Sarkopenie u metastatického kolorektálního karcinomu

Souhrn

Sarkopenie je ztráta svalové hmoty (skeletal muscle mass – SMM) spojená se snížením svalové síly a/nebo fyzické výkonnosti. U pacientů s malignitami jde o multifaktoriální problém, na jehož vzniku se podílí jak chronický zánět spojený se zhoubnými nádory, tak stárnutí, nutriční deficience, inaktivita a onkologická léčba. Metastatický kolorektální karcinom (metastatic colorectal cancer – mCRC) je podobně jako jiné nádory zažívacího traktu provázen vysokou prevalencí sarkopenie (přibližně 30–60 % v době zahájení léčby 1. linie). Sarkopenie je u mCRC objektivně měřitelným nezávislým prognostickým faktorem a prediktorem toxicity systémové léčby. Detekce a kvantifikace sarkopenie v běžné klinické praxi nevyžaduje žádná vyšetření kromě u mCRC běžně využívaných zobrazovacích metod. První výsledky ukazují na různý vliv režimů používaných v léčbě mCRC na svalovou hmotu. SMM má tendenci se zmenšovat během podávání intenzivních režimů. Naopak během udržovací léčby s nízkou intenzitou nebo při observaci u pacientů se stabilizovanou nádorovou chorobou dochází k nárůstu SMM. Longitudinálně se výrazně uplatňuje vliv základní nemoci – při progresi nádoru dochází k redukci SMM. Terapie 3. linie regorafenibem, tyrozinkinázovým inhibitorem receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor, ve srovnání s chemoterapií trifluridinem/tipiracilem snižuje objem skeletální muskulatury, což může mít vliv na přežití či kvalitu života pacientů. Pro objasnění významu změn objemu skeletálních svalů během léčby mCRC však budou nutné větší prospektivní studie.

Klíčová slova:

cílená molekulární terapie

Úvod

Sarkopenie je ztráta hmoty kosterního svalstva (skeletal muscle mass – SMM) spojená se snížením svalové síly a/nebo fyzické výkonnosti. Sarkopenie byla původně popsána jako patologický projev stárnutí (primární sarkopenie) [1]. V tomto kontextu přítomnost sarkopenie koreluje s nesoběstačností, rizikem pádů a zranění a úmrtností a také s přímými zdravotnickými náklady, které jsou asi dvojnásobné než u osob bez sarkopenie [2]. Sekundární sarkopenie často provází závažná chronická systémová onemocnění, vč. onemocnění nádorových.

Etiopatogeneze sarkopenie

Předpokládá se, že v patofyziologii se uplatňuje dysregulace komplexu mammalian target of rapamycin (mTOR), který má centrální regulační úlohu v buněčném metabolizmu [3]. Patogeneze sarkopenie úzce souvisí s chronickým zánětem a u nemocných se sarkopenií častěji nacházíme jeho další projevy, jako je elevace sérové hladiny C-reaktivního proteinu a zvýšení poměru neutrofily: lymfocyty [4,5].

K rozvoji sarkopenie přispívá fyzická inaktivita, ať už v důsledku sedavého životního stylu, nebo v důsledku nemoci. Dále se sarkopenie může vyvinout v důsledku nedostatečného příjmu energie nebo bílkovin, jehož příčinou může být anorexie, malabsorpce, omezený přístup ke zdravým potravinám nebo omezená schopnost jíst [1].

Kromě toho může být úbytek SMM nežádoucím účinkem některých onkologických léků. Inhibitory dráhy vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF) mají přímý efekt na příčně pruhovaný sval. Experimentální studie prokázaly, že tréninkem indukovaná neoangiogeneze ve svalu je inhibovaná blokádou receptoru VEGF (VEGFR). Navíc geneticky modifikované myši bez svalového VEGF nedokážou na svalový trénink reagovat zvýšením růstu svalových kapilár a mají výrazně sníženou fyzickou výdrž [6,7]. Snížení námahové tolerance je jedním z nejčastějších nežádoucích účinků cílené léčby inhibitory dráhy VEGF. Chemoterapie rovněž způsobuje úbytek SMM – mechanizmus je neznámý a je možné, že se na rozdíl od inhibitorů dráhy VEGF jedná o nepřímý efekt (např. přes anorexii nebo malabsorbci při mukozitidě).

Protože patogeneze sarkopenie není dosud objasněná, neexistuje ani specifická léčba. U sekundární sarkopenie se léčí základní onemocnění. Součástí prevence a léčby sarkopenie je správná nutrice a přiměřená fyzická aktivita [8].

