Kazuistika pacientky s prognosticky nepříznivým metastatickým kolorektálním karcinomem léčené trifluridin/tipiracilem – příklad úspěšné multioborové spolupráce

Úvod

Trifluridin/tipiracil (FTD/TPI) je perorální kombinace tymidinového analoga trifluridinu a inhibitoru tymidinfosforylázy (TP) tipiracil hydrochloridu. Trifluridin je aktivní protinádorová komponenta, která je inkorporována do nádorové DNA. Tipiracil inhibuje tymidinfosforylázu, enzym degradující trifluridin, udržuje přiměřenou koncentraci trifluridinu v plazmě, a tím potencuje jeho protinádorový účinek [1]. FTD/TPI je léčivo, které bylo vyvinuto s cílem překonat rezistenci vůči fluoropyrimidinům (5-FU). FTD/TPI je schválen pro použití u předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal carcinoma – mCRC), kteří jsou rezistentní ke standardní chemoterapii.

Účinek FTD/TPI byl posuzován v četných klinických studiích. Mezinárodní multicentrická randomizovaná klinická studie fáze III RECOURSE posuzovala účinek FTD/TPI ve srovnání s placebem v léčbě mCRC refrakterního na předchozí chemoterapii. Studie RECOURSE prokázala významné zlepšení celkového přežití (overall survival – OS) a doby do progrese (progression-free furvival – PFS) u pacientů léčených FTD/TPI. Medián OS byl 7,2 měsíce u pacientů léčených FTD/TPI ve srovnání s 5,2 měsíce u pacientů léčených placebem (HR = 0,69; p < 0,0001) [2].

Popis případu

Pacientka ve věku 53 let byla vyšetřena kolonoskopicky pro pozitivní test na okultní krvácení.

S ničím vážnějším se neléčila, celoživotně byla nekuřačka, pracovala jako laborantka. Otec pacientky zemřel na karcinom prostaty.

Kolonoskopicky byl zjištěn nález nádorové infiltrace v oblasti příčného tračníku, který na vyšetření počítačovou tomografií (computed tomography – CT) nebyl diferencovatelný, bez metastáz na CT.

V březnu 2009 byla provedena resekce příčného tračníku, s histologickým nálezem invazivního adenokarcinomu grade 2, s fokální angioinvazí prorůstající do tukové perikolické tkáně, ale nedosahující až na serózu. Minoritně (10 %) byla popsána mucinózní komponenta, pět mízních uzlin bylo bez metastáz, tedy pT3 pN0 (uzliny [pozitivní/vyšetřené] 0/5) L1. Pooperačně byl stav pacientky komplikován respirační insuficiencí s nutností intubace a založením dočasné tracheostomie pro parézu hlasivek nejasné etiologie.

Vzhledem k high risk II. klinickému stadiu (stenotizující nádor, mucinózní komponenta, lymfangioinvaze) byla indikována adjuvantní chemoterapie kapecitabinem. Tato léčba byla ukončena předčasně vzhledem k možnému kardiotoxickému účinku (klinicky evidentní stenokardie). Následně byly podány dva cykly 5-FU bolusovým FU/FA (fluorouracil/leukovorin) Mayo režimem, který ale pacientka rovněž špatně tolerovala, zejm. z důvodu problémů s aftózní stomatitidou. Adjuvantní léčba dále nepokračovala.

Recidiva nádoru v oblasti děložního čípku se objevila po 3 letech, v roce 2011. V březnu 2011 byla provedena radikální abdominální hysterektomie, bilaterální adnexektomie a resekce rekta. Histologie potvrdila infiltraci děložního čípku a stěny rekta tubulárním adenokarcinomem G2, morfologicky shodným s předchozím tumorem tračníku. Kritický okraj byl vaginálně 1,5 mm. Na četných místech byla patrna propagace tumoru v cévách (střevo, cervix). Radioterapie nebyla indikována. Pooperačně byla podána chemoterapie režimem bolusový 5-FU v kombinaci s oxaliplatinou, léčba probíhala do října 2011. Dále byla pacientka sledována.

Druhá recidiva v malé pánvi se objevila po 2 letech po operaci, v únoru 2013. Vyšetření pozitronovou emisní tomografií / počítačovou tomografií (PET/CT) prokázalo ložisko za symfýzou vlevo v oblasti poševní stěny. Následovala operační revize v květnu 2013 v rozsahu přední exenterace pánve, kolpektomie, s vytvořením ureteroileoanastomózy sec Bricker. Pooperačně byla nutná dvakrát resutura pro dehiscenci laparotomie. Histologický nález prokázal v resekátu pochvy ložiskovou sekundární infiltraci tubulárním karcinomem kolorektálního typu, v kritickém místě byla nádorová infiltrace vzdálena 1 mm od okraje. Radioterapie pooperačně nebyla indikována, chemoterapie rovněž ne (z důvodu předchozí špatné tolerance léčby, neurotoxicitě po oxaliplatině, radikalitě operačního výkonu).

