Ischemická choroba srdca a hypertenzia ako neskoré následky liečby nádorov testis – prehľad

Souhrn

Pokroky v liečbe nádorov testis viedli k výraznému zlepšeniu prognózy pacientov. U významnej časti vyliečených pacientov dochádza s odstupom niekoľkých rokov k rozvoju neskorých následkov liečby. Kardiovaskulárne neskoré následky patria z hľadiska možného ohrozenia života k najzávažnejším. Vzhľadom na zvýšené riziko vzniku ischemickej choroby srdca sa mnohé štúdie venovali objasneniu výskytu kardiovaskulárnych rizikových faktorov u pacientov po liečbe nádorov testis. Zvýšený výskyt hypertenzie po absolvovaní liečby môže byť jednou z príčin závažnej kardiovaskulárnej morbidity a mortality tejto skupiny pacientov. Cieľom práce je zhrnutie súčasných poznatkov o vplyve jednotlivých liečebných modalít nádorov testis na výskyt hypertenzie a objasnenie patogenetických súvislostí. Chemoterapia aj rádioterapia súvisia so zvýšeným výskytom hypertenzie pozorovaným niekoľko rokov po ukončení liečby nádorov testis. U pacientov liečených chemoterapiou sa zistila súvislosť hypertenzie s podaním cisplatiny. Z hľadiska zlepšenia dlhodobej úspešnosti liečby a kvality života pacientov bude potrebné pravidelné a dlhodobé monitorovanie kardiovaskulárneho rizika týchto pacientov.

Kľúčové slová:
nádory testis – neskoré následky liečby – kardiotoxicita – ischemická choroba srdca – hypertenzia – endoteliálna dysfunkcia

Úvod

Nádory testis predstavujú solídne nádory s najpriaznivejšou prognózou s 10-ročným prežívaním pacientov viac ako 95 % [1,2]. Ich incidencia vykazuje dlhodobo rastúci trend, pričom za uplynulé desaťročia vzrástla v európskych krajinách 3- až 4-násobne [3–5]. Najčastejší výskyt tohto nádorového ochorenia je zaznamený u mužov vo veku 15–44 rokov [6]. Na rozdiel od incidencie mortalita pacientov s nádormi testis od polovice 70. rokov postupne klesá, čo sa dáva do súvislosti s celkovou optimalizáciou liečebnej stratégie a predovšetkým so zavedením cisplatiny do chemoterapeutických protokolov [7].

Napriek výraznému zlepšeniu prognózy ochorenia sú terapeutické postupy používané v súčasnosti sprevádzané viacerými nežiaducimi účinkami (tab. 1), ktoré sa prejavujú v mnohých prípadoch až s odstupom niekoľkých rokov po ukončení liečby. Klinické štúdie skúmajúce neskoré následky jednotlivých liečebných modalít, predovšetkým chemoterapie s obsahom cisplatiny a rádioterapie, neustále pribúdajú [8–11]. Pre zlepšenie dlhodobej úspešnosti liečby je preto potrebné hľadať nové východiská pre stratifikáciu rizika možných neskorých následkov a možnosti ich prevencie a včasnej liečby. Dôležitú bázu v tomto procese tvorí pochopenie patogenézy nežiaducich účinkov.

