Výskyt dvoch histopatologicky odlišných malígnych nádorov

Souhrn

Východiská: Synchrónne primárne malignity sú definované ako dve alebo viac malignít bez zistenia podriadeného vzťahu v rôznych orgánoch pacienta. Správy týkajúce sa pacientov s primárnymi malignitami s hepatocelulárnym karcinómom sú zriedkavé. Prípad: Popíšeme priebeh ochorenia u 71-ročného pacienta so synchrónnym výskytom dvoch histopatologicky odlišných malígnych nádorov. Záver: Dôsledným skríningom je možné zachytiť jednotlivé nádory včas. Porozumenie klinicko-patologickým vlastnostiam a prognostickým faktorom u synchrónnych malignít je dôležité pre uľahčenie liečby.

Klíčová slova:

hepatocelulárny karcinóm – synchrónne malignity – karcinom prostaty – sorafenib

Úvod

Synchrónne primárne malignity u jedného pacienta prvýkrát popísal Billroth v roku 1879 [1]. Predpokladal, že pre viacpočetné primárne malignity musí mať každý nádor iný histologický vzhľad, musí sa objaviť na inom mieste a musí si vytvárať vlastné metastázy. Warren a Gates v roku 1932 tieto kritériá upravili [2].

V úvode príspevku priblížime výskyt, rizikové faktory, dia­gnostické metódy hepatocelulárneho karcinómu a karcinómu prostaty.

Hepatocelulárny karcinóm

Hepatocelulárny karcinóm (heatocellular carcinoma – HCC) je celosvetovo 6. najčastejším ochorením a 4. najčastejšou príčinou mortality spomedzi onkologických ochorení [3]. V 90. rokoch 20. storočia malo HCC menej ako 1 % pacientov so synchrónnou malignitou, dlhšie celkové prežívanie onkologických pacientov však významne zvýšilo riziko synchrónnych malignít.

HCC je jednou z najbežnejších malignít celosvetovo a jeho incidencia stúpa v spojení s chronickým ochorením pečene [4]. Predstavuje 75–85 % všetkých primárnych malígnych nádorov pečene. Zvyšných 15–25 % primárnych nádorov pečene tvorí cholangiocelulárny karcinóm, zmiešaný hepatocholangiocelulárny karcinóm a u detí hepatoblastóm.

Výskyt HCC sa geograficky líši a väčšina prípadov HCC sa vyskytuje v menej rozvinutých regiónoch východnej a juhovýchodnej Ázie a v štátoch západnej a centrálnej Afriky [3,6,7].

Hlavnými rizikovými faktormi sú chronické ochorenia pečene, cirhóza spôsobená vírusom hepatitídy B, vírusom hepatitídy C, alkoholová choroba pečene, nealkoholová tuková choroba pečene, nealkoholová steatohepatitída, deficit alfa-1-antitrypsínu, niektoré kožné porfýrie, aflatoxín a diabetes mellitus. Medzi ďalšie faktory patria životné prostredie, životný štýl a stravovacie návyky.

Včasnú dia­gnózu je možné v súčasnosti stanoviť u 30–60 % pacientov pri možnostiach aktívnej surveillance s následnou možnosťou použitia kuratívnych liečebných metód. Pri manifestácii symptómov je už väčšina nálezov radikálne chirurgicky neriešiteľných.

Dia­gnostika HCC je založená na histologickom vyšetrení alebo na výsledkoch neinvazívnych zobrazovacích metód. Zobrazovacie metódy zohrávajú v dia­gnostike významnú úlohu. Využíva sa ultrazvuk, CT a MR, eventuálne PET, pričom najvýznamnejšia je predovšetkým dynamika sýtenia nádorových ložísk. Typický obraz hypervaskularizovaných ložísk s rýchlym vysycovaním v artériovej fáze a skorým odsycovaním v portovenóznej fáze má takú vysokú špecificitu, že u rizikových pacientov (napr. cirhotikov) je možné dia­gnózu HCC stanoviť na základne rádiologického obrazu, bez nutnosti histologickej verifikácie [8]. Možnosti liečby do značnej miery závisia od štádia HCC a výkonnostného stavu pacienta. V súčasnosti sa používa klasifikácia Barcelonskej kliniky pre liečbu rakoviny pečene (BCLC), ktorá rozdeľuje pacientov s HCC do 5 štádií (0, A, B, C a D) a podľa toho určuje liečbu a prognózu ochorenia. Resekcia, transplantácia a ablačné techniky sú považované za potenciálne kurabilné metódy.

Liečbou prvej voľby u pacientov s HCC v stredne pokročilom štádiu ochorenia je transartériová chemoembolizácia. U pacientov, ktorí majú v čase dia­gnózy multifokálne postihnutie, extrahepatálne šírenie a/alebo pokročilú cirhózu a nie je u nich možné použiť resekčné, ablačné ani embolizačné techniky, je indikovaná systémová liečba pokročiléhoHCC [9].

