Možný klinický přínos terapeutického monitorování hladin imatinibu v onkologii

Imatinib mesylát (původně znám pod názvem STI‑ 571) je již nesmazatelně zapsán do historie onkologie velkými písmeny, a to bez ohledu na celou řadu zcela nových léků objevených a popsaných v posledním desetiletí –  je totiž držitelem hned tří prvenství.

Byl prvním z řady léků úplně nového typu, tyrozinkinázových inhibitorů (TKI), jejichž skupina je dnes z důvodů komplexní farmakologické aktivity rozšířena o multikinázové inhibitory (MKI) standardně používané jako součást léčby v onkologických indikacích u řady nádorů (např. sunitinib a regorafenib u dg. GIST). Z hlediska farmakologického je imatinib zároveň příkladem léku, který byl objeven na základě poznání fyziologie intracelulárních signálních drah u definované a shodou okolností první popsané genetické abnormality (translokace t(9;22) –  Philadelphský chromozom) a umožnil cílený zásah do down‑ stream mechanizmů regulujících růst nádorových buněk. Patří mezi ty výjimečné léky, které prolomily zavedené postupy v onkologické léčbě a staly se impulzem k vývoji zcela nových, cílených terapií v onkologii.

Imatinib má však ještě jedno velké prvenství. Byl prvním lékem svého druhu, který zcela změnil koncepci léčby chronické myeloidní leukemie (CML). Až do jeho zavedení na trh pa­cienti s dia­gnózou CML měli jedinou kurativní možnost –  podstoupit alogenní transplantaci kostní dřeně, resp. periferních kmenových buněk krvetvorby. Tato procedura patří mezi nejnáročnější hematoonkologické výkony a je stále zatížena vysokou mortalitou i chronickou morbiditou připadající na vrub zejména reakci štěpu proti hostiteli. Pa­cienti ve fázi blastického zvratu pak již neměli šanci na vyléčení prakticky žádnou. Nyní požitím jedné až dvou tablet imatinibu denně se alogenní transplantace u dia­gnózy CML stala výjimečnou záležitostí, choroba se stala chronickou, velmi dobře kontrolovanou nemocí, u níž je dosaženo zpravidla dlouhodobých hlubokých kompletních remisí. Navíc léčba dala šanci i pa­cientům v blastickém zvratu této choroby.

Jak se ukázalo později, imatinib neinhiboval pouze BCR‑ ABL tyrozinkinázu, ale také c‑ KIT (CD117 v nomenklatuře antigenů), a tím si našel své místo i v léčbě gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST). Ve vývoji pak následovala druhá generace TKI (nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib), které umožnily pokračovat v léčbě při intoleranci imatinibu či vzniku rezistence na něj.

Pojďme krátce nahlédnout na imatinib z hlediska farmakokinetiky a farmakodynamiky popsaných v článku. Rychlé vstřebávání a eliminační poločas 18 hod dovoluje podávání léku v jediné denní dávce (vyšší dávka 800 mg se podává ve dvou denních dávkách). Farmakodynamicky ze 75 % probíhá metabolizmus přes CYP3A4/ 5, zčásti přes další cytochromy CYP450. Ve dvou citovaných pracích (Picard et al) byla stanovena minimální stabilní účinná koncentrace na 1 000 ng/ ml u dg. CML a 1 100 ng/ ml u dg. GIST (Demetri et al). Tato dlouhodobá minimální koncentrace zajistila u dg. CML signifikantně vyšší procento dosažení kompletních molekulárních remisí, u dg. GIST významně prodloužila čas do progrese onemocnění.

V klinické praxi u konkrétních pa­cientů však musíme řešit také pokles nebo ztrátu účinnosti léku v důsledku vzniku primární nebo sekundární rezistence. Existuje celá řada mechanizmů, které ke vzniku rezistence vedou, z nichž bych ze jmenovaných zdůraznil overexpresi ABC transportérů (P‑ glykoprotein a další), BCR‑ ABL overexpresi a mutace v tyrozinkinázové doméně. Zatímco v prvních dvou případech může zvýšení dávky imatinibu prolomit rezistenci, v případě třetím, pokud dojde k výskytu kritické mutace v tyrozinkinázové doméně, navýšení dávky nepomůže a je nutno sáhnout k TKI nebo MKI 2. linie. Právě tyto situace je potřeba pečlivě diferenciálně dia­gnosticky odlišit.

Imatinib mesylát lze detekovat v plazmě pomocí vysokotlaké chromatografie (HPLC), event. navázané na hmotnostní spektrometrii (LC/ MS). Další možnosti ale otevírá také průtoková cytometrie –  technika fosfoflowcytometrie (s využitím intracelulárních anti‑phospho monoklonálních protilátek) a flowcytometrické stanovení intracelulární koncentrace imatinibu.

V souhlasu se závěry autorů asi nelze doporučit rutinní sledování u pa­cientů s dobrou compliance, dlouhodobou remisí nemoci a minimem nežádoucích účinků. Její význam je však opodstatněn v situacích, kdy např. s nutností redukce dávky pro nežádoucí účinky sledujeme udržení molekulární remise, kdy hodnotíme snížení klinického efektu léčby nebo kdy dia­gnostikujeme vznik sekundární rezistence na léčbu. Zde je zcela na místě stanovení hladiny imatinib mesylátu metodou HPLC a LC/ MS. Místo použití nových metod intracelulární kvantitativní flowcytometrie a fosfoslowcytometrie ukáže čas. Souběžně se stanovením hladin imatinibu musíme mít k dispozici možnost sekvenace tyrozinkinázové domény a odhalení kritických bodových mutací, abychom včas mohli volit správnou léčbu 2. linie TKI nebo MKI.

doc. MU Dr. Martin Klabusay, Ph.D.

Masarykův onkologický ústav, Brno