K potenciálne najzávažnejším neskorým následkom antineoplastickej liečby u pacientov s nádormi testis, ktoré môžu viesť k predčasnej smrti, patria kardiovaskulárne ochorenia [12]. Ischemická choroba srdca (ICHS) predstavuje časté ochorenie pacientov po liečbe nádoru testis [13–15]. Autori Meinardi et al zistili v súbore 87 pacientov po chemoterapeutickej liečbe metastazujúceho nádoru testis v kompletnej remisii > 10 rokov 7-krát vyššie riziko vzniku ICHS v porovnaní s bežnou populáciou (95% konfidenčný interval [CI] 1,9–18,3), medián veku pacientov v čase sledovania bol 41 rokov [13]. Signifikantne vyšší výskyt ICHS ≥ 5 rokov po stanovení diagnózy nádoru testis v porovnaní s bežnou populáciou (štandardizovaný index incidencie – standardized incidence ratio – SIR – 1,2; 95% CI 1,0–1,3) dokázali aj autori holandskej štúdie van den Belt-Dusebout et al na početnom súbore pacientov (n = 2 512), pričom riziko ICHS bolo najvyššie 10–19 rokov po stanovení diagnózy základného ochorenia a u pacientov < 55 rokov [14]. Z výsledkov štúdie vyplýva, že po antineoplastickej liečbe sú pacienti ohrození rozvojom ICHS v pomerne mladom veku, pričom ICHS býva diagnostikovaná najčastejšie až s odstupom viac ako 10 rokov po stanovení diagnózy nádorového ochorenia. Z hľadiska aplikovaných liečebných modalít ohrozuje ICHS predovšetkým pacientov liečených kombináciou chemoterapie a rádioterapie [14,16].

Zvýšené kardiovaskulárne riziko pa­cientov po prekonaní nádoru testis je závažným zistením, napriek tomu sa mu v rámci dispenzarizácie pacientov po ukončení liečby v ambulanciách onkológov a neskôr všeobecných lekárov často nevenuje náležitá pozornosť. Európska urologická spoločnosť odporúča aktívný skríning kardiovaskulárnych ochorení a metabolického syndrómu u pacientov s nádormi testis po ukončení liečby  [17]; forma, frekvencia a dĺžka sledovania však nie sú bližšie špecifikované. Výsledky štúdií skúmajúcich výskyt kardiovaskulárnych rizikových faktorov – hypertenzie, dyslipidémie, obezity a metabolického syndrómu u pacientov s nádormi testis po ukončení liečby [9,13,18–22] naznačujú, že kľúčovú úlohu pri rozvoji ICHS zohráva nepriaznivý kardiovaskulárny rizikový profil. Výskyt hypertenzie je spomedzi všetkých kardiovaskulárnych rizikových faktorov najlepšie preskúmaný a výsledky jednotlivých štúdií sú pomerne jednotné.

Hypertenzia predstavuje nezávislý kardiovaskulárny rizikový faktor [23]. V bežnej populácii rastie kardiovaskulárne riziko lineárne už od hodnôt krvného tlaku 115/75 mmHg [24].

V nedávno uverejnenej štúdii zistil autorský kolektív Haugnes et al v súbore 990 pacientov po liečbe nádoru testis (medián času sledovania 19 rokov) vyššiu prevalenciu antihypertenzívnej liečby v porovnaní so zdravými mužmi rovnakého veku (22 % νs 13 %); výnimkou bola skupina pacientov, ktorí boli liečení iba orchiektómiou [16]. Zvýšený výskyt hypertenzie po chemotera­peutickej liečbe s obsahom cisplatiny a/alebo po ožiarení potvrdila aj ďalšia štúdia [18].

Hypertenzia a cisplatina

Výskyt vysokého krvného tlaku u pa­cientov po chemoterapeutickej liečbe obsahujúcej cisplatinu je udávaný v rozmedzí 13% až 53% [9,13,16,25–29]. Podľa výsledkov vyššie spomenutej štúdie je pravdepodobnosť výskytu hypertenzie (vyjadrená ako pomer pravdepodobnosti, odds ratio – OR) u pacientov, ktorí boli liečení chemoterapiou, až 3-násobne vyššia v porovnaní so zdravými mužmi rovnakého veku (OR 3,3; 95% CI 2,4–4,5) [16].

