního zdroje. Dále práce poukazuje na vysokou účinnost kurativní radioterapie u této skupiny nádorů.

Klíčová slova:

chemoradioterapie – karcinom neznámého primárního zdroje – kurativní radioterapie

Úvod

Termín karcinom neznámého primárního zdroje metastazující do krčních uzlin byl poprvé citován v odborném tisku v roce 1957 (cervical metastasis from occult carcinoma) [1]. Zahrnuje nepočetnou skupinu nádorů, které se prezentují metastázami do krčních uzlin a u kterých diagnostické metody neodhalí primární původ těchto metastáz. Histologicky se jedná ve většině případů (> 90 %) o metastázy spinocelulárního karcinomu [2]. Karcinomy neznámého primárního zdroje metastazující do krčních uzlin tvoří < 5 % všech karcinomů neznámého primárního zdroje a 5 % karcinomů hlavy a krku [3,4]. V dánské národní studii byla roční incidence metastáz spinocelulárního karcinomu neznámého primárního zdroje 0,34/100 000 a zůstávala po dobu hodnocené 20leté periody neměnná [5]. Metastatické postižení krku bývá většinou jednostranné, přibližně u 10 % pacientů se mohou vyskytovat metastázy do krčních uzlin oboustranně (obr. 1) [6,7].

Důvod, proč nedokážeme detekovat primární zdroj metastáz, zůstává neznámý a je vysvětlován dvěma základními teoriemi:

1) Primární nádor není přítomný. Biologické vlastnosti primárního nádoru upřednostňují jeho metastatické chování nad lokálním růstem. Činností imunitního systému dochází ke spontánní regresi primárního nádoru, který již proto není v době diagnostických vyšetření přítomen (tzv. teorie nevědomosti – nemáme žádné přesvědčivé doklady o spontánní regresi spinocelulárních karcinomů) [8–10].

2) Primární nádor je přítomný. Pouze ho z důvodů malé velikosti nebo skryté lokalizace nedokážeme odhalit ani s užitím nejmodernějších diagnostických postupů (tzv. teorie neschopnosti – nejsme schopni odhalit nádor, o jehož přítomnosti jsme přesvědčeni) [11,12].

V posledních letech klesá incidence metachronních nádorů detekovaných v nazofaryngu, hypofaryngu a laryngu, pravděpodobně v důsledku pokroku v endoskopických a zobrazovacích metod s lepšími možnostmi detekce primárních nádorů [13,14].

Léčba

Optimální léčebný postup u karcinomu neznámého primárního zdroje metastazujícího do krčních uzlin není znám. Vzhledem k raritnosti onemocnění nemáme k dispozici výsledky prospektivních klinických hodnocení, a jsme tak odkázáni na retrospektivní práce zatížené nízkou četností, heterogenním složením a nejednotností léčebných postupů. Při neprůkazu vzdálených metastáz je za předpokladu dobrého výkonnostního stavu záměr léčby kurativní. Pacienti jsou léčeni většinou kombinovanými přístupy zahrnujícími chirurgický výkon, radioterapii, příp. chemoterapii.

Chirurgie

Chirurgická léčba zahrnuje provedení jednostranné nebo oboustranné tonzilektomie v diagnostické fázi s cílem vyloučit primární nádor v oblasti tonzil a provedení jednostranné nebo oboustranné krční disekce ve fázi terapeutické. Výhodou iniciální krční disekce je přesné stanovení počtu postižených uzlin a stanovení rizikových faktorů ve vyšetřeném disekátu, které nás mohou směrovat k nejvhodnější následné onkologické léčbě.

Nutnost provedení iniciální krční disekce v případě plánované radioterapie není podporována jednoznačně a někteří autoři poukazují na obdobnou účinnost bez ohledu na to, zda radioterapii provedení krční disekce předcházelo, či nikoli [15–19]. Rozsah prováděné krční disekce (radikální nebo selektivní) je rovněž předmětem výzkumu. V retrospektivním hodnocení autorů Dragan et al. [20] nebyly zaznamenány statisticky významné rozdíly léčebných výsledků 25 pacientů podle typu provedené krční disekce.

Radioterapie

U regionálně pokročilých nálezů snižuje radioterapie po iniciální krční disekci riziko regionální recidivy. Jednotný konsenzus není v indikaci radioterapie při iniciálním regionálním postižení pN1 a někteří autoři považují u této podskupiny pacientů provedení krční disekce za definitivní výkon bez nutnosti následné onkologické léčby [15,16]. Retrospektivní hodnocení Mayo Clinic referovalo 100% regionální kontrolu u 14 pacientů s uzlinovými metastázami pN1 bez extrakapsulární propagace (extracapsular extension – ECE), kteří po provedení krční disekce odmítli následnou radioterapii [21].

