Velmi pozdní následky radioterapie –  limitující faktor současných radioterapeutických technik

Souhrn

Východiska:
Velmi pozdní následky radioterapie vznikají s odstupem desítek let po ozáření. Jejich vznik je indukován nízkými dávkami ionizujícího záření (již od 4 Gy/ ozařovací sérii) a jejich klinické projevy je obtížné odlišit od onemocnění vzniklých u jedinců, kteří léčeni zářením nebyli. Dlouhý časový odstup od ozáření komplikuje určení kauzální souvislosti mezi ozařováním a nežádoucím účinkem. Tyto nežádoucí účinky často nejen snižují kvalitu života nemocných, ale vedou i k předčasné morbiditě i mortalitě a představují značné náklady pro zdravotnické a sociální systémy.

Cíl:
Článek shrnuje poznatky o nejčastějších velmi pozdních následcích radioterapie, mezi které patří zejména kardiotoxicita, CNS toxicita, pneumotoxicita, renální toxicita a sekundární malignity. Dia­gnózami, u kterých je tato problematika nejvíce akcentována, jsou nádory v dětském věku, maligní lymfomy, nádory varlat, nádory CNS. Obecně platí, že riziko vzniku velmi pozdních následků radioterapie (RT) musí být zvažováno u všech nemocných, kteří jsou ozařováni v relativně nízkém věku a mají vysokou šanci na dlouhodobé přežívání. Riziko velmi pozdních následků RT je také jedním ze zásadních faktorů pro limitované užívání RT v léčbě nezhoubných lézí, kdy je předpokládána dlouhá doba života pacienta, ať se jedná např. o benigní nádory (glomus tumory, neurofibromy, desmoid, hemangiomy), nebo o jiné nezhoubné léze (arterio‑ venózní malformace). Jedinou v současnosti známou prevencí těchto velmi pozdních nežádoucích účinků je minimalizace dávek na kritické struktury na co možná nejnižší dosažitelnou míru.

Klíčová slova:
radioterapie –  nežádoucí účinky – kardiotoxicita – neurotoxicita

Úvod

Léčba ionizujícím zářením je prakticky vždy spojena s nežádoucími účinky, které přicházejí časně (akutní následky –  během léčby a do tří měsíců po jejím ukončení), s výraznějším odstupem (pozdní –  v horizontu měsíců až let) a za velmi dlouhou dobu (velmi pozdní následky –  v horizontu desítek let). Akutní následky jsou známy velmi dobře, umíme je předvídat i léčit a v současnosti nepředstavují v radiační onkologii zásadní problém. Pozdní následky jsou též poměrně silně ukotveny v povědomí aplikujících odborníků, umíme odhadovat jejich pravděpodobnosti, ale obvykle nejsme schopni je po jejich vzniku léčit. Limitujeme pouze pravděpodobnost jejich vzniku, obvykle v kontextu relativně krátké doby po ukončení terapie (pět let). Velmi pozdní následky jsou brány mnohem méně v úvahu, zejména proto, že časový odstup desítek let mezi příčinou a následkem je mimo časový horizont osobní zkušenosti aplikujícího lékaře. Přitom se u řady nemocných jedná o život ohrožující stavy, které zkracují přežití onkologicky nemocných a představují značné náklady pro zdravotnické systémy. V dřívějších dobách nebyla tato problematika příliš aktuální, protože dlouhodobě přežívajících po onkologické léčbě bylo poměrně malé procento. S dosaženým pokrokem v onkologické léčbě celkově je tento problém čím dál významnější.

Pro analýzu velmi pozdních následků radioterapie je třeba se zaměřit na nemocné, u kterých byla radioterapie aplikována v relativně mladém věku a pro onemocnění, která mají relativně dobrou prognózu. Doba sledování nemocných musí být dostatečně dlouhá, tj. více než 10 let. Sledovanými velmi pozdními nežádoucími účinky jsou sekundární malignity a orgánové dysfunkce, zejména poruchy kognitivních funkcí, dysfunkce štítné žlázy, kardiomyopatie a ischemická choroba srdeční (ICHS), plicní fibróza a nefropatie. Dia­gnózy, na které je třeba se zaměřit, jsou pediatrické malignity obecně, maligní lymfomy, nádory varlat (zejména seminomy), nádory prsu u mladších žen a mozkové nádory.