Doteraz najväčšou publikovanou štúdiou skúmajúcou tlak krvi u pacientov po liečbe nádorov testis a prvou, ktorá porovnávala výsledky s kontrolnou skupinou zdravých mužov, bola nórska štúdia autorského kolektívu Sagstuen et al. Štúdie sa zúčastnilo 1 289 pacientov s mediánom veku v čase sledovania 44 rokov a mediánom dĺžky sledovania 11 rokov. Z výsledkov štúdie vyplýva, že výskyt hypertenzie je u pacientov niekoľko rokov po liečbe signifikantne vyšší v porovnaní so zdravými mužmi (OR = 1,4; 95% CI 1,2–1,7). Chirurgická liečba pritom riziko hypertenzie nezvyšuje, na rozdiel od chemoterapie a rádioterapie. V porovnaní s pacientami liečenými iba chirurgicky je riziko vysokého krvného tlaku najvyššie u pacientov, ktorým bola podaná vysoká kumulatívna dávka cisplatiny (> 850 mg/m²) – tab. 2 [18].

Súvislosť podávania cisplatiny s výskytom hypertenzie bola potvrdená aj ďalšími štúdiami [13,29]. V holandskej štúdii bol v skupine 87 pacientov 2 až 17 rokov po chemoterapeutickej liečbe s obsahom cisplatiny systolický a diastolický tlak krvi signifikantne vyšší a hypertenzia bola diagnostikovaná častejšie v porovnaní s pacientami liečenými iba orchiektómiou (13 % νs 39 %; p = 0,003) [13]. Echokardiograficky vykazujú pacienti s hypertenziou väčšiu hrúbku steny ľavej komory v porovnaní s normotenznými pacientami (9,5 mm νs 8,7 mm; p = 0,02) [13], čo demonštruje následky zvýšenia krvného tlaku v podobe remodelácie steny ľavej komory.

Platinové deriváty predstavujú významný benefit v liečbe nádorov testis. Okrem nádorových buniek však účinkujú toxicky aj na bunky nenádorové, čím sa vysvetľuje ich pomerne dobre preskúmaná nefrotoxicita [30–32], neurotoxicita [33–35], ototoxicita [36] a sekundárna tumorigenéza [37]. Patomechanizmus vedúci k zvyšovaniu krvného tlaku v súvislosti s týmito derivátmi nebol zatiaľ kompletne objasnený. Platinové komplexy viazané na DNA pretrvávajú v tkanivách niekoľko rokov po ukončení podávania platiny [38,39]. V plazme je cisplatina detekovateľná dokonca 20 rokov po skončení terapie [40]. Koncentrácia platiny v moči a v plazme pacientov je niekoľko rokov po ukončení liečby až 1 000-násobne vyššia v porovnaní s neexponovanými jedincami [41], pričom platina ostáva naďalej čiastočne reaktívna [42]. K zvyšovaniu krvného tlaku môžu viesť platinové deriváty dlhodobým poškodzovaním obličiek alebo chronickou aktiváciou endotelu (obr. 1), detailnejšie pochopenie patomechanizmu si vyžaduje ďalší výskum.

Autori Fossa et al zistili u 13 zo 44 (29,5 %) pacientov liečených cisplatinou 13 až 17 rokov po stanovení diagnózy pretrvávajúce zníženie renálnych funkcií pod 70 %, pričom závažnosť nefrotoxicity súvisela s kumulatívnou dávkou cisplatiny [31]. Hypomagnezémia, ktorá zvyšuje vazospastickú odpoveď cievnej steny [43,44], sa pravidelne zisťuje u pacientov počas podávania cisplatiny a bezprostredne po liečbe [31]. Pozorovaná normalizácia koncentrácie sérového magnézia niekoľko mesiacov po liečbe môže byť sprevádzaná jeho intracelulárnym deficitom [45].