Radioterapie je součástí léčebného algoritmu ve většině referovaných souborů a zahrnuje nejčastěji ozáření sliznic faryngeální osy jako potenciální lokalizace primárního nádoru a jednostranné nebo oboustranné ozáření krku. Několik retrospektivních hodnocení zaznamenalo benefit oboustranného ozáření krku na zlepšení regionální kontroly a snížení incidence metachronních primárních nádorů. Dopad oboustranného ozáření krku na celkové přežití nebyl referován konzistentně [22,23]. Ačkoli přínos extenzivní radioterapie na oblast faryngeální osy a krku oboustranně nebyl konfirmován v randomizovaných studiích, retrospektivní hodnocení ukázala její pozitivní dopad na snížení rizika regionálních metastáz a subsekventních primárních nádorů s nejednoznačným dopadem na celkové přežití [15,17,23–25].

V roce 2006 byly publikovány výsledky metaanalýzy 33 klinických studií, které prokázaly signifikantní snížení rizika kontralaterální regionální recidivy a výskytu primárního nádoru a zároveň trend ke zlepšení celkového přežití a přežití bez nemoci u pacientů, kteří podstoupili oboustranné ozařování krku. U pacientů, kteří byli ozařováni jak na oblasti krku, tak na oblasti potenciálního výskytu primárního nádoru, bylo zaznamenáno signifikantní snížení rizika kontralaterální regionální recidivy, výskytu primárního nádoru a přežití bez nemoci oproti pacientům, kteří podstoupili pouze ozařování krku [26].

Systémová léčba

Přínos konkomitantní chemoterapie není u pacientů s metastazujícím karcinomem do krčních uzlin jednoznačně prokázán. Autoři retrospektivního hodnocení 140 pacientů léčených definitivní radioterapií na oblast faryngeální osy a krku oboustranně referovali prodloužení celkového přežití z 22 na 40 % u pacientů, u kterých byla radioterapie kombinována s chemoterapií (HR 1,493; 95% CI 1,009–2,325; p < 0,05) bez statisticky významného zhoršení časné a pozdní toxicity [27]. Naopak autoři jiného retrospektivního hodnocení 60 pacientů (75 % pooperační radioterapie, 25 % definitivní radioterapie) přínos konkomitantní chemoterapie s cisplatinou neprokázali, kombinovaná léčba naopak přispěla k signifikantnímu nárůstu závažné časné a pozdní toxicity [28].

Výsledky léčby

Práce hodnotící výsledky léčby souborů > 50 pacientů referují regionální kontrolu v rozmezí 51–93 %, lokální kontrolu 75–96 %, distanční kontrolu 64–91 % a 5leté celkové přežití 22–79 % [3–5,7,15,17,18,22,23,25,27,29,30–36] (tab. 1).

Radioterapie je dnes preferována ve formě vysoce konformních technik – radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (intensity modulated radiotherapy – IMRT) a objemově modulovaná radioterapie kyvem (volumetric modulated arc therapy – VMAT). Oproti konvenčním technikám radioterapie umožňují tyto techniky snížení rizika xerostomie s odpovídajícím zlepšením kvality života u pacientů ozařovaných pro nádory hlavy a krku. Retrospektivní hodnocení pacientů s karcinomem neznámého primárního zdroje poukazují na vysokou regionální kontrolu při užití IMRT referovanou v rozmezí 89–94 % [37–44] (tab. 2).

Léčba v Ústavu radiační onkologie (ÚRO)

Pacienti s metastázami karcinomu neznámého primárního zdroje do krčních uzlin představují přibližně 3 % pacientů léčených v ÚRO pro nádory hlavy a krku. Pacienti jsou léčeni iniciální krční disekcí s následnou pooperační radioterapií nebo definitivní radioterapií. Při definitivní radioterapii v první fázi klinický cílový objem (clinical target volume – CTV) zahrnoval faryngeální osu a postižené krční uzliny s expanzí 10 mm (úprava podle anatomických bariér – kosti, svaly apod.) a krční oblasti IB–V oboustranně a retrofaryngeální uzliny; při postižení krčních uzlin oblasti III a IV byla do CTV zahrnuta i oblast VI. Ve druhé fázi byla ozařována faryngeální osa a krční oblasti, ve kterých bylo postižení lymfatických uzlin lokalizováno, celková dávka byla v první fázi 56 Gy / 28 frakcí, v druhé fázi 14 Gy / 7 frakcí. U pooperační radioterapie CTV v první fázi zahrnoval faryngeální osu a uzlinové oblasti ve stejném rozsahu jako při definitivní radioterapii. Ve druhé fázi byla ozařována faryngeální osa a regiony krčních uzlin, ve kterých byly lokalizovány patologické uzliny, celková dávka byla v první fázi 50 Gy / 25 frakcí, ve druhé pak 20 Gy / 10 frakcí (obr. 2).