V systémovej liečbe pokročilého HCC vo fáze III klinického skúšania preukázal zvrat sorafenib. Je to multikinázový inhibítor, ktorý inhibuje viaceré signálne dráhy v tumorigenéze HCC. Patria medzi nich receptory pre vaskulárny endotelový rastový faktor a doštičkový rastový faktor, ktoré sa podieľajú na angiogenéze HCC. Súčasne inhibuje proliferáciu nádorovej bunky potlačením aktivity Raf kinázy. Sorafenib u pacientov s pokročilým HCC spôsobí pokles alfa-fetoproteínu (AFP) a pomeru neutrofilov a lymfocytov.

Skorý pokles AFP je možným prediktorom dobrej liečebnej odpovede. Na druhej strane pacienti s včasnou kožnou toxicitou, gastrointestinálnou toxicitou ako aj artériovou hypertenziou majú negatívne prognostické faktory [9,10].

V ďalšej časti rozoberieme karcinóm prostaty.

Karcinóm prostaty

Karcinóm prostaty (KP) tvorí okolo 11 % všetkých nádorových ochorení u mužov v Európe a je príčinou 9 % úmrtí na zhubné nádory u mužov v Európskej únii [5]. Medzi krajiny s vysokým rizikom vzniku KP patria: USA, Kanada, Švédsko, Austrália a Francúzsko [11]. V USA je KP najčastejším malígnym ochorením postihujúcim dospelú mužskú populáciu a je treťou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu u mužov [12].

K hlavným dia­gnostickým metódam patria: digitálne rektálne vyšetrenie, stanovenie sérovej hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) a transrektálna ultrasonografia prostaty. Dia­gnóza musí byť potvrdená histologickým vyšetrením – dôkazom prítomnosti karcinómu v bio­ptickej vzorke alebo v operačnom resekáte. Radikálna prostatektómia (odstránenie prostaty ako aj oboch semenných mechúrikov) alebo externá aktinoterapia umožňujú úplné vyliečenie u jedincov s iniciálnym KP.

Boli identifikované niektoré faktory, ktoré ovplyvňujú riziko vzniku a progresie klinického KP. Hlavným rizikovým faktorom je vek. Ďalším významným rizikovým faktorom je dedičnosť. Rizikové faktory možno rozdeliť na tzv. neovplyvniteľné (vyšší vek, genetické faktory, etnické a geografické vplyvy) a na tzv. ovplyvniteľné (hormonálne faktory, výživa, hmotnosť, fyzická aktivita, fajčenie, infekcie močového traktu, vonkajšie faktory, sexuálna aktivita, vazektómia a pod.) [12–14].

Opis vlastného prípadu

Pacient bol odoslaný spádovým urológom na urologické oddelenie pre suspektný neoproces a eleváciu sérového PSA 24,01 μg/l na plánovanú transrektálnu bio­psiu prostaty. Pacient mal dlhodobo problémy a uviedol, že za posledný rok schudol 10 kg. Dlhodobo sa lieči na artériovú hypertenziu, má ischemickú chorobu srdca s permanentnou fibriláciou predsiení a užíva lieky na diabetes mellitus. V anamnéze uviedol, že v minulosti konzumoval alkohol a fajčil. Transrektálnou bio­psiou prostaty bolo odobratých 5 + 5 vzoriek s histopatologickým záverom acinárny adenkokarcinóm prostaty, Gleasonovo skóre 7 (4 + 3). Na základe histopatologického nálezu a laboratórnych vyšetrení urológ stanovil dia­gnózu karcinóm prostaty T3N1M0, PSA 24 μg/l, 7/4+3/, high risk a indikoval liečbu syntetickým blokátorom hormónov – degarelixom. V rámci onkologického skríningu bolo doplnené CT brucha a magnetická rezonancia, kde bola zistená cirhóza pečene s hepatosplenomegáliou a s nepriamymi známkami portálnej hypertenzie. Najväčšie lézie boli v segmentoch S7 a S8 pravého laloka pečene a spĺňali kritériá multifokálneho HCC. V ostatných segmentoch sa nachádzali izolované ložiskové lézie do veľkosti až 5 cm. Laboratórne hodnoty ukázali zvýšené hodnoty pečeňových testov: sérová aspartátaminotransferáza (S-AST) 21,38 μkat/l, sérová alanínaminotransferáza (S-ALT) 8,31 μkat/l, sérová gama-glutamyltransferáza (S-GMT) 15,52 μkat/l, sérová alkalická fosfatáza (S-ALP) 4,44 μkat/l a sérový alfa-fetoproteín (S-AFP) 732,94 μg/l. Ďalej preukázali normálne hodnoty sérového karcinoembryonálneho antigénu (S-CEA) 1,68 μq/l a sérového karbohydrátového antigénu (S-CA19-9) 24,57 kIU/l. Pacient nemal v anamnéze infekčnú hepatitídu. Fyzikálnym vyšetrením bola zistená hepatomegália. Na základe laboratórnych výsledkov a zobrazovacích metód bola stanovená dia­gnóza multifokálny hepatocelulárny karcinóm v teréne cirhózy pečene, BCLC C s vysokou hodnotou AFP a cirhóza pečene – Child Pugh A.