Kardiotoxicita

Onemocnění srdce indukované ozařováním (radiation induced heart disease –  RIHD) je jedním z nejzávažnějších a nejlépe doložených velmi pozdních následků radioterapie. V kombinaci s moderními léčivy, jako jsou antracykliny či ně­kte­ré bio­logické přípravky, může v budoucnu vést k významným problémům u vyléčených onkologických nemocných. RIHD se manifestuje jako akcelerovaná ateroskleróza srdečních tepen, perikardiální a myokardiální fibróza, poruchy vedení rytmu a postižení srdečních chlopní. Postižení má progresivní charakter a je prokázána závislost na dávce a objemu. Patofyziologie RIHD je zatím nejasná a hlavní role se přičítá dysfukci endotelu s následným profibrotickým a prozánětlivým stavem [1], který po akutní fázi predisponuje cévy k ateroskleróze a stenózám. Patologie kardiovaskulárního postižení je prokazatelná až za mnoho let po radioterapii. Většina problémů je způsobena progresí koronární aterosklerózy, a to i za absence jiných rizikových faktorů. Patologickým nálezem je hyperplazie intimy a depozita kolagenu v cévní stěně. Jev není omezen pouze na koronární tepny. Tyto nálezy jsou patrné např. v karotidách po proběhlé radioterapii [2]. Depozita kolagenu jsou pozorována též v srdečních chlopních a jsou důvodem těžkých chlopenních vad [3].

Dlouhodobé sledování lidí ozářených při výbuchu atomové bomby v Japonsku ukázalo, že i aplikace nízkých dávek záření zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění [4]. Extenzivní epidemiologické studie prokázaly, že i dávky nižší než 5 Gy vedou k výraznému nárůstu morbidity i mortality na kardiovaskulární onemocnění [5].

RIHD u karcinomu prsu

Hodnocení vychází ze srovnání kardiální morbidity a mortality u žen s pravostranným a levostranným onemocněním. Dřívější práce hodnotící výsledky historických radioterapeutických technik [6] popisují 62% zvýšení kardiální mortality u žen s levostrannou radioterapií stěny hrudní či prsu. Se zlepšováním radioterapeutických technik se rozdíl vymazal –  analýza publikovaná Sharonem et al zaznamenala rozdílnou mortalitu pouze u žen léčených do roku 1970. Zajímavé je, že se mortalita začala lišit až po osmém roce sledování [7]. Na jedné straně je zřejmé, že ozáření srdce je toxické a přispívá ke kardiální morbiditě i mortalitě. Na druhé straně –  moderní radioterapeutické techniky tento rozdíl eliminují. Nicméně v neselektované skupině žen se tyto rozdíly mohou stírat –  bylo by nutné zjistit výsledky pro ženy léčené ve věku pod  40 let a s poléčebným sledováním 15– 20 let. Kromě toho do hry vstupují v moderní době další kardiotoxické faktory, jako jsou antracykliny a bio­logická terapie. Snaha o redukci dávky na srdce u mladých žen při ozařování levé stěny hrudní/ prsu je častá a využívá se např. technika ozařování při zadrženém dechu či protonová radioterapie.

RIHD a maligní lymfomy

Kardiotoxicita nízkých dávek záření v horizontu desítek let je dobře dokumentována v literatuře. Jedná se zejména o chlo­penní vady, kardiomyopatie, poruchy převodního systému a perikardiální abnormality. Jak prokázali Schellong et al [8] na souboru 1 132 nemocných léčených v dětství radioterapií pro Hodgkinův lymfom, byla pro dávku 36 Gy na mediastinum kumulativní incidence RIHD 21 %, s jasnou závislostí na aplikované dávce záření. Asymptomatická regurgitace aortální chlopně byla pozorována echokardiograficky u pacientů léčených v minulosti pro Hodgkinův lymfom radioterapií mediastina u 60 % nemocných a středně těžká až těžká vada byla prokázána u 15 % nemocných [9]. Zvýšené riziko kardiovaskulárních potíží bylo prokázáno i u dospělých nemocných. Hull et al prokázali na souboru 415 nemocných léčených pro Hodgkinův lymfom při mediánu sledování 11,2 roku 8,42násobně vyšší riziko vzniku chlopenních vad [10]. Toto riziko korelovalo pouze s použitím radioterapeutické techniky dodávající vyšší dávku na srdce.