Aktivácia endotelu cisplatinou

In vitro štúdie potvrdili schopnosť cisplatiny stimulovať endotel a viesť k jeho poškodeniu [46–48]. Priama vaskulárna toxicita cisplatiny tak môže stimulovať produkciu proinflamačných a vazokonstrikčných mediátorov ešte niekoľko rokov po ukončení jej podávania a viesť k zvyšovaniu periférnej cievnej rezistencie. Autori Nuver et  al zistili prítomnosť mikroalbuminúrie (marker endoteliálnej dysfunkcie) u 10 z 90 (12 %) pacientov liečených chemoterapiou, nezistila sa však u žiadneho z pacientov po orchiektómii a ani v skupine zdravých mužov [49]. Po liečbe nádorov testis sa u pacientov pravidelne zisťujú abnormálne zvýšené koncentrácie ďalších markerov endoteliálnej dysfunkcie (vysokosenzitívny C-reaktívny proteín, von Willebrandov faktor, inhibítor plazminogénového aktivátora a tkanivový plazminogénový aktivátor) [49–51], ako aj markery včasnej aterosklerózy (intimomediálny index karotickej tepny a prietokom podmienená dilatácia arteria brachialis) [50,52]. V štúdii autorov Vaughn et al boli zistené signifikantne zvýšené hladiny cirkulujúcich endotelových buniek (vznikajú odlučovaním poškodených endotelových buniek) v skupine pacientov liečených chemoterapiou v porovnaní s pacientami, ktorým chemoterapia podaná nebola [52].

Hypertenzia a rádioterapia

Súvislosť hypertenzie a rádioterapie nebola u pacientov s nádormi testis jednoznačne dokázaná. Autorský kolektív Sagstuen et al zistil v tejto skupine pacientov signifikantne vyššie riziko hypertenzie v porovnaní s kontrolnou skupinou (OR = 1,3) v skupine pacientov liečených kombináciou rádioterapie a chemoterapie sa však riziko hypertenzie signifikantne nelíšilo v porovnaní s pacientami liečenými iba chemoterapiou [18]. V inej štúdii sa zistil najvyšší vzostup prevalencie hypertenzie počas dispenzarizácie v skupine pacientov liečených rádioterapiou (z 25,0 % na 41,7 % počas priemernej doby sledovania 7 rokov) [20], autori však pri interpretácii výsledkov nezohľadnili vek pacientov, pričom treba uvážiť, že pacienti liečení rádioterapiou bývajú v priemere starší než pacienti liečení chemoterapiou.

Rádioterapia môže viesť k zvyšovaniu krvného tlaku ovplyvnením renálnych funkcií. Vplyv infradiafragmatickej rádioterapie používanej v liečbe pa­cientov s nádormi testis na funkciu obličiek nebol doposiaľ preskúmaný vo väčšej prospektívnej štúdii. Autori Fossa et al vyšetrovali renálne funkcie u 18 pacientov liečených rádioterapiou počas 13 rokov po stanovení diagnózy a dospeli k záveru, že už dávky žiarenia < 20 Gy spôsobujú subklinické poškodenie obličiek [31]. Na rozdiel od poklesu renálnych funkcií po podaní cisplatiny, ktorý vzniká bezprostredne, poškodenie renálnych funkcií po ožiarení sa vyvíja postupne a manifestuje sa s odstupom 3–5 rokov po liečbe [31,53].

Pri kombinovaní chemoterapie s rádioterapiou je výsledná nefrotoxicita závažnejšia než po použití samotnej chemoterapie [31,45]. Histologicky je u pacientov so zníženou renálnou funkciou po infradiafragmatickej rádioterapii dokázateľná postupne progredujúca skleróza malých ciev [31].

Súhrn a perspektívy

Špecifické epidemiologické charakteristiky nádorov testis – nárast incidencie, pomerne mladý vek pacientov v čase dia­gnózy a pokles mortality – nastoľujú nové výzvy pre klinickú prax a výskum, ktorých cieľom je zlepšenie kvality a dĺžky života vyliečených a dlhodobo prežívajúcich pacientov minimalizáciou neskorých následkov liečby. Základným predpokladom kontroly neskorých následkov je poznanie ich rizika na strane pacientov, ale aj lekárov, v ktorých starostlivosti sú pacienti po ukončení liečby. Výsledky štúdií dokazujú zvýšený výskyt hypertenzie u pacientov po liečbe nádorov testis v porovnaní s bežnou populáciou rovnakého veku, predovšetkým po podaní vysokej kumulatívnej dávky cisplatiny a kombinácii chemoterapie s rádioterapiou [16,18]. Hypertenzia môže sekundárne viesť k závažnej kardiovaskulárnej morbidite a mortalite pozorovanej u týchto pacientov [13–15].

