Variabilita dávek melfalanu vztažených na kilogram tělesné hmotnosti a následky

Souhrn

Melfalan je významné cytostatikum. Empirická praxe dávkování melfalanu s ohledem na tělesný povrch (mg/ m²) byla opakovaně námětem analýz. Výsledky ukazují, že dávkování vázané na tělesný povrch vede k výrazné variabilitě dávek vztažených na kilogram tělesné hmotnosti (mg/ kg) a že tento fakt přispívá ke zvýšené toxicitě v oblasti sliznic dutiny ústní a nejspíše nevede k ovlivnění léčebných výsledků v rámci daného léčebného protokolu založeného na dávce melfalanu vtažené na hodnotu tělesného povrchu (mg/ m²).

Klíčová slova:
melfalan –  toxicita –  autologní transplantace krvetvorných buněk –  mukozitida

Melfalan hydrochlorid (L  phenylalanine Mustard –  L- PAM) je cytostatikum ze skupiny alkylačních látek a jeho toxicita je závislá na dávce a stavu renálních funkcí. Melfalan je využíván především v léčbě mnohočetného myelomu, melanomu, karcinomu prsu a ovaria a dále samostatně nebo jako součást kombinovaných přípravných protokolů před transplantacemi krvetvorných buněk [1].

Schéma dávkování melfalanu ve vztahu k tělesnému povrchu (mg/ m²), které je standardně v praxi zavedené a obecně přijatelné, bylo opakovaně námětem několika analýz a studií, které poukázaly na úskalí takovéhoto dávkovacího schématu [2– 6].

Již v roce 1988 na základě studie prováděné u psů s karcinomy ověřili Page et al [2], že toxicita melfalanu korelovala nejen s narůstající dávkou léku aplikovaného s ohledem na tělesný povrch (mg/ m²), ale především také s hmotností, kdy těžkým útlumem krvetvorby byli zatíženi především jedinci s menší hmotností. S ohledem na predikci toxicity autor navrhl, aby byl melfalan dávkován raději s ohledem na tělesnou hmotnost než na tělesný povrch. Problematiku dávkování melfalanu a vliv na toxicitu u onkologických pacientů pak sledovali další autoři.

Podle Vassal et al [3] korespondovala ve skupině dětí léčených melfalanem 100 mg/ m² vyšší dávka vztažená na kilogram hmotnosti (mg/ kg) s větší hodnotou plochy pod křivkou (AUC, 177– 475 µg/ min/ ml) a také s toxicitou v podobě prodloužené doby do reparace hodnot trombocytů a gastrointestinálních obtíží.

Grazziutti at al [4] prokázali na sou-boru 350 pacientů, že podání melfalanu 200 mg/ m² (nebo 140 mg/ m² při renální insuficienci) v rámci standardní přípravy před autologní transplantací krvetvorných buněk u pacientů s myelomem vedlo k výrazné variabilitě dávek ve vztahu k tělesné hmotnosti (2,4– 6,2 mg/ kg) a že vyšší dávky melfalanu vztažené na kilogram tělesné hmotnosti (mg/ kg) nebo vyšší sérové hodnoty kreatininu byly v multivariantní analýze prediktorem pro těžkou mukozitidu dutiny ústní. Costa et al [5] obdobně u pacientů s non hodgkinskými lymfomy po autologní transplantaci krvetvorných buněk po přípravě BEAM (melfalan 140 mg/ m²) také potvrdili variabilitu dávek melfalanu při přepočtu na kilogram tělesné hmotnosti (medián 3,2 mg/ kg, krajní meze 2,2– 4,5 mg/ kg) a korelaci vyšší mg/ kg dávky s rostoucím rizikem těžké mukozitidy dutiny ústní. Současně však nepozorovali žádný vliv variabilit těchto dávek na výskyt kumulativní incidence relapsu nemoci nebo na celkové přežití pacientů a navrhli, že dávka melfalanu v ekvivalentu 3,6 mg/ kg v rámci přípravného režimu BEAM by mohla přispět k prevenci nadměrné toxicity bez současného negativního vlivu na léčebné výsledky.

Nath et al [6] se zaměřili na problematiku farmakokinetiky a farmakodynamiky u pacientů s myelomem, kterým byl v rámci přípravy před autologní transplantací aplikován melfalan 200 mg/ m² (n = 29) nebo v nižší dávce 115– 193 mg/ m² (n = 22) při renální insuficienci nebo obezitě. Dávkování 200 mg/ m² vedlo ke 4,3násobné odlišnosti expozice s hodnotami AUC v rozmezí 5,8– 24,7 mg/ l hod (medián: 12,7 mg/ l hod). Obdobná variabilita byla rovněž v méně dávkované skupině s AUC v rozmezí 6,1– 18,4 mg/ l hod (medián: 12,0 mg/ l hod). Byla zřetelná pozitivní korelace mezi dávkou mg/ kg a AUC. Clearance pozitivně korelovala s hmotností a byla významně nižší u pacientů starších nad > 64 let (medián 21,7 vs 30,8 l/ hod, p < 0,05). V souhrnu byla tedy u pacientů s nižší hmotností, vyšším věkem a horšími ledvinnými funkcemi tendence k nižší clearanci a vyšší expozici melfalanu při daném mg/ m² dávkování.

Závěrem lze shrnout, že zavedená praxe dávkování melfalanu na základě tělesného povrchu (mg/ m²) byla opakovaně námětem analýz, které na základě získaných poznatků dospěly k závěru, že je vhodné hledat dávkovací schémata založená na vztahu vůči tělesné hmotnosti (mg/ kg). Dávkování vázané na tělesný povrch vede k výrazné variabilitě reálné dávky aplikované na kilogram hmotnosti, přičemž tyto dávky jsou u pacientů se stejným tělesným povrchem vyšší u pacientů s menší hmotností. U takových pacientů tento fakt přispívá ke zvýšené toxicitě v oblasti sliznic dutiny ústní a nejspíše nevede k ovlivnění léčebných výsledků v rámci daného léčebného protokolu založeného na dávce melfalanu vtažené na tělesný povrch. Specifické dávkovací přístupy však budou potřebné u pacientů starších nebo s renální insuficiencí, kdy je farmakodynamika melfalanu dále ovlivněna. Prospektivní sledování zaměřená na optimalizaci dávkování melfalanu by byly žádoucí s cílem dále omezit nežádoucí toxicitu při zachování dobrých léčebných výsledků. Obdobná problematika se navíc může týkat i jiných cytostatik.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.
The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.
Hematologicko-onkologické oddělení
Fakultní nemocnice Plzeň
Alej Svobody 80
304 60 Plzeň
e-mail: vokurka@fnplzen.cz