Kardiotoxicita i nízkých dávek ionizujícího záření je nesporná. V současnosti neexistuje žádná jiná možnost, jak zabránit jejímu vzniku, kromě redukce dávky na srdce v průběhu radioterapie na nejnižší možnou míru, zejména u mladých nemocných s vysokou šancí na vyléčení.

Stenózy velkých cév

Stejně jako u srdečních cév je ateroskleróza indukována i v karotidách. Lam et al [11] srovnávali incidenci stenóz karotid u pacientů po radioterapii nazofaryngeálního karcinomu se srovnatelnou skupinou pacientů s nazofaryngeálním karcinomem před terapií. Zatímco před léčbou byla stenóza detekována u 21 % pacientů, po léčbě to bylo u 79 % pacientů. Stenózy velkých cév však vznikají i po nízkých dávkách radioterapie [12].

Redukce dávek na velké cévy je v současnosti při zachování cílových objemů zřejmě mimo možnosti jakékoliv radioterapeutické techniky. Je však nutné s tímto nežádoucím účinkem počítat v poléčebném sledování a seznámit s tímto rizikem jak nemocného, tak lékaře jiných odborností.

CNS Toxicita

Vyšší pravděpodobnost cévních mozkových příhod po radioterapii CNS

V souladu s výše uvedeným poškozením cév po radioterapii bylo prokázáno 8násobné zvýšení rizika iktu u dětí, které prodělaly ozařování CNS. Medián doby výskytu iktu byl 4,6 roku při mediánu doby sledování 6,3 roku [13]. Riziko je lineárně závislé na dávce a po ozáření je kumulativní riziko 2 % a 4 % po 5, resp. 10 letech [14].

Neurokognitivní deficity

Strukturami nejvíce odpovědnými za zhoršování neurokognitivních funkcí jsou hippocampus a periventrikulární zóna. Neuronální buňky v těchto oblastech jsou schopny sebeobnovy a vznikají z nich neurony, astrocyty a oligodendrocyty [15]. Ozáření hippocampu vede ke ztrátě neuronálních kmenových buněk, které je závislé na aplikované dávce [16]. Experimentální práce na myších modelech prokázaly, že neuronální kmenové buňky jsou extrémně citlivé na velmi nízké dávky záření (menší než 2 Gy celkové dávky) [17]. S tím jsou v souladu klinická pozorování ukazující, že k poškození neurokognitivních funkcí stačí překvapivě nízké dávky záření. Gondi et al [18] prokázali, že dávka vyšší než 7,3 Gy na 40 % obou hippocampů je spojena s významným narušením kognitivních funkcí u pacientů léčených frakcionovanou radioterapií pro nízce maligní gliomy. U dětí léčených radioterapií je pokles intelektu nejmarkantnější a nejlépe zdokumentovaný [19]. Redmond et al [20] publikovali prospektivní studii hodnotící vztah mezi dávkou radiace na oblasti mozku s výskytem neuronálních progenitorových buněk a výsledky neuropsychologického testování. Autoři prokázali statisticky významné zhoršení ve všech neuropsychologických testech s výjimkou slovní výkonnosti. Motorické schopnosti se zhoršovaly se stoupající dávkou na hippocampus, verbální schopnosti s rostoucí dávkou na mozeček a vizuální percepce se stoupající dávkou na temporální lalok.