Sarkopenie u nádorových onemocnění

Sarkopenie u pacientů s malignitami je multifaktoriálním problémem, na jehož vzniku se podílí jak chronický zánět spojený se zhoubnými nádory, tak stárnutí, nutriční deficience, inaktivita a onkologická léčba. Sarkopenie je podle platného mezinárodního konsenzu klíčovým diagnostickým kritériem nádorové kachexie, avšak sarkopenie je často přítomná i u onkologicky nemocných s normální nebo vysokou hodnotou indexu tělesné hmotnosti (body mass index – BMI) [1].

Sarkopenie má prognostický význam u několika typů malignit, vč. karcinomu prsu, hepatocelulárního karcinomu, uroteliálních nádorů a kolorektálního karcinomu (CRC). Její přítomnost koreluje s horším výkonnostním stavem, zvýšeným rizikem toxicit souvisejících s onkologickou léčbou a zkráceným celkovým přežitím (overall survival – OS) [9–11].

Měření svalové hmoty

Objem kosterního svalstva může být vyjádřen několika parametry, mezi něž patří celková SMM, jako apendikulární kosterní svalová hmota (appendicular skeletal muscle mass – ASM) nebo jako plocha průřezu specifických skupin svalů [11]. SMM koreluje s velikostí těla – osoby s větší tělesnou velikostí mají obvykle větší SMM. Při kvantifikaci SMM se proto naměřené hodnoty obvykle korigují na čtverec tělesné výšky, méně často na hmotnost nebo BMI. Mezní hodnoty pro diagnózu sarkopenie mohou být závislé na etnicitě populace.

K objektivnímu měření SMM je validováno několik metod, které lze prakticky využít u onkologických pacientů.

Rentgenová absorpční spektrometrie s dvojitou energií (dual-emission X-ray absorptiometry – DXA) umožňuje rozlišení tělesné hmoty na kosti, minerály, tuk a měkkou tkáň bez tuku. Umožňuje kvantifikovat hmotnost kosterního svalu končetiny (tzn. měkká tkáň končetiny bez tuku). Výsledkem měření je ASM definovaná jako součet svalové hmoty horní a dolní končetiny bez tuku a kostní tkáně. Po korekci na velikost těla (ASM/výška²) získáváme z ASM index kosterního svalstva (skeletal muscle index – SMI) s rozměrem kg/m² [12]. Kritéria pro diagnózu sarkopenie jsou SMIASM < 7,0 kg/m² u mužů a < 5,5 kg/m² u žen [13].

Pro měření SMM lze využít běžný obraz získaný výpočetní tomografií (computed tomography – CT). Hodnotí se dva sousední axiální řezy s tloušťkou 5 mm ve výšce obratle L3. Vypočítá se celková plocha průřezu svalů (cm²) a průměr pro měření v obou řezech. Hodnotí se následující svaly: přímý, laterální a šikmý břišní sval, musculus psoas a paraspinální svaly (quadratus lumborum, erector spinae). Konturace svalů je buď manuální, nebo automatická (s následnou manuální kontrolou a úpravami). Pro tkáň kosterního svalstva se obvykle používá okno intenzity mezi −30 a +150 Hounsfieldových jednotek (HU), pro tukovou tkáň pak okno intenzity mezi −190 a −30 HU [14]. K výpočtu plochy průřezu svaly slouží řada programů, které byly validovány ve srovnávací studii a z nichž některé jsou dostupné jako freeware [14]. Naměřená svalová plocha se posléze normalizuje na výšku. Výsledkem je bederní SMI (rozměr cm²/m²). Sarkopenie je definována jako SMI ve výšce L3 < 55 cm²/m² u mužů a < 39 cm²/m² u žen [15]. Podobný postup lze použít při analýze obrazu získaného magnetickou rezonancí. Protože pacienti s nádory jsou zpravidla sledováni pomocí CT, tato metoda umožňuje longitudinální hodnocení vývoje SMM bez přidaného speciálního vyšetření, a proto byla použita ve většině studií týkajících se onkologie.

Výsledky získané metodami DXA a CT vzájemně korelují a lze je vzájemně přepočítat podle vzorce: SMIL3 (cm²/m²) = [SMIASM (kg/m²) − 1,17]/0,11 [11].