Po dalších 3 letech klidu byla v rámci pravidelné kontroly zjištěna mírná elevace CEA. PET/CT v 1/2016 zobrazilo ložisko ve zbytku pochvy a vícečetná ložiska v obou plicích (obr. 1).

Doplnilo se prediktivní vyšetření RAS a BRAF. Nebyla zachycena mutace v genech KRAS, NRAS, avšak byla zachycena aktivující mutace V600E v genu BRAF. Je známo, že mutace BRAF s sebou nese horší prognózu. Výsledky studií podporují užití chemoterapie a antiangiogenních léčiv u této podskupiny pacientů. Studie fáze III BEACON testovala novou kombinaci encorafenibu, binimetinibu a cetuximabu v léčbě BRAF mutovaných CRC. Jejich výskyt je přibližně u 8–12 % pacientů s mCRC. Mutace BRAF (V600E) je silným prediktorem špatné prognózy s odlišnými klinickými a patologickými charakteristikami nádoru [3].

Pacientka zahájila systémovou léčbu v kombinaci irinotekan a cetuximab v lednu 2016. Tato léčba probíhala 7 měsíců s efektem stabilizace nemoci. Od září 2016 do října 2017 probíhala 2. linie systémové léčby režimem b-FOL (oxaliplatina/5-fluorouracil/leukovorin) v kom-binaci s bevacizumabem pro progresi plicních metastáz.

Tolerance léčby byla snesitelná, nežádoucí účinky zejména hematologické, z nichž pouze neutropenie dosáhla stupně 3. Důležitý byl efekt léčby, a to dlouhodobá stabilizace, PFS celkem 11 měsíců.

V listopadu 2017 byla zjištěna progrese plicních metastáz a progrese recidivy v oblasti poševního pahýlu (obr. 2).

Pacientka zahájila léčbu 3. linie v listopadu 2017. Vzhledem k příznivému profilu toxicity a efektivitě jsme zvolili léčbu FTD/TPI. Celkově absolvovala sedm cyklů ve standardním dávkování 35 mg/m² perorálně 2× denně 1.–5. den a 8.–12. den z 28denního léčebného cyklu. Nebyla nutná redukce dávkování. Vyskytla se pouze neutropenie stupně 3. Nebyla pozorována kardiotoxicita. Léčbou FTD/TPI bylo dosaženo dlouhodobé stabilizace u pacientky s uvedeným nepříznivým fenotypem nádoru (mucinózní adenokarcinom, BRAF mutovaný nádor). Z důvodu další progrese byla léčba Lonsurfem® ukončena (obr. 3). Nicméně vzhledem k výbornému výkonnostnímu stavu pacientky PS1 jsme nabídli pokračování v další paliativní chemoterapii (restart irinotekanu).

Po celou dobu léčby byla pacientka ve výborném výkonnostním stavu ECOG PS 0–1. Léčbu zvládala ambulantně, pracovala jako dobrovolník v pacientské organizaci.

Závěr

Případ pacientky demonstruje výrazný vliv multioborové spolupráce na OS pacientky. Prokazuje dále příznivý léčebný účinek FTD/TPI u pacientky s refrakterním mCRC v reálné praxi. Koreluje s výsledkem studie BBE_CZ1 PRECONNECT – Lonsurf® zachovává v reálné klinické praxi výkonnostní stav PS 0–1 v mediánu po dobu 8,7 měsíce [4]. Lonsurf® prokazuje nejlepší medián PFS u pacientů s dobrými prognostickými charakteristikami, tedy s nízkým nádorovým zatížením, bez jaterních metastáz a s méně agresivním onemocněním [5]. Profil toxicity FTD/TPI a 5-FU se liší. Na rozdíl od 5-FU je možné podat FTD/TPI i pacientům s deficitem dihydropyrimidin dehydrogenázy, protože TP je primární enzym, který metabolizuje trifluridin, a ne dehydrogenázu [6,7].

Neutropenie po zahájení léčby FTD/TPI koreluje s lepší prognózou u pacientů s refrakterním mCRC léčených FTD/TPI [8]. Japonští autoři popisují hodnotu clearance kreatinu CrCl < 57,1 ml/min u pacientů s mCRC léčených FTD/TPI jako rizikový faktor vzniku neutropenie stupně 3 [9].

FTD/TPI má příznivý bezpečnostní profil a je zajímavým a perspektivním přípravkem v léčbě pacientů s mCRC.

Tato aktualita byla podpořena společností Servier.

MUDr. Beatrix Bencsiková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče

RECAMO

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: bencsikova@mou.cz