Zhoršení neurokognitivních funkcí se netýká pouze nemocných s mozkovými nádory. Hsiao et al analyzovali zhoršení neurokognitivních funkcí u nemocných léčených pro nazofaryngeální karcinom technikou IMRT (intensity modulated radiation therapy). Významné zhoršení bylo pozorováno u 75 % nemocných, se závislostí na dávce aplikované na temporální lalok [21].

Stejně jako u kardiotoxicity platí, že neexistuje terapie těchto nežádoucích účinků. Jedinou možností je maximální redukce dávek na kritické struktury u všech dia­gnóz, kde předpokládáme dlouhodobé přežití. V současné době se o technikách chránících hippocampus uvažuje i u paliativní terapie [22,23] –  existuje tedy široká shoda, že pokud je to bezpečně možné, mají být tyto struktury chráněny co možná nejvíce. Problémem je to, že se nejedná o jedinou citlivou strukturu v dané lokalitě a dávkové limity jsou velmi nízké a obtížně dosažitelné. Maximální šetření může být dosaženo technikami protonové radioterapie –  ta se jeví jako nejvhodnější u dětí nebo mladých nemocných s dobrou prognózou, neboť obvykle redukuje dávku na kontralaterální či vzdálenější struktury na nulu. V ostatních případech je na místě –  při přijatelné prognóze nemocných –  ně­kte­rá z moderních technik fotonové léčby, jako je radioterapie na stereotaktických přístrojích nebo rotační IMRT.

Plicní toxicita

O velmi pozdní toxicitě radioterapie na plicní tkáni je toho známo velmi málo. U dětí je radioterapie na oblast plic spojena s plicní fibrózou (RR 4,3, p = 0,001), nutností oxygenoterapie (RR 1,8, p < 0,001), recidivujícími pneumoniemi (RR 2,2, p = 0,001) a chronickým kašlem (RR 2,0, p < 0,001) [24].

U pacientů s Hodgkinovým lymfomem byla popsána incidence pozdní plicní toxicity 8 % [25]. Výkonnost pacientů léčených chemoterapií a radioterapií je pět let od terapie statisticky významně nižší, patrně v důsledku kombinace kardiální toxicity a ventilační poruchy [26].

Renální toxicita

Velmi pozdní renální toxicita je popsána v několika situacích. Fossa et al popsali subklinické zhoršení renálních funkcí po léčbě germinálních nádorů. Toto zhoršení souviselo s dávkami nižšími než 20 Gy aplikovanými i na relativně malou část ledvin [27]. Chronická renální dysfunkce je popsána též u pacientů po TBI. Je poměrně jasně dokladována závislost na BED (16 Gy₂ při α/ β 2.5, tj. dávka přibližně 10 Gy/ 5 frakcí) [28]. Rovněž epidemiologické studie populace přeživší výbuch atomové bomby prokázaly jasnou asociaci velmi nízkých dávek a chronického renálního selhávání [29]. Zde se znovu ukazuje, že i poměrně nízké dávky ionizujícího záření vedou v horizontu desítek let k orgánové dysfunkci [30]. Zajištění co nejnižších dávek je tedy vysoce žádoucí.

Sekundární malignity

Sekundární malignity jsou nejobávanějším a nejznámějším velmi pozdním následkem radioterapie. Švédská studie [31] prokázala výskyt sekundárních malignit u 6,7 % nemocných s testikulárními nádory. Výskyt byl vyšší u pacientů se seminomy a jednalo se zejména o druhotné nádory gastrointestinálního traktu a močového měchýře. Předpokládá se, že hlavní příčinou je terapie samotná, i když může existovat primárně zvýšené riziko. Jiná recentní práce hodnotila výskyt sekundárních malignit u dětí či mladistvých léčených radioterapií. U rozsáhlého souboru 7 257 jedinců a mediánu doby sledování 7,58 roku byl výskyt sekundárních malignit u 0,5 % nemocných [32]. Hodnocení 1 524 nemocných s Hodgkinovým lymfomem ukázalo 20letou kumulativní pravděpodobnost sekundární malignity 14,9 %. Statisticky významný byl nárůst karcinomu prsu ve skupině léčené radioterapií. Nárůst jiných solidních nádorů, jako jsou jiné lymfomy nebo karcinom plic, byl prokázán jak u nemocných léčených radioterapií, tak samotnou chemoterapií [33].