Prevalence sarkopenie u mCRC a korelace s jinými nutričními parametry

U CRC, podobně jako u jiných nádorů zažívacího traktu, je prevalence sarkopenie vysoká a v době zahájení 1. linie léčby pro metastatický CRC (mCRC) dosahuje podle různých autorů 24–61 % [10,16–19]. I když platná konsenzuální definice sarkopenie vyžaduje i funkční korelát (svalovou slabost či snížení námahové tolerance), v publikovaných analýzách týkajících se pacientů s CRC se funkční vyšetření téměř nikdy neprovádělo [13].

Navzdory tomu, že se tento přehled týká mCRC, pro kompletnost se krátce zmíníme o významu sarkopenie u nemetastatického onemocnění. Přítomnost sarkopenie ještě před diagnózou CRC (tedy v době screeningové kolonoskopie) pozitivně koreluje s přítomností pokročilého onemocnění, které se najde dalším vyšetřováním [20–22]. Podle výsledků četných studií koreluje přítomnost sarkopenie u nemetastatického CRC v předoperačním období s výskytem operačních komplikací a horší prognózou [23–26]. Sarkopenie je také spojena s horší prognózou u starších pacientů léčených neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoradioterapií pro karcinom rekta [27,28].

Přítomnost sarkopenie není odvoditelná z běžných měření a odhadů zaměřených na nutriční stav.

Ve studii publikované autory Vashi et al byla u pacientů s CRC zjišťována korelace přítomnosti sarkopenie se subjektivním globálním hodnocením (Subjective Global Assessment – SGA) nutričního stavu (krátký dotazník používaný ke screeningu triáží pacientů s potenciálními nutričními problémy). Z pacientů klasifikovaných jako dobře vyživovaní podle SGA mělo 31,9 % sarkopenii. Naopak 44 % pacientů s malnutricí zjištěnou podle SGA sarkopenii nemělo [29].

Mezi pacienty s pokročilým karcinomem a nadváhou (BMI ≥ 25 kg/m²) je sarkopenická minimálně třetina (sarkopenická obezita) [30]. V jedné studii u pacientů s mCRC v různých fázích léčby byla sarkopenie zjištěna v 71 % případů (39 % žen a 82 % mužů), zatímco pouze 4 % nemocných mělo podváhu podle BMI a 18 % těžkou malnutrici podle indexu nutričních rizik, jednoduchého parametru počítaného z hodnot sérového albuminu, aktuální a obvyklé hmotnosti pacienta [31].

Sarkopenií jsou častěji postiženi muži (2–3krát častěji než ženy), pacienti vyššího věku, s nižším BMI, menší abdominální cirkumferencí a menší vrstvou podkožního tuku [18,31]. Rizikovým faktorem je také kouření. Naopak resekce primárního nádoru a metachronní metastatické onemocnění byly spojeny s nižším rizikem sarkopenie [32].

Sarkopenie a systémová léčba mCRC

V současnosti existuje shoda, že sarkopenie je rizikovým faktorem pro toxicitu systémové léčby mCRC. Barret et al ve své studii dokazují, že sarkopenie byla výrazným nezávislým faktorem pro výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4 během chemoterapie, s poměrem rizik (hazard ratio – HR) 13,55 a 95% CI 1,08–169,31 [31]. Sarkopenie je také spojena s vyšší toxicitou, zejména neutropenií, u pacientů léčených hypertermickou intraperitoneální chemoterapií pro peritoneální karcinomatózu u mCRC [33].

Vztah mezi sarkopenií a OS, příp. přežitím bez progrese (progression-free survival – PFS) dosud není jednoznačně objasněn, nejspíše kvůli komplexním změnám SMM v průběhu systémové léčby. Výsledky však podle očekávání naznačují, že sarkopenie je u nemocných s mCRC léčených systémovou léčbou negativním prognostickým faktorem. V nedávno publikované analýze 72 pacientů s mCRC, provedené brazilskými autory, mělo sarkopenii 32 (44 %) nemocných. Sarkopenie byla spojena s horšími výsledky terapie. Medián PFS pro léčbu 1. linie u sarkopenických pacientů byl 7,2 vs. 15,2 měsíce u nemocných bez sarkopenie (HR 1,78; 95% CI 1,00–3,14). OS bylo rovněž statisticky významně horší u sarkopenických pacientů a dosáhlo 12,5 vs. 36,7 měsíce (HR 1,86; 95% CI 1,02–3,38), a to po korekci na počet metastáz, na provedení metastazektomie a na výkonnostní stav nemocných [16]. Podle výsledků další analýzy měli pacienti s mCRC, u nichž byla přítomná sarkopenie a zároveň podvýživa podle nutričního screeningu dotazníkem SGA, ještě horší OS než pacienti se sarkopenií samotnou [29].