Konkomitantní chemoterapie byla doporučována u pacientů v dobrém výkonnostním a nutričním stavu v případě zvýšeného rizika (neprovedení krční disekce, neadekvátní/neradikální krční disekce, masivní uzlinové postižení, extrakapsulární šíření přes pouzdro krčních uzlin).

Retrospektivní hodnocení souboru 90 sousledných pacientů s metastázami karcinomu do krčních uzlin bez detekce přítomnosti nádoru jiné lokalizace léčených v ÚRO v období 1/2003 až 1/2018 prokázalo vysokou účinnost léčby s dlouhodobou lokoregionální a distanční kontrolou u 3/4 léčených pacientů. Při mediánu follow-up žijících pacientů byla 5letá a 10letá lokoregionální kontrola 84 %, 5letá a 10letá distanční kontrola pak byla 90 % a 89 %. Subsekventní primární nádor v oblasti hlavy a krku byl v průběhu poléčebného sledování detekován pouze u dvou pacientů (v obou případech se jednalo o spinocelulární karcinom dutiny ústní), u žádného pacienta nedošlo k iniciálnímu selhání v oblasti faryngeální osy nebo kontralaterálních krčních uzlin. Pětileté a 10leté celkové přežití bylo 55 % a 42 %. Multivariační analýza neprokázala statisticky významný benefit iniciální krční disekce na hodnocené výsledky léčby [46].

Starší užívané techniky radioterapie většinou zahrnovaly ozáření všech potenciálně rizikových slizničních oblastí, tedy nazofaryngu, orofaryngu, laryngu a hypofaryngu. Taková „velkoobjemová“ radioterapie přinášela vysoké riziko pozdní toxicity vč. závažné xerostomie, dysfagie, laryngeální dysfunkce a stenóz jícnu. Recentní aktualizace doporučení Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) k diagnostice a léčbě krčních metastáz spinocelulárního karcinomu neznámého primárního zdroje [45] směřuje k individualizaci ozařovaných objemů podle rozsahu onemocnění a klinickopatologických parametrů získaných před zahájením léčby (vč. detekce lidského papilomaviru (HPV) a viru Epsteina-Baarové). U HPV-asociovaných karcinomů rozsahu N1 je doporučeno ozáření pouze ipsilaterálních slizničních partií orofaryngu, obdobně u HPV-negativních karcinomů N1–N2b. Při oboustranném uzlinovém postižení je doporučeno ozáření orofaryngu oboustranně. U karcinomů N1 bez extrakapsulární propagace lze bezpečně provést jednostranné ozáření krku, pacienti s mnohočetnými regionálními metastázami a/nebo extrakapsulární propagací mimo pouzdro uzliny vyžadují ozáření krku oboustranné. V případě podezření na okultní karcinom nazofaryngu je strategie léčby obdobná jako u karcinomu nazofaryngu s prokázaným primárním zdrojem v této oblasti vč. indikace systémové chemoterapie.

Oproti současným doporučením ASCO [45] byli pacienti v souboru ÚRO léčeni extenzivněji, pokud jde o dávky a ozařované objemy. Vysoká dlouhodobá lokoregionální kontrola extenzivní radio (chemo) terapií byla dosažena za cenu významné pozdní toxicity u třetiny léčených pacientů. Vzhledem k vysokému riziku závažné pozdní toxicity je proto individualizace ozařovaných objemů podle rozsahu onemocnění a jiných klinických parametrů získaných před zahájením léčby racionálním přístupem vedoucím ke zlepšení terapeutického poměru.

Závěr

Výsledky retrospektivních hodnocení a metaanalýz ukazují na vysokou účinnost kurativní (chemo) radioterapie na oblast faryngeální osy a oboustranných krčních uzlin s dlouhodobou lokoregionální a distanční kontrolou většiny léčených pacientů. Přínos iniciální krční disekce není jednoznačně prokázán a některé práce ukazují obdobné výsledky léčby dosažené definitivní radioterapií bez iniciálního chirurgického zákroku. Vzhledem k vysoké míře časné a pozdní toxicity, kterou extenzivní radioterapie přináší, je proto preferována radioterapie ve formě vysoce konformních technik (IMRT, VMAT) s individualizací ozařovaných objemů na základě získaných vstupních klinických parametrů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare that they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA
Ústav radiační onkologie
1. LF UK a FN Bulovka
Budínova 67/2
180 81 Praha 8
e-mail: miloslav.pala@bulovka.cz

Obdrženo/Submitted: 15. 1. 2023
Přijato/Accepted: 14. 3. 2023