Je pravděpodobné, že ne všechny sekundární zhoubné nádory jsou indukovány léčbou –  část může odrážet vrozenou či získanou vyšší citlivost ke vzniku malignity. Část však je nepochybně indukována radioterapií. Vzhledem ke stochastickému charakteru účinků ionizujícího záření při indukci nádorů je opět nejrozumnější cestou minimalizace dávek záření nejen na kritické orgány, ale též integrálních dávek. Zde vyvstává otázka dlouhodobých efektů moderních technik fotonové terapie, které redukují dávky na kritické orgány za cenu významného zvýšení integrální zátěže nízkými dávkami. U protonové radioterapie, která se nabízí jako možné východisko díky redukci integrální dávky, existovaly obavy z možného negativního vlivu sekundárních neutronů. Výskyt sekundárních malignit po fotonové nebo protonové radioterapii hodnotili Chung et al [34]. U 1 116 nemocných byla při mediánu doby sledování zjištěna sekundární malignita u 5,2 % nemocných léčených protony a 7,5 % nemocných léčených fotony. Jak autoři uzavírají, není výskyt indukovaných nádorů po protonové radioterapii horší než po fotonové léčbě. Kromě toho technologie skenování tužkovým svazkem redukuje množství sekundárních neutronů na hladiny řádově nižší než pro IMRT techniky využívající vyšších energií.

Závěr

Velmi pozdní následky radioterapie jsou dobře zdokumentované na úrovni retrospektivních hodnocení a je nutné je brát v úvahu při stanovení léčebné strategie, zejména u nemocných s předpokládanou dobou dožití v řádu desítek let. Z časových důvodů nelze předpokládat jinou hladinu důkazů o jejich existenci, např. formou randomizované studie. Velmi významná je skutečnost, že výskyt těchto nežádoucích účinků nedosahuje plató –  s časem stále lineárně roste [35]. Velmi pozdní následky RT jsou indukovány již velmi nízkými dávkami, jejich vznik v současnosti zřejmě nelze ovlivnit, představují značné náklady pro zdravotní systémy a významně ovlivňují kvalitu života nemocných. Sekundární malignity jsou nejobávanějším nežádoucím účinkem, kvalitu života a přežití však mohou více omezovat ostatní nežádoucí efekty. Maximální redukce dávek v souladu s principem ALARA (as low as reasonable achievable) je nutná. Z výše uvedených dat se zdá, že techniky moderní fotonové radioterapie nemohou z fyzikální podstaty řešit uvedené velmi pozdní nežádoucí efekty (dávky indukující poškození jsou příliš nízké a zvýšení integrální dávky je z dlouhodobého hlediska nežádoucí). Moderní konvenční fotonová terapie neumožňuje další významnější snižování dávek na rizikové orgány. Naopak při užití ně­kte­rých moderních technik fotonové RT z více polí (např. technika IMRT, včetně pohybové IMRT) může docházet k navýšení objemu tkáně ozářené dávkou sice relativně nízkou a nevýznamnou z hlediska vývoje akutní toxicity, ale nezanedbatelnou z hlediska rizika rozvoje pozdní toxicity. Současná konvenční fotonová RT již narazila na svůj fyzikální limit a nedá se předpokládat, že další technologický vývoj zásadně pomůže v dalším snižování dávek na rizikové orgány.

U dětí a mladých nemocných se tedy nabízí protonová radioterapie jako léčba volby, neboť jako jediná splňuje podmínku úplné eliminace dávek na vybrané kritické orgány. Vyšší vstupní náklady na protonovou léčbu se tak vracejí v úspoře na léčbě nežádoucích účinků a výsledkem je reálné šetření nákladů, jak již bylo prokázáno u dětských nádorových onemocnění [36].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.

Proton Therapy Center Czech s. r. o.

Budínova 2437/1a

180 00 Praha 8

e-mail: jiri.kubes@ptc.cz

Obdrženo: 5. 2. 2014

Přijato: 5. 3. 2014