Dosud nejrozsáhlejší studie sledující význam a vývoj sarkopenie u nemocných s mCRC byla provedena u pacientů zařazených do studie fáze III CAIRO3. Tato studie, jedna ze série studií zkoumajících stop-and-go strategii v léčbě mCRC, srovnávala udržovací léčbu kapecitabinem + bevacizumabem (CAP-B) nebo sledování po dosažení stabilizace nemoci léčbou 1. linie. Po progresi byla jako reindukce opět nasazena léčba kapecitabin + oxaliplatina + bevacizumab (CAPOX-B).

V rámci studie CAIRO3 byla provedena analýza 1 355 CT skenů 450 pacientů (81 % ze všech zařazených). SMM byla hodnocena ve čtyřech časových bodech: před zahájením léčby 1. linie, v době randomizace k udržovací léčbě nebo observaci, při první a druhé progresi [17,32,34].

Při hodnocení výsledků této studie je nutné mít na paměti, že se jedná jen o pacienty bez progrese během léčby 1. linie, tedy že pacienti s nejhorší prognózou nebyli do studie CAIRO3 zařazeni. Během šesti cyklů počáteční léčby CAPOX-B se SMM významně snížila u všech pacientů. U pacientů se stabilizací byl tento pokles výraznější než u nemocných s částečnou nebo kompletní odpovědí. Během fáze udržovací léčby nebo observace se SMM nesignifikantně zvýšila. V době první progrese a během reindukční léčby CAPOX-B SMM opět výrazně a statisticky významně poklesla [34].

I když hodnota BMI byla nižší u sarkopenických pacientů než u pacientů bez sarkopenie, průměr BMI byl i u pacientů se sarkopenií v pásmu nadváhy (25 ± 3,9 kg/m² v době zahájení udržovací léčby). Tyto výsledky potvrzují, že BMI nelze používat pro posuzování stavu a vývoje SMM.

Zatímco sarkopenie na začátku udržovací léčby CAP-B nebyla spojena s rizikem toxicity, které by si vynutilo redukci dávky (dose-limiting toxicity – DLT), při zahájení intenzivní reindukce CAPOX-B bylo riziko DLT spojeno jak s přítomností sarkopenie, tak s progredující ztrátou SMM. Naproti tomu BMI a jeho změny nekorelovaly s rizikem DLT [17].

V průběhu léčby se podle očekávání prevalence sarkopenie významně zvyšuje. Ve studii zahrnující 45 pacientů, kterou publikovali Huemer et al, mělo v době zahájení 1. linie systémové terapie sarkopenii 24 % pacientů. Její výskyt stoupl až na 54 % nemocných v době zahájení 3. linie léčby. OS pacientů korelovalo s přítomností sarkopenie v době zahájené léčby 3. linie. Pacienti s normální SMM měli 1leté OS 61 %, pacienti se sarkopenií, která se nezhoršila oproti stavu před zahájením 1. linie léčby, 29 %. Nejhorší OS měli pacienti, u nichž sarkopenie progredovala během léčby mCRC 1leté OS 16 %). Tato studie však byla zaměřena především na rozdíl v progresi sarkopenie u nemocných léčených tyrozinkinázovým inhibitorem regorafenibem působícím proti VEGFR ve srovnání s nemocnými léčenými chemoterapií – fluoropyrimidinem trifluridinem/tipiracilem. Během podávání regorafenibu autoři pozorovali statisticky významnou ztrátu SMM se střední změnou SMI –2,75 cm²/m² (–6,3 %; p < 0,0001). Během léčby trifluridinem/tipiracilem k významné progresi sarkopenie nedocházelo, změna činila –1,5 cm²/m² (–3,5 %; p = 0,575). Samozřejmě že tyto výsledky vyžadují ověření ve větších, prospektivně sledovaných souborech pacientů [19].

V další studii, která se zabývala léčbou regorafenibem, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v PFS a OS mezi sarkopenickými pacienty a pacienty bez sarkopenie, rozdíl však byl ve výskytu nežádoucích účinků. K toxicitě vyžadující redukci dávky nebo vysazení léku došlo u 13 z 23 pacientů (56,5 %) se sarkopenií v době zahájení léčby, ale pouze u 1 ze 13 pacientů (7,6 %) bez sarkopenie (p = 0,005) [35].