Patomechanizmus vysvetľujúci zvyšovanie krvného tlaku nebol doposiaľ jednoznačne objasnený. Kľúčová by podľa výsledkov preklinických a klinických štúdií mohla byť úloha endotelu, ktorý reaguje na poškodenie cisplatinou tvorbou metabolitov oxidačného stresu a prozápalových cytokínov [46–48]. Vzhľadom na dlhodobé pretrvávanie cisplatiny v tkanivách, plazme a moči pa­cientov [39–42] môže byť chronická stimulácia endotelu touto látkou príčinou zvyšovania periférnej cievnej rezistencie.

Meranie tlaku krvi, ktoré by bolo pravidelne vykonávané spolu so zisťovaním čo najširšieho spektra ďalších kardiovaskulárnych rizikových faktorov, by mohlo výraznou mierou prispieť k včasnej dia­gnostike a liečbe kardiovaskulárnych ochorení. Vzhľadom na to, že neskoré kardiovaskulárne následky sa manifestujú často až s odstupom ≥ 10 rokov po diagnóze základného ochorenia [14], sú pacienti v ambulanciách onkológov sledovaní pomerne krátko (5–10 rokov). Z týchto dôvodov by bolo potrebné rozšíriť povedomie a zodpovednosť za screening kardiovaskulárnych ochorení u všeobecných lekárov, ktorí pacientov zo starostlivosti onkológov preberajú, resp. predĺžiť onkologickú dispenzárnu starostlivosť. Optimalizáciu dispenzárnej starostlivosti by mohli priniesť modely stratifikácie kardiovaskulárneho rizika pacientov [11]. Pri určovaní rizika by bolo vhodné zohľadniť okrem kardiovaskulárnych rizikových faktorov bežnej populácie aj aplikovanú liečebnú modalitu a dávku. Do budúcnosti sa pre presný odhad rizika neskorých kardiovaskulárnych následkov javí perspektívne využitie metód molekulárnej genetiky. Popri určovaní genetických markerov predikujúcich kardiovaskulárne riziko, ktoré boli identifikované pre bežnú populáciu [54–57], napreduje aj výskum genetických determinantov toxicity liečby. Toxicita podanej dávky liečiva vykazuje interindividuálnu variabilitu determinovanú polymorfizmami génov kódujúcich bio­transformačné enzýmy a enzýmy potrebné pre metabolizmus chemoterapeutík [58]. U pacientov s nádormi testis boli genetické prediktory rizika neskorých následkov liečby (predovšetkým ototoxicity) už čiastočne preskúmané [59–62]. Genetické markery kardiotoxicity cisplatiny v tejto skupine pacientov vyžadujú ďalší výskum.

Navrhnuté riešenia by mohli dopomôcť optimalizovať a individualizovať prevenciu neskorých kardiovaskulárnych následkov liečby nádorov testis, a mohli by tak zlepšiť dlhodobú efektivitu protinádorovej liečby.

Poďakovanie

Za odborné usmernenia vyjadrujeme poďakovanie MUDr. Michalovi Megovi, PhD., z Národného onkologického ústavu v Bratislave.  

Práca bola čiastočne podporená grantom Ministerstva zdravotníctva SR 2007/42-UK-18.

This work was partly supported by a grant from the Ministry of Health of Slovak Republic SR 2007/42-UK-18.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc.

Oddelenie klinickej patofyziológie

Lekárska fakulta Univerzita Komenského

Sasinkova 4

811 08 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: beata.mladosievicova@fmed.uniba.sk

Obdrženo/Submitted: 30. 7. 2010

Přijato/Accepted: 19. 8. 2010