V mesiaci február 2018 bol pacient predstavený na onkologickom seminári za prítomnosti chirurga, hepatológa, onkológa, rádiológa, kde bolo rozhodnuté, že vzhľadom na celkový klinický stav a pokročilé ochorenie neboli indikované kuratívne metódy, ale bola indikovaná systémová liečba pomocou sorafenibu.

V mesiaci marec 2018 pacient začal perorálnu liečbu sorafenibom v dávke 800 mg/deň a bol poučený o možných vedľajších účinkoch. Po mesiaci užívania došlo v kontrolných odberoch k poklesu hodnôt S-AFP na 52,82 μg/l, S-GMT na 1,28 μkat/l, S-ALT na 1,72 μkat/l a S-AST na 1,01 μkat/l.

Po 3 mesiacoch bola realizovaná magnetická rezonancia, kde bol zaznamenaný zlepšený nález. Najrozsiahlejší patologický nález pretrvával v segmente S8 (≤ 10 cm, pred liečbou 14 cm), v segmente S7 ≤ 2,75 cm (predtým 4,1 cm). V mieste ostatných popisovaných lézií došlo k zmenšeniu viacerých lézií v oboch lalokoch pečene. Následne sa pokračovalo v liečbe sorafenibom v redukovanej dávke 200–600 mg (v závislosti od intenzity vedľajších účinkov – kožné zmeny).

V mesiaci september 2018 bola realizovaná MR, kde bol popísaný stabilizovaný nález v oboch lalokoch pečene. Pretrvával multifokálny ložiskový proces, v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením pomerne stacionárny nález, ložiskové lézie boli bez progresie a ojedinelé lézie boli minimálne zmenšené.

Snímky z MR pred zahájením liečby a po liečbe sú na obr. 1–4.

Diskusia

Podľa Medzinárodnej asociácie registrov rakoviny a Medzinárodnej agentúry pre výskum rakoviny (IACR/IARC) synchrónne malignity sú definované ako nádory dia­gnostikované do 2–6 mesiacov od počiatočnej dia­gnózy primárneho nádoru a vyskytujú sa u 0,002–1,96 % pacientov s rakovinou [15,16]. Táto frekvencia sa zvyšuje aj napriek všeobecnému poklesu mortality na rakovinu od roku 1991 z dôvodu dlhšieho prežívania pacientov v dôsledku riadneho skríningu, skoršej dia­gnostiky, zlepšenia liečby a sledovania pacientov [17]. Správa synchrónnych druhov rakoviny je náročná [18].

Na vzniku viacerých primárnych malignít sa podieľajú predovšetkým genetické faktory (rodinné rakovinové syndrómy a iné faktory genetickej susceptibility), životný štýl (konzumácia tabaku a alkoholu), expozícia škodlivinám v životnom prostredí a vrodené a získané syndrómy imunodeficiencie [19].

Záver

HCC a KP predstavujú reálny medicínsky problém. V poslednom desaťročí výskum rakoviny rýchlo pokročil a dosiahol sa veľký pokrok v hľadaní nových liečebných postupov.

Na dosiahnutie optimálnych výsledkov je však potrebná správna indikácia pacientov podľa rozsahu ochorenia a typu nádoru, výkonnostného stavu, ale aj podľa stupňa funkčného ochorenia pečene. Získané anamnestické informácie u pacientov so synchrónnymi malignitami sú dôležité, pretože môžu objasniť etiologické faktory a môžu overiť potrebu skríningu súvisiacich malignít.

V rámci multidisciplinárneho prístupu sa vyzdvihuje hodnota cielenej liečebnej terapie synchrónnych malignít.

Pacient je naďalej v sledovaní hepatológa, onkológa a urológa. Zlepšil sa mu výkonnostný stav. Pretrvávajú normálne laboratórne hodnoty S-AFP, S-PSA a pečeňových testov.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Ján Tokarčík

IV. interná klinika LF UPJŠ

a UN L. Pasteura v Košiciach

Rastislavova 43

040 01 Košice

Slovenská republika

Obdŕžané/Submitted: 26. 7. 2020

Prijaté/Accepted: 23. 11. 2020