Korelace mezi sarkopenií s DLT byla zjištěna i u jiných cílených léků, vč. tyrozinkinázového inhibitoru sorafenibu, který je regorafenibu strukturou velice podobný, a také sunitinibu používaného v léčbě metastatického renálního karcinomu. Ukazuje se, že sarkopenie ovlivňuje farmakokinetiku těchto léků a výrazně zvyšuje jejich biologickou dostupnost [36–38]. Naproti tomu vliv sarkopenie na farmakokinetiku 5-fluorouracilu (5-FU) prokázán nebyl. Podání vyšší dávky 5-FU po přepočtu na netukovou tělesnou hmotu neměnilo plochu pod koncentrační křivkou. Výskyt nežádoucích účinků chemoterapie byl přesto u pacientů s relativně vyšší korigovanou dávkou 5-FU zvýšen [39]. Zvýšená toxicita 5-FU u sarkopenických pacientů tedy není zprostředkována farmakokinetickým mechanizmem, ale nejspíše mechanizmem farmakodynamickým. O jeho povaze zatím víme málo, ale lze předpokládat, že přítomnost chronického zánětu, který je patofyziologickým podkladem sarkopenie, zároveň omezuje schopnost regenerace (např. restituce kostní dřeně) po podání chemoterapie [39].

Další potenciální prognostické faktory související se skeletální muskulaturou

Progresivní ztráta svalové hmoty (skeletal muscle loss – SML), tedy dynamický parametr popisující vývoj SMM v čase, má podle některých analýz větší význam než sarkopenie zjištěná jednorázovým měřením v době zahájení léčby. SML o min. 9 % ve 3 měsících od zahájení chemoterapie byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, nižší mírou objektivních odpovědí a nezávisle na dalších parametrech i s horším PFS [18].

Miyamoto et al zjistili, že ztráta SMM v rozsahu 5% nebo více během chemoterapie byla spojena s kratším OS – úbytek kosterního svalstva po chemoterapii byl nezávislým prediktorem OS (HR 2,079; 95% CI 1,194–3,619). Samotná sarkopenie v této studii s OS ani PFS nekorelovala [40].

S prognózou u CRC koreluje nejen objem svalů vyjádřený parametrem SMM, ale i další příbuzný, ale méně zkoumaný parametr – svalová radiodenzita (skeletal muscle density – SMD). SMD odráží složení, a tedy kvalitu skeletálních svalů, a je nezávislá na jejich objemu. Pacienti s mCRC a nízkou SMD měli vyšší celkovou mortalitu (HR 1,61; 95% CI 1,36–1,90) i nádorově specifickou mortalitu (HR 1,74; 95% CI 1,38–2,21) oproti pacientům s normálními hodnotami SMD. Pacienti s nízkou SMD a zároveň sarkopenií však měli vůbec nejhorší prognózu (HR 2,02; 95% CI 1,65–2,47) [41].

Závěr

Sarkopenie je objektivně měřitelným prediktorem OS i toxicity systémové léčby mCRC. Zjišťování a kvantifikace sarkopenie v běžné klinické praxi nevyžaduje žádná vyšetření kromě u mCRC běžně využívaných zobrazovacích metod. Ze studií vyplývá dynamický vztah mezi SMM a systémovou léčbou. Různé léčebné modality mohou mít na rozvoj sarkopenie odlišný vliv – některé mohou sarkopenii zhoršovat, jiné objem SMM stabilizovat. V průběhu léčby se uplatňuje vliv základní nemoci – při progresi dochází k redukci SMM. Uvedené mechanizmy působí paralelně, což se projeví během longitudinálního sledování. V průběhu léčby metastatického onemocnění se podle očekávání prevalence sarkopenie významně zvyšuje. U pacientů s progredující sarkopenií během léčby mCRC klesá 1leté OS až na pouhých 16 %. Sarkopenie jako projev progrese onemocnění tedy výrazně koreluje s OS pacientů.

TB dostal honoráře za přednášky a konzultace související s léčbou kolorektálního karcinomu od společností Merck, Amgen, Eli Lilly, Servier, Roche, Sanofi a Bayer. JH neuvádí žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

Onkologická klinika

1. LF UK a Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha

e-mail: tomas.buchler@ftn.cz

Obdrženo: 15. 9. 2019

Přijato: 25